线粒体和糖尿病(线粒体糖尿病治疗方案)

• 1、何庆教授：千头万绪一“线”牵，「线粒体糖尿病」的诊治要点 | 世界罕见病日
• 2、一种特殊的糖尿病——线粒体糖尿病
• 3、病例分享 | 走进糖尿病的“小族群”，揭开线粒体糖尿病的神秘面纱

何庆教授：千头万绪一“线”牵，「线粒体糖尿病」的诊治要点 | 世界罕见病日

导读：2022年2月28日是第15个“世界罕见病日”，今年的主题是“分享你的生命色彩（Share Your Colours）”，生命的华彩并不因罕见病而黯淡，只会因为非凡而绽放出独特的璀璨光芒。

借此机会，分享天津医科大学总医院内分泌代谢科何庆教授有关“线粒体糖尿病诊疗”的精彩学术报告。何教授结合病例为大家梳理了线粒体糖尿病的诊治要点，并强调，线粒体病“千头万绪”，全面认识才能“牵出线头”。

专家介绍

何庆教授

个人简介：医学博士、美国路易斯安大州立大学博士后，主任医师、博士生导师；天津医科大学总医院内分泌代谢科副主任；中华医学会内分泌学分会垂体学组委员；中华医学会内分泌学分会罕见病学组委员；国家医学考试中心医师资格考试临床专家委员会委员；天津市医学会糖尿病分会副主任委员；天津市医师协会内分泌代谢科医师分会副会长；天津市糖尿病防治协会常务理事；天津中西医结合学会内分泌分会委员；参获天津市科技进步一等奖、天津市科技进步二等奖、天津市自然科学三等奖各一次；主持天津市科委重点项目、天津市自然科学基金项目和天津市二十一世纪青年科学基金项目各一项；参加国家自然科学基金项目四项；参编学术著作六部；已在国内外医学期刊发表论文80余篇。

线粒体病“千头万绪”，一切根源在于mtDNA百种突变

1.认识线粒体病，需从认识线粒体开始

线粒体是一种两层膜包被的细胞器，是细胞有氧呼吸的主要场所，亦被称为“power house”，提供全身约95%的三磷酸腺苷（ATP）。大多数真核细胞都拥有线粒体，不过在大小、数量以及外观等方面不同细胞的线粒体有所不同。

线粒体DNA突变是人类疾病的重要病因：Anderson（1981）测定人类线粒体DNA（mtDNA）全长序列，Holt（1988）首次从线粒体病患者中发现mtDNA缺失，证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因，建立了有别于孟德尔遗传的线粒体遗传的新概念。

线粒体DNA有哪些特殊之处？细胞核基因组为二倍体，每条染色体都只有2个同源拷贝（一条来自于父方，一条来自于母方）；而线粒体基因组为多倍体，其基质内包含1-10个相同的线粒体DNA分子。线粒体中的拷贝数量不同，每个细胞中的线粒体数量也不同，这对突变的表型表达具有重要影响。

线粒体DNA是一个双链的闭环分子，由16,569对碱基对组成，编码13个多肽，均为呼吸链的组成部分。然而，每个线粒体约有1700种基因产物，包括200多种呼吸链蛋白。因此，线粒体中的绝大多数基因产物都是由细胞核DNA编码。线粒体有其自己的DNA转录和RNA翻译机制。除13个多肽基因外，线粒体DNA还编码22个转运RNA和2个核糖体RNA，共37个线粒体基因。线粒体DNA的遗传密码与细胞核DNA的通用遗传密码稍有不同。

线粒体DNA不同于核DNA的6个特征：

➤突变率——氧自由基的损伤和缺少组蛋白使线粒体DNA的突变率很高。已得到报道的线粒体DNA突变有200多种。

➤母系遗传——线粒体DNA最突出的特征之一是母系遗传。在卵母细胞的受精过程中，精子仅携带少量线粒体，约为卵母细胞的1/100。此外，父系线粒体会在随后的细胞分裂和有丝分裂分离中被稀释，并且部分父系线粒体可能成为泛素化的目标并因此遭到破坏。

