可可碱糖尿病(糖尿病人可以喝碱化可可粉吗)

• 1、糖尿病人下肢有这些信号要注意得了神经病变，防治方法给您了！
• 2、糖尿病神经病变，可选用这些药物治疗
• 3、老朋友，新认识，已酮可可碱或有助于DKD患者降低蛋白尿，缓解eGFR下降

糖尿病人下肢有这些信号要注意得了神经病变，防治方法给您了！

糖尿病已经悄然成为人类的第一大慢病，慢慢的到来，让人防不胜防，但了糖尿病的人，首先的问题就是防并发症，怎么防呢？当然就要提前了解相关知识，今天我们讲一讲糖尿病人周围神经病并的预防知识！

今年59岁的李先生，糖尿病史10余年，期间一直口服二甲双胍治疗，两年前出现双下肢麻、凉、痛，他一直没有太在意，血糖也控制的忽高忽低，半年前症状加重，最后因一次剪指甲而引发了感染，导致了足足大面积溃烂，成了糖尿病足病。

一、糖尿病人为何会出现双下肢麻凉痛？

首先要提醒广大糖尿病友，如果已出现肢麻凉痛，就要注意了这就是所说的糖尿病引起的周围神经病变，为什么会有这种症状发生呢？因为在身体的表层皮肤，充满着神经末梢的感应器，如触觉、温度、痛感等外来的刺激，就会由神经网络把信号传到大脑来诠释。如果把神经比喻成一条电线，那么糖尿病周围神经病变常常是外层的电线皮破损。这时候就会出现异常的神经感觉，典型的症状是四肢远端的麻木、疼痛、发凉和感觉异！

当然糖尿病周围神经病变不光会让下肢受损，严重者可累及心血管、消化、呼吸、泌尿生殖系统，还可出现体温调节、泌汗异常及神经内分泌障碍，严重影响患者生活质量。

根据受损神经类型，糖尿病神经病变通常分为四类：

周围神经病变：神经损伤影响周围神经的感知能力，如温度觉和触觉。周围神经病变通常会影响手臂、手、腿、足和足趾，造成疼痛或失去知觉。这是最常见的糖尿病神经病变。

近端神经病变：神经损伤导致髋部、大腿、骨盆和臀部疼痛。肌无力和腿部疼痛也是近端神经病变的常见症状。

局部神经病变：对某一特定神经或神经群的损伤。局部神经病变通常会导致强烈的、突然的肌无力、疼痛和感觉丧失。

自主神经病变：自主神经病变可影响一系列关键的人体机能，如心脏和呼吸频率、胃肠活动、性功能和血压。很多自主神经病变患者无法感知其血糖下降至危险的低水平。

二、糖尿病周围神经病变了还能治好吗？

糖尿病人如果出现早期的下肢发麻或发凉，引起足够的重视并积极治疗，就能逆转，但治疗过程可能需要很长疗程，如果不及时治疗，一不小心碰破了，就引发足病了，这样不但治起来费事，而且还有可能引发截肢的风险。

在治疗糖尿病神经病变方面，主要有以下几种方法

1、对因治疗，控制血糖的基础上采用

营养神经：常用药有甲钴胺等。

抗氧化应激 ：如α-硫辛酸等

改善微循环 ：常用药如胰激肽原酶、前列腺素E1、己酮可可碱、山莨菪碱、西洛他唑、活血化瘀类中药等。

醛糖还原酶抑制剂：如依帕司他等。

2、对症止痛治疗 如加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林等。

3、在辨证论治基础上，运用中药汤剂、针灸、中药熏洗等治疗。

4、采用血管介入治疗，或者采用动脉微灌注直治，这两种治疗目前效果最好，见效也最快。

三、得了糖尿病周围神经病变，饮食怎么吃？

饮食是治疗糖尿病的重要一环，得了糖尿病或相关并发症后，更要加强饮食管理，在饮食上，周围神经病变患者要以低盐低脂优质蛋白饮食为原则，主食以疏糖营养馒头为主，副食肉、蛋、奶、油要适量，一日1个鸡蛋、半斤牛奶（脱脂）、100克瘦肉、各种蔬菜500克，烹调食物油25克，以保证机体营养供；

糖尿病人除了饮食，还要注意三餐后的运动，以步行为主，餐后行走30分钟以微微出汗为主，以增强机体抵抗力。

四、糖尿病友得了神经病变后，有哪些注意事项？

正确使用降糖药：无论使用胰岛素还是其它药物治疗，稳定性和监测对保证药物发挥作用至关重要。

减少饮酒：酒精会导致血糖波动，且常常与药物发生相互作用，还含有可导致超重的无营养热量。

如有必要需减肥：超重可导致胰岛素敏感性下降，血糖升高，还会增加糖尿病神经病变发生概率。

选择健康脂肪：坚果、豆类、植物油、低脂乳制品、瘦肉和家禽产品所含的脂肪可被人体加工、利用和清除。人工或添加脂肪，通常被称为反式脂肪，会被人体储存而非利用，通常会导致高胆固醇和体重增加。

避免摄入过多糖：高度精炼或加工的糖如含高浓度葡萄糖或果糖的甜味剂会导致血糖快速升高和下降。避免血糖过高或过低是合理控制血糖并防止进一步神经损伤的关键。

治疗其他并发症：影响血糖、血压和血流或神经控制的健康状况如心脏、肝脏和肾脏疾病，均可增加糖尿病神经病变发生概率。

运动：规律运动有助于保持血糖稳定，降低胆固醇，改善肌肉效率和耐力，改善血流。建议每周运动150分钟，最好分为5个30分钟来实施。

四、糖尿病周围神经病变要怎么预防？

因此我们糖尿病患者应加倍重视，早期预防显得尤为重要。积极控制血糖，维持血糖在理想的范围，同时保证血脂、血压等指标达标，从而减少糖尿病周围神经病的发生。对于已经患有糖尿病周围神经病的患者，应该在保持上述血糖、血压、血脂等指标达标的情况下，针对糖尿病周围神经病的发病机理应用药物治疗。

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糖尿病神经病变，可选用这些药物治疗

糖尿病神经病变发病率高，可引起运动障碍、肢体麻木、肌肉无力和萎缩等，健康的生活方式可以降低神经病变的发病风险，也是神经病变的一级预防策略。而药物治疗主要是通过营养神经、抗氧化应激、抑制醛糖还原酶活性、改善微循环等，我们看一下常用的代表药物及注意事项。

甲钴胺

甲钴胺为内源性的辅酶B12，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用，此外甲钴胺可以更容易进入神经细胞内，可促进神经元内核酸和蛋白质的合成，修复损伤的神经细胞，改善糖尿病患者症状和体征。

通常成人一次1片(0.5mg)，一日3次，可根据年龄、症状酌情增减。

注意事项：

1.如果服用一个月以上无效，则无需继续服用。

2.从事汞及其化合物的工作人员，不宜长期大量服用本品。

依帕司他

依帕司他是一种可逆性的醛糖还原酶非竞争性抑制剂，依帕司他能抑制糖尿病性外周神经病变患者红细胞中山梨醇的积累，与对照组比较能显著改善患者的自觉症状和神经功能障碍。长期应用耐受性较好，不良反应较少。

通常成人剂量每次50毫克(1片)，每日3次，于饭前口服。

注意事项

1、服用本品后，尿液可能出现褐红色，此为正常现象，因此有些检测项目中可能会受到影响

2、连续服用本品12周无效的患者应考虑改换其他的疗法。

胰激肽原酶

胰激肽原酶能扩张血管改善微循环作用；还具有防止血小板聚集，防止血栓形成等作用。

偶有皮疹，皮肤瘙痒等过敏现象及胃部不适和倦怠等感觉，停药后消失。

口服一次1-2片，一日三次，空腹服用。

注意事项

1． 本品与蛋白酶抑制剂不能同时使用。

2、脑出血及其他出血性疾病的急性期禁用。

3、本品为肠溶衣片，应整片吞服以防药物在胃中被破坏。

4、本品与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)有协同作用。

己酮可可碱缓释片

己酮可可碱缓释片可降低血液粘稠度，从而改善血液的流动性，促进缺血组织的微循环，增加特殊器官的氧供。己酮可可碱可升高细胞内三磷酸腺苷，从而改善红细胞的变形能力，还能降低纤维蛋白原，抑制红细胞以及血小板的聚集。