➤异质性——每个线粒体都具有数个DNA分子，而每个细胞都具有数百个线粒体。正常状态下，所有线粒体DNA分子都相同（同质性）。致病性突变一般仅存在于部分线粒体DNA拷贝中，而非所有拷贝（异质性）。异质性可发生于单个线粒体、细胞或某种组织。

➤阈值效应——考虑到程度不一的异质性，某一组织的细胞并非都出现异常。因此，在发生呼吸链衰竭和细胞功能异常之前必须出现最低所需数量的突变DNA。临床征象只有在足量的细胞受累之后才会变得明显。这种现象被称为阈值效应。

➤有丝分裂分离——在细胞分裂的过程中，细胞器随机分配，这就会导致细胞中的突变DNA量发生改变并超过阈值。随后本来未受累的组织中就会发生临床表型改变。

➤有丝分裂后复制——线粒体DNA的复制与细胞周期无关。这就会使得终末分化细胞（如，神经元或肌肉）在特定刺激下（运动，代谢需求增加）发生有丝分裂后的线粒体DNA复制。这就解释了为什么有些组织本来没有症状，但后来病变超出了症状阈值。

2.线粒体病的危害具有多面性

何教授指出，根据主要涉及的遗传缺陷，线粒体病可分为以下几类病因：呼吸链蛋白、呼吸链辅助蛋白、线粒体RNA翻译、线粒体内膜脂质环境、线粒体DNA减少、线粒体动力学。线粒体病可表现出多种临床表型，能量需求高的组织（即脑、心、骨骼肌）优先受累。骨骼肌受累则称为线粒体肌病；脑和骨骼肌均受累则称线粒体脑肌病。

其中，线粒体病对于内分泌系统的影响：

➤下丘脑垂体：生长发育迟缓、低促性腺激素性性腺功能减退、继发性肾上腺功能不全、中枢性甲减。

➤甲状旁腺：原发性甲旁减；

➤甲状腺：原发性甲减；

➤肾上腺：原发性肾上腺皮质功能减退；

➤胰腺：线粒体糖尿病、外分泌胰腺功能下降；

➤卵巢：卵巢早衰；

➤睾丸：高促性腺激素性性腺功能减退症。

线粒体病对于人体其他方面的损害：

➤神经系统损害主要表现有：眼外肌麻痹、中青年人卒中、癫痫发作、肌阵挛、视神经病、肌病、神经性耳聋、共济失调、痴呆、周围神经病、肌张力障碍、脑脊液蛋白升高等。

➤其它系统损害表现为：心脏传导阻滞、心肌病、母系遗传糖尿病、身材矮小、甲状腺功能低下、视网膜色素变性、白内障、乳酸酸中毒、近端肾小管功能缺陷、肾小球疾病、肝病、小肠假性梗阻、发作性呕吐、全血细胞减少、胰腺功能失调及精神性疾病（特别是抑郁）、肿瘤等。

线粒体糖尿病——众多线粒体病中的一种

1.什么是线粒体糖尿病？

线粒体糖尿病（mitochondrial diabetes mellitus，MDM）是指由于线粒体功能缺陷引起的糖尿病，属于特殊类型糖尿病，包括线粒体基因突变型糖尿病和核基因突变型糖尿病，归属于B细胞遗传缺陷性糖尿病，也有学者称之为“Maternally inherited diabetes and deafness（MIDD）”。

1992年，Ballinger首先报道了线粒体DNA的10.4kb的丢失导致糖尿病的1个家系。同年van den Ouweland发现另1家系的糖尿病是线粒体基因的异常即第3243位点A→G的点突变引起，二人分别确认线粒体糖尿病由线粒体基因突变引起。从此世界各地陆续有该基因突变致糖尿病的病例报道。

全球范围，MDM约占糖尿病总数3%，线粒体基因突变引起的MDM占中国糖尿患者的0.6%~1.8%，目前尚缺乏针对核基因突变引起的MDM在中国人群中的发病率数据。

2.线粒体糖尿病的病因及发病机制

➤胰岛素分泌障碍或不足：线粒体氧化磷酸化功能受损的胰岛β细胞，其ATP生成不足，导致钙离子通道的开放受到抑制，从而出现胰岛素分泌障碍；线粒体功能异常时，ROS生成过多，导致胰岛细胞凋亡增多，使得胰岛β细胞绝对数量减少，因而造成胰岛素分泌不足。

➤胰岛素抵抗：线粒体功能障碍时，损伤线粒体内高氧自由基浓度状态，会激活压力敏感的蛋白激酶，这些蛋白激酶会对IRS-1进行丝氨酸磷酸化和S-亚硝基化，同时会相应减少对IRS-1和IRS-2的酪氨酸磷酸化修饰，抑制胰岛素信号通路，这些负面作用将导致肝脏、骨骼肌和脂肪组织出现对胰岛素的抵抗。

线粒体病的广泛危害，透过病例可见一斑

1.现病史

患者史某某，男，22岁，2021年2月3日入院，主诉：活动耐量差10余年，发作左侧肢体无力1年余，发现血糖升高2月。患者原于10余年前上学时，体育课长跑及其他有氧运动成绩均不达标，未予重视。后逐渐发现较同龄人身高生长缓慢，无身高蹿长，无变声、胡须生长，无晨勃、遗精，有少量阴毛、腋毛生长。

2019年08月，就诊于我院儿科，检查结果如下，考虑原因不明的先天性垂体功能不足，予以治疗。

2019年11月，患者出现一般活动状况下出现左侧肢体无力症状，左上肢不能持物，左下肢行走费力，无头晕头痛、无恶心呕吐、无胸闷憋气，无饮食饮水呛咳等症状，到我院急诊科就诊，检查结果如下。

➤垂体半剂量增强MRI：未见确切异常

➤头MR（2019-11-16我院急诊）：

1.头部右侧基底节-丘脑区梗塞；

2.双侧基底节区软化灶；

3.双侧基底节对称性T1WI高信号，结合CT为钙化，建议甲状旁腺功能检查；

4.双侧筛窦、上颌窦、左侧额窦炎，双侧上颌窦粘膜囊肿。

➤头CT（2019-11-18我院急诊）：未见明显出血；

考虑线粒体脑肌病，进行基因检测，结果见下图，确诊MELAS综合征（线粒体脑肌病），予以治疗。

➤治疗：住院期间予达贝，必存清除氧自由基，长春西汀改善循环，韦迪抑酸护胃治疗，易善复改善肝功能，甲钴胺片营养神经，予以B族维生素、辅酶Q10、L-精氨酸治疗，优甲乐补充治疗等，症状好转，未存留后遗症。

➤出院后坚持用药：艾地苯醌 1片口服TID，L-精氨酸 1粒口服BID，辅酶Q10 1片口服QD1片口服TID，维生素B1 1片口服TID，维生素B2 1片口服TID，维生素C500mg口服QD，左卡尼丁口服液10ml口服BID，ATP 1片口服TID，左甲状腺素钠片75ug口服QD，多烯磷脂酰胆碱胶囊228mg口服TID。

什么是MELAS综合征？MELAS综合征为线粒体DNA突变引起的母系遗传性多系统疾病。此综合征的特征为出现脑卒中样发作，导致轻偏瘫、偏盲或皮质盲。其他常见特征包括局灶性或全面性癫痫发作、复发性偏头痛样头痛、呕吐、身材矮小、听力损失以及肌无力。许多tRNA突变可引发MELAS，但是该疾病80%的病例与m.3243A＞G突变相关，10%与m.3271 T＞CtRNA突变相关。

1年余前，患者卒中样发作后逐渐出现听力减退明显，2月余前于天津市第四中心医院完善纯音测听检查，提示听力减退，高频听力受损为著。

2月余前，发现空腹血糖升高，6.54mmol/L，空腹胰岛素28.80mIU/L，无多饮、多尿、多食易饥。现为进一步治疗收治入院。患者自本次发病以来，精神尚可，食欲正常，睡眠尚可，大便如常，小便如常，近1年余体重增加约15kg。

其他病史：

➤既往史：否认高血压病史。否认冠心病病史。否认传染病史。预防接种史按规定。无手术史。无外伤史。否认输血史。否认药物过敏史，否认食物过敏史。

➤个人史：否认吸烟史、饮酒史。

➤婚育史：未婚、未育。

➤家族史：父亲健在，母亲健在，母亲27岁妊娠期发现血糖升高，后诊断为“糖尿病”，目前应用诺和灵30R 20-24iu BID治疗，血糖控制一般，空腹血糖7-8mmol/L；母亲子宫小，月经稀发，备孕期间注射黄体酮人工周期治疗；外祖母50岁后诊断糖尿病。