每次1片(相当于己酮可可碱400毫克)，每日3次。本品应在餐后，用适量水，完整送服，不可嚼碎。

注意事项

1、急性心肌梗塞、 活动性大出血、 视网膜出血时禁用本品。

2、严重冠状动脉及脑动脉硬化和严重心率失常患者应慎用本品。

3、低血压、血压不稳和肾功能不良者要慎用本品，应适当调整给药剂量。

4、用药期间出现视网膜出血、严重低血压、过敏反应者应立即停药。

5、本品偶见眩晕、头痛，驾驶车辆及从事机器操作的患者，使用本品时要注意。

另外，针对疼痛的治疗可以选用抗抑郁药物阿米替林，抗惊厥药物加巴喷丁、卡马西平，麻醉性镇痛药物曲马多、可待因、羟考酮等。另外，还可以选用5%利多卡因贴片、三硝酸甘油贴膜剂局部止痛。

另外，还可选用中药治疗，中药可选用木丹颗粒、复方丹参滴丸等治疗。

木丹颗粒

由黄芪、延胡索(醋制)、三七、赤芍、丹参、川芎、红花、苏木、鸡血藤组成。具有益气活血，通络止痛的功效。用于治疗糖尿病性周围神经病变属气虚络阻证，临床表现为四肢末梢及躯干部麻木、疼痛及感觉异常；或见肌肤甲错、面色晦暗、倦怠乏力、神疲懒言、自汗等。

饭后半小时服用，用温开水冲服。一次1袋，一日3次。4周为一疗程，可连续服用两个疗程。

复方丹参滴丸

复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，具有活血化瘀，理气止痛的功效。可提高机体抗凝和纤溶活性，抑制血小板聚集和血栓形成，并可以阻断羟自由基的产生和阻止脂质过氧化，虽然说明书提到用于冠心病的治疗，但复方丹参滴丸单用或联用甲钴胺均可改善糖尿病神经病变的症状及神经传导速度。

每次15丸，每日3次，3个月为一疗程，本药偶见胃肠道不适。对于有出血倾向或使用抗凝、抗血小板治疗的患者，应在医生指导下使用本品，并注意监测，脾胃虚寒患者慎用。

老朋友，新认识，已酮可可碱或有助于DKD患者降低蛋白尿，缓解eGFR下降

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病患者最常见的并发症之一，也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因之一。由于肥胖和糖尿病日益高发，DKD患者也越来越多。目前的治疗重点是控制传统危险因素，诸如高血糖和高血压等。在这种情况下，药物再利用是一种经济、可行的方法。

2022年5月19日，CKJ刊登了来自西班牙专家的综述。该综述表明外周动脉疾病用药——已酮可可碱可有效保护糖尿病患者的肾脏，是治疗DKD的候选药物。

30年老友，新的认识

已酮可可碱是一种具有血液流变学作用的抗炎甲基黄嘌呤衍生物，在30多年前就被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗周围血管疾病引起的间歇性跛行。已酮可可碱可降低血液黏度、红细胞聚集，减少红细胞硬度和血小板的聚集。这些药理作用可以提高患者血流通畅度，保护患者心血管健康。然而，这位“老友”其实还有保护肾脏的功效，应该对其有新的认识。

由于已酮可可碱可使患者血流通畅，有降低肾小球压力的潜力。早在1982年，有些学者就给出了已酮可可碱保护患者肾功能的首个临床证据。在这项研究中，糖尿病患者每日服用300mg的已酮可可碱，三周后，患者的估算肾小球滤过率（eGFR）得到改善、蛋白尿减少。最近，还有研究表明，已酮可可碱具有抗炎、抗增殖和抗纤维化的作用。

在1999年至2006年期间，针对已酮可可碱能否改善DKD患者的肾功能，共有5项开放标签临床试验进行了验证。

第一项研究：Navarro等人报告，对于合并糖尿病的晚期慢性肾脏病（CKD）患者而言，与对照组相比，已酮可可碱（400mg/d；6个月）可使血清肿瘤坏死因子（TNF）α和尿蛋白水平分别下降42.2%和59.3%。

第二和第三项研究：在此之后的2项研究表明，对于有卡托普利治疗史的2型糖尿病合并CKD患者而言，已酮可可碱与肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RAASi）合用或优于单独使用RAASi。