体格检查：

体温36.5℃ 脉搏 106次/分 呼吸 18次/分 血压 142/86mmHg，神志清醒，口齿清晰。全身皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，颈软，无抵抗感。鸡胸，听诊双肺呼吸音清音，双肺未闻及湿啰音、干啰音，未闻及哮鸣音，心率106次/分，律齐，杂音未闻及，腹部平坦，腹部无压痛，无反跳痛，肝脏未及，脾脏未及，双下肢无浮肿。双侧足背动脉搏动可触及。左侧肘关节、腕关节、左手指关节背伸稍差，生理反射正常，左侧Babinski征阳性。

专科查体：身高165cm，体重60kg，BMI22.12kg/cm2。上部量75cm，下部量90cm，指间距168.5cm。皮肤细腻，颈部及腋下皮肤黑棘皮样变，鸡胸，唇周少量绒毛，腋毛少，阴毛Tanner4期，阴茎牵长7cm，双侧睾丸体积均10ml。

汇总病例特点：

1.青年男性；

2.慢性病程，进行性加重；

3.活动耐量差→生长发育障碍→卒中样发作→听力减退→血糖升高；

4.家族史：母亲糖尿病、听力减退、子宫小；

5.查体异常：下部量＞上部量，第二性征发育不全，鸡胸，黑棘皮样变，病理征阳性。

辅助检查结果见下表。

目前诊断：线粒体糖尿病；线粒体脑肌病、乳酸酸中毒、卒中样发作综合征（MELAS）；低促性腺激素性性腺功能减退症；生长激素缺乏；肝功能异常；脂肪肝；高脂血症；高尿酸血症。

何教授指出，线粒体病会对身体多个组织器官造成损害，就此病例来看，患者曾到儿科、神经科就诊，线粒体糖尿病甚至已经不是患者主要诉求，应重视疾病的早期筛查和诊断。

线粒体糖尿病的诊断、筛查与治疗

何教授指出，线粒体糖尿病早期诊断具有多项意义：（1）临床医师可以给予有针对性的治疗；（2）对于其他临床并发症（如耳聋、神经肌肉病等）可尽早给予筛查及治疗；（3）对于其家系内的其他高风险成员予以遗传咨询指导，尽早进行筛查；（4）对于有生育要求的女性患者，可以基于产前诊断技术，如胚胎植入前检测，为其提供相应优生优育的指导。

MDM的诊断：

对于满足以下3个条件的患者，可确诊为MDM；对于仅满足前两个条件的患者，无法确定糖尿病是否继发于线粒体功能缺陷时，建议给予糖尿病伴线粒体功能缺陷诊断：

1.糖尿病确诊患者；

2.经细胞功能学验证存在线粒体功能缺陷；

3.有明确的基因突变，含已报道突变及经细胞学功能验证的新突变。

MDM的鉴别诊断：

MDM的筛查对象：

建议对评分≥4分的患者进行MDM筛查，评分项目如下：

➤发病年龄＜40岁的2型糖尿病患者（1分）；

➤非肥胖体型的2型糖尿病患者（1分）；

➤胰岛相关抗体检测阴性（1分）；

➤伴神经性听力受损（1分）；

➤伴其他多系统临床表现，如中枢神经系统病变、心肌病、骨骼肌肌力减低、视网膜色素变性、眼外肌麻痹、乳酸酸中毒等（2分）；

➤病程短，病程中出现胰岛β细胞分泌功能进行性减退，较快出现口服药物失效而需胰岛素治疗者（2分）；

➤在家系内糖尿病的传递符合母系遗传（3分）。

MDM的治疗：

早期建议规范使用胰岛素治疗以保护胰岛β细胞功能、延缓各种糖尿病急慢性并发症的出现；避免使用二甲双胍以防止可能出现的致命的乳酸酸中毒。

一种特殊的糖尿病——线粒体糖尿病

案例：小林今年36，年初发现自己多饮多食多尿，但体重却在下降，原本还以为自己人到中年没发福，反而变瘦是一件好事情，但是最近两个月，小林发现自己身体一直乏力，并感觉双耳的听力有所下降。于是找了个周末，小林去了医院。在听完小林的自述病情后，医生先询问了下小林的母亲、外婆那一系的亲戚是否有糖尿病，且具有听力下降病史。在小林惊讶的说确实都有后，医生安排小林做了检查。最后，医生拿着报告单和小林说，他得了糖尿病，并且还是一种比较特殊的糖尿病，叫做线粒体糖尿病，正式名字叫做母系遗传的糖尿病伴耳聋(MIDD)。

线粒体病是指由于线粒体DNA或核DNA缺陷引起线粒体呼吸链氧化磷酸化功能障碍为特点的一组遗传性疾病，不包括其他因素导致的继发性线粒体功能障碍性疾病。线粒体病的临床表现涉及人体许多系统，单独或重叠出现糖尿病、脑病、视神经病、听神经病、心肌病、肾病、肝病及周围神经病等。

线粒体糖尿病是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷，使ATP合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。《中国神经系统线粒体病的诊治指南》中提到，我国至今没有线粒体病的流行病学资料，但mtDNA突变是我国遗传性视神经病最常见的原因，mtDNA的3243点突变出现在1.69%的糖尿病患者，国内多个医院几十、上百或上千例线粒体病的报道，提示该病并不罕见。

线粒体糖尿病系母系遗传，起病年龄范围不定，大多数是45岁前发病，常有轻至中度神经性耳聋症状，但耳聋与糖尿病起病时间可不一致，可间隔20年。多数患者初诊为2型糖尿病，多无酮症倾向，但其体形消瘦，常伴有神经性耳聋及神经肌肉症状。发病时其胰岛β细胞功能尚可，常用口服降糖药治疗。随着病程延长，胰岛β细胞功能进行性低下，降糖药继发性失效而需用胰岛素治疗，部分起病时即需要胰岛素治疗。亦有少数初诊为1型糖尿病并发生过酮症酸中毒，但与1型糖尿病的不同点在于：①发病年龄相对较晚；②病程呈缓慢进展，临床症状也随着年龄的老化而加重；③胰岛β细胞功能低下是不完全的；④胰岛细胞抗体多为阴性，少数表现为低滴度持续阳性；⑤多有2型糖尿病家族史。临床诊断以基因诊断技术确诊。

值得注意的是，线粒体糖尿病常合并有MELAS综合征（线粒体性脑肌病、乳酸酸中毒、卒中样发作）（天地链接），病者除有肌无力外，伴发肌阵挛癫痫、共济失调、视神经萎缩、周围神经病以及神经性耳聋和智能低下等症，癫痫发作和发作性呕吐为此型病者最常见症状。

对于该病的治疗一般包括饮食调理、药物治疗等。饮食方面，应当保持充足的饮食以维持能量代谢的平衡和稳定，避免饥饿、饮酒。至于药物治疗，则应在医生的指导下慎重选择。

天地链接： 什么是MELAS综合征？

MELAS综合征是一组以卒中样发作为主要特征的线粒体疾病，全称为线粒体脑肌病伴高乳酸血症卒中样样发作。任何年龄均可发病．大多数患者为母系遗传，少数呈散发。发生在线粒体病背景下的脑卒中样发作可由传统的缺血性血管机制导致，也可由大脑能量衰竭造成非缺血性血管机制引起。MELAS综合征表现为多系统受累的特点，主要累及的组织和器官包括中枢神经系统、肌肉、听神经、胰腺、心脏以及肾脏等。

病例分享 | 走进糖尿病的“小族群”，揭开线粒体糖尿病的神秘面纱

编者按

随着对糖尿病基因遗传学的研究深入，线粒体糖尿病作为近些年频频被报道的一种特殊类型糖尿病，越来越受到重视。早期诊断和治疗该病能够有效延缓病情进展，但因其早期临床表现与1型糖尿病（T1DM）及2型糖尿病（T2DM）不易区分，临床上易造成误诊，导致不恰当治疗，甚至加速病情进展。本文中，广东医科大学附属医院内分泌代谢科骆梓恒医生分享了一例线粒体糖尿病的诊治经过，以进一步提高大家对该病的认识。