第四项研究：Navarro等人再次证明，在已有RAASi治疗史的糖尿病患者中，同时服用已酮可可碱和RAASi可显著降低血清和尿TNFα水平，而只接受RAASi治疗的患者中没有显著变化。研究人员认为，已酮可可碱降低蛋白尿水平的原因与尿TNFα水平降低相关。

第五项研究：Rodriguez-Morán等人进行了随机对照试验，对于未接受RAASi治疗的非高血压微量蛋白尿2型糖尿病患者而言，已酮可可碱可降低高分子量和低分子量的尿蛋白水平，分别降低73.8%和86.4%。

迄今为止，评估已酮可可碱对DKD患者肾功能保护作用的最重要的随机临床试验为2015年发布的PREDIAN研究。该研究纳入169例CKD3~4期合并2型糖尿病的患者，这些患者已有RAASi治疗史，但依然有蛋白尿。患者被随机分为已酮可可碱组（已酮可可碱1200mg/d，RAASi最大耐受剂量）和对照组（RAASi最大耐受剂量）。随访2年后，研究者发现组间eGFR平均差异为4.3ml/min/1.73㎡。与基线相比，对照组蛋白尿增加5.7%，而已酮可可碱组蛋白尿减少了14.9%。此外，已酮可可碱组的eGFR在第6个月时下降速率减慢，1年后与对照组达到统计学差异，提示已酮可可碱的治疗效果可能需要更长期的观察。此外，已酮可可碱组尿TNFα下降了10.6%，但对照组无变化。

最近的两项meta研究的分析表明，已酮可可碱可有效降低蛋白尿，并且1型糖尿病、基线蛋白较高和早期肾功能损害的患者获益更加明显。而且已酮可可碱 RAASi则可降低CKD 3~5期患者的蛋白尿，同时延缓肾功能下降。

知根知底，了解机制

已酮可可碱作为一种甲基黄嘌呤衍生物有多种生理作用，包括抑制磷酸二酯酶（PDEs）。PDEs可水解环腺苷3'，5'-单磷酸（CAMP），即重要的细胞内第二信号信使。高水平CAMP会促进蛋白激酶A（PKA）的激活，导致不同效应因子磷酸化，最后抑制了参与蛋白尿和肾纤维化的信号通路。

目前的研究表明，PDEs已成为治疗CKD进展药物的理想干预靶点。而PDEs有11个基因家族（PDE1~PDE11），每个家族包含1~4个不同的基因，总计有20多种基因编码和60多种不同的PDE亚型。体外研究显示已酮可可碱主要抑制PDE3和/或PDE4同工酶，即与炎症反应相关。在实验模型中，已酮可可碱可调节炎症因子出发的信号通路或成分。在月牙形肾小球肾炎大鼠模型中，已酮可可碱可抑制剂肾脏TNFα、ICAM-1、RANTES、MCP-1和OPN，进而发挥抗炎和免疫调节作用，抑制进行性肾损伤。此外，对于糖尿病大鼠模型而言，已酮可可碱也能降低促炎因子在大鼠肾脏中的表达，改善肾肥大和钠潴留。

除此以外，已酮可可碱可能对DKD还有一个意想不到的有益作用，那就是增加Klotho蛋白水平。Klotho蛋白是一种重要的矿物质代谢调节剂，主要表达于肾小管上皮细胞。Klotho蛋白具有抗衰老和保护肾脏的功效，而可溶性Klotho蛋白存在于脑脊液、尿液和血液中。研究证明随着CKD的进展，Klotho蛋白水平会逐渐下降。事实上，在早期DKD患者的肾活检样本中，Klotho蛋白水平较低。简而言之，Klotho蛋白水平与炎症水平呈负相关关系。而PREDIAN研究的事后分析发现已酮可可碱可提高患者Klotho蛋白水平，这表明已酮可可碱或许还能降低CKD或DKD患者的炎症反应水平。

总的来说，已酮可可碱不仅仅有利于外周动脉疾病，也可能会有利于DKD乃至CKD患者的肾功能。

参考文献：

1.JavierDonate-Correa, Maria Dolores Sanchez-Nino, Ainhoa Gonzalez-Luis, et al. Repurposingdrugs for highly prevalent diseases: pentoxifylline, an old drug and a newopportunity for diabetic kidney disease. Clinical Kidney Journal, 2022; sfac143.