患者基本信息

患者女性，45岁，主因“口渴、多饮、多尿14年，血糖控制不佳4个月”入院。

现病史

患者于14年前无明显诱因出现口渴、多饮、多尿伴乏力，于我科门诊就诊，测空腹血糖（FPG）23 mmol/L，餐后血糖（PPG）不详，诊断为“T2DM”，给予二甲双胍、阿卡波糖、双效胰岛素制剂联合降糖，FPG控制在5~8 mmol/L。

2年前，因发现血压升高伴低血钾再次于我科就诊，诊断为“左侧肾上腺占位（原发性醛固酮增多症可能性大）、T2DM伴多个并发症、糖尿病周围神经病变、糖尿病视网膜病变、自身免疫性甲状腺疾病（甲功正常期）、腔隙性脑梗死、冠心病（无症状性心肌缺血）”，给予阿卡波糖、二甲双胍降糖，FPG控制在8~9 mmol/L，后于泌尿外科行手术治疗，术后患者血压、血钾均恢复正常。

近4个月，血糖控制不佳，FPG 9~11mmol/L，PPG 14~16 mmol/L，乏力加重，视物模糊，期间降糖方案为阿卡波糖50 mg日3次口服、二甲双胍0.5 g日3次口服。为求系统诊治入我科。患者病来无发热或头痛，近1个月头晕，无咳嗽、咳痰，无胸闷、胸痛，无气短及呼吸困难，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无明显肢体麻木或刺痛，无间歇性跛行，精神状态及睡眠可，饮食及二便如常，近半年体重无明显变化。

既往史

其妹妹患有甲状腺癌，父母均患有糖尿病。

体格检查

体温36.3℃，脉搏92次/分，呼吸18次/分，血压160/95 mmHg。身高168 cm，体重83 kg，体重指数（BMI）29.4 kg/m2。神清语明，查体合作，发育正常，营养中等，无满月脸或多血质貌，无颜面潮红及深大呼吸，齿龈无色素沉着，牙齿排列不齐，口鼻略增厚。双侧甲状腺Ⅰ度肿大，无压痛，颈部可见轻度假性黑棘皮。腋毛稀少，双侧乳房无溢乳，无乳晕变黑。双肺呼吸音清，心律规整，腹部皮肤无紫纹，无胡须或腹部毳毛增多，皮肤无变薄，腹软，无压痛，阴毛呈女性分布。双下肢无明显浮肿，双足背动脉搏动可，四肢活动正常，生理反射存在，病理反射未引出。

实验室检查

糖化血红蛋白（HbA1c）8%，尿糖3 ，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）3.87 mmol/L，尿酸375 μmol/L，血游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）正常，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）58.76 IU/ml，甲状腺球蛋白抗体（TgAb）7.29 IU/ml，泌乳素770 mIU/L，血常规、便常规、凝血、肝肾功能、钾钠氯、心肌酶谱、生长激素、胰岛素样生长因子1（IGF-1）等未见明显异常。

辅助检查

下肢动脉彩超：左侧下肢动脉未见异常；右侧下肢动脉粥样硬化样改变，右侧下肢动脉血流速度正常范围。颈动脉彩超：左侧颈动脉未见异常；右侧颈动脉粥样硬化样改变，右侧颈动脉血流速度正常范围。心脏彩超：左室心肌肥厚，左心略大，静息状态下左室整体收缩功能正常。骨密度：腰椎、髋关节骨密度正常。

胸部CT：双肺少许陈旧性病变。泌尿系彩超：双肾上腺区未见明显占位性所见，双肾钙化灶，双肾动脉未见明显狭窄样超声改变，残尿量约14 ml。甲状腺彩超：甲状腺回声欠均匀，甲状腺多发结节伴彗尾样微钙化，左叶下极结节伴不典型微钙化，纵横比>1（TI-RADS4a级），右颈部淋巴结显示，左颈部淋巴结肿大，超声结构正常。肝胆脾胰彩超：脂肪肝超声所见，胆囊壁增厚。颅脑CT：脑内小缺血灶，腔梗灶。垂体MRI平扫 增强：垂体瘤左侧异常信号，微腺瘤可能大。纯音听阈测定：高频听力下降。

入院诊疗经过

入院后胰岛功能测定如表1所示。血气分析 乳酸测定：①应用二甲双胍时：动脉血酸碱度（pH）7.380，动脉血二氧化碳分压[pCO2（a）] 40.3 mmHg，动脉氧分压[pO2（a）] 90.2 mmHg，实际碱剩余[cBase（B）] -1.2 mmol/L，乳酸2.50 mmo/L；②停用二甲双胍后：动脉血pH 7.394，pCO2（a）30.2 mmHg，pO2（a）85 mmHg，cBase（B）-0.8 mmol/L，乳酸1.30 mmol/L。胃复安兴奋试验见表2。

表1. 胰岛功能测定

表2. 胃复安兴奋试验

基因检测：患者的Menin基因检测结果未见突变。患者本人、其妹妹、其姐姐的线粒体基因检测均见突变，分别为T16189C、T16189C、T16189C。

诊断

T2DM合并线粒体糖尿病；高泌乳素血症（垂体微腺瘤可能性大）；自身免疫性甲状腺疾病（甲功正常期）；甲状腺结节（性质待定）；糖尿病伴高血压（以原发性高血压为主，3级，很高危）；血脂异常（高低密度脂蛋白胆固醇血症）；冠心病（无症状性心肌缺血）；缺血性脑血管病；右下肢动脉粥样硬化症；右颈动脉粥样硬化症；肥胖症；脂肪肝；双乳重度增生；高乳酸血症；左肾上腺及皮质腺瘤切除术后（原发性醛固酮增多症）。

治疗

予患者饮食、运动控制血糖，同时将原来降糖方案调整为阿卡波糖100 mg日3次、格列美脲1 mg早晚餐前各1次口服、达格列净10 mg早餐前口服。患者出院时血糖情况：空腹7.7 mmol/L、早餐后8.5 mmol/L、午餐后7.4 mmol/L、晚餐后10.9 mmo/L。针对高血压，行替米沙坦80 mg日1次口服、氨氯地平7.5 mg日1次口服。针对高泌乳素血症，加用溴隐亭1.25 mg睡前1次口服，同时进行阿托伐他汀钙片和阿司匹林等降脂、抗血小板聚集等对症治疗。

病例诊疗思考与总结

线粒体糖尿病（MDM）作为一种特殊类型糖尿病，越来越受到关注。它是由于线粒体DNA（mtDNA）基因缺陷所导致的遗传缺陷性糖尿病，目前被分类在遗传因素所致胰岛β细胞功能缺陷所致的糖尿病亚类中。经典的MDM表现为进行性胰岛β细胞分泌功能缺陷，可伴有神经、肌肉等多系统损害，高乳酸血症，存在母系家族遗传。作为线粒体遗传病，它具有两方面特点：①母系遗传：通常只有女性患者可将致病基因传递给后代，而后代无论男女均可发病，但患病男性通常不能向下传递致病突变；②量效现象：临床症状的严重程度与发生突变的mtDNA数量有关，存在阈值效应。由于线粒体基因直接暴露于氧化磷酸化过程所产生的自由基中，缺乏组蛋白保护，修复酶相对不足，故mtDNA比核DNA更容易受到损伤，继而发生基因突变，其突变率比核DNA高10~20倍[1]。

早在1992年，van den Ouweland等就发现一个母系遗传且合并糖尿病和耳聋的家系，其存在mtDNA3243A→G的杂合性突变。此后，MDM作为T2DM的一种特殊类型，受到越来越多的关注[2]。迄今为止，共发现67处与MDM相关的突变位点，tRNALeu（UUR）基因NT3243A→G突变仍是目前国际上唯一公认的MDM致病点突变，也是国内外报道最多、发病率较高的单基因糖尿病突变位点。在有糖尿病家族史、发病早（<45岁）、体型非肥胖、口服降糖药失效的糖尿病人群中，患病率达2.5%~11.1%，表现为母系遗传且多伴神经性耳聋（发生率60%~100%）。

此外，2001年纪立农等研究发现，T2DM患者中T16189C基因突变率比正常对照组高20%，其中母亲有糖尿病的患者T16189C基因突变率比母亲无糖尿病患者高27%[3]。这表明，T2DM患者尤其是母亲患有糖尿病时，存在T16189C基因突变的可能性明显增加。该研究同时发现，T16189C基因突变导致胰岛素分泌水平升高，胰岛素抵抗明显增加。这表明，T2DM合并该线粒体基因突变后，可能促使胰岛素抵抗，而导致降糖治疗更加困难，这在本例患者的诊治中也得到证实。

而且，本例患者的特殊之处在于：①其父亲也患有糖尿病；②患者本身肥胖、胰岛功能以胰岛素抵抗而非分泌不足为主；③同时存在高频听力下降及母亲患有糖尿病；④其亲姐妹三人均具有相同的线粒体基因突变位点。这提示，该患者糖尿病的发生可能是T2DM合并线粒体基因突变共同作用的结果，并推测此类患者在临床上可能并不少见。因此，当糖尿病患者存在母系遗传，尤其合并脑病、肌病、高乳酸血症或神经性耳聋等疾病的一个或多个特征时，应考虑存在线粒体基因突变所致糖尿病的可能，并进行相关基因检测进一步明确诊断，而且不能仅筛查经典的突变位点NT3243。

目前，MDM治疗方法包括：

①饮食及运动：MDM患者一般体型偏瘦伴能量合成不足，不宜严格限制饮食，以免造成营养不良及加重病情。由于线粒体基因缺陷，肌肉细胞合成ATP减少，葡萄糖有氧氧化不足，无氧氧化增加，乳酸合成增加，容易发生肌肉乳酸堆积，甚至导致乳酸酸中毒，故不宜剧烈运动；

②降糖药物治疗：MDM治疗的选择应因人而异，大多数患者在诊断时不需要胰岛素治疗，可应用磺脲类及非磺脲类促泌剂控制血糖，应尽量避免二甲双胍类药物治疗。因为二甲双胍通过抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶抑制糖异生，可能导致乳酸酸中毒。PPG控制未达标患者可适当加用α-糖苷酶抑制剂。由于其并发症发生早，胰岛功能衰退快，若口服降糖药控制不佳时，应早期使用胰岛素治疗；

③辅酶Q10治疗：辅酶Q10是呼吸链的载体，还原后又成为抗氧化剂，可能防止自由基对线粒体膜蛋白及DNA的氧化损害。但目前尚缺乏辅酶Q10临床试验的循证医学证据证实其对MDM的疗效；

④基因治疗：基因治疗是治疗MDM的根本，目前进行的探讨性研究已取得一定成功，方法包括修补线粒体的功能缺陷等，但若应用于临床尚需完成大量研究工作[4-6]。

结语

目前，T2DM患病率非常高，是临床面临的一大挑战。无论T2DM还是MDM均可存在家族史，并且二甲双胍已被国内外指南普遍推荐为一线治疗药物，从大量T2DM患者中鉴别出MDM患者，有助于避免二甲双胍治疗可能导致的高乳酸血症。由于线粒体基因突变种类多、临床表现不一，因此在重视可疑的病史和临床表现采集时，不能仅关注体型消瘦、胰岛功能不佳的患者，及时进行线粒体基因检测才不会漏诊。

参考文献

1. Wallace DC, Chalkia D. Mitochondrial DNA genetics and the heteroplasmy conundrum in evolution and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2013; 5(11): a021220.

2. van den Ouweland JM, Lemkes HH, Ruitenbeek W, et al. Mutation in mitochondrial tRNA(Leu)(UUR) gene in a large pedigree with maternally transmitted type II diabetes mellitus and deafness. Nat Genet. 1992; 1(5): 368-371.

3. 纪立农, 高蕾莉, 韩学尧. 线粒体16189T→C变异与2型糖尿病遗传易感性的相关性研究. 中华医学杂志. 2001; (12): 10-13.

4. Parikh S, Goldstein A, Karaa A, et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2017; 19(12): 10.1038/gim.2017.107.

5. Madiraju AK, Erion DM, Rahimi Y, et al. Metformin suppresses gluconeogenesis by inhibiting mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase. Nature. 2014; 510(7506): 542-546.

6. Karaa A, Goldstein A. The spectrum of clinical presentation, diagnosis, and management of mitochondrial forms of diabetes. Pediatr Diabetes. 2015; 16(1): 1-9.