糖尿病用药病例(糖尿病患者病例)

• 1、病例分享：一例由药物引起的爆发性1型糖尿病 | 临床实战
• 2、解放军总医院内分泌科主任母义明教授：缓解糖尿病及并发症 用好这一“有力武器”
• 3、2021年糖尿病管理的「5个经典案例」，有你的影子吗？

病例分享：一例由药物引起的爆发性1型糖尿病 | 临床实战

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导读：程序性死亡受体1（PD-1）抗体能够激活免疫系统攻击肿瘤，现被用于癌症的治疗。然而，有报道称PD-1抗体类药物可能会引起严重的副作用，其中就包括诱发爆发性1型糖尿病。JDI杂志发表的一篇文章，描述了1例因使用PD-1抗体——Nivolumab诱导的1型糖尿病的特殊病例，小编对内容进行了整理和各位老师分享。

爆发性1型糖尿病

爆发性1型糖尿病是1型糖尿病的新亚型，以胰岛β细胞呈超急性、完全不可逆性破坏，血糖急骤升高，糖尿病痛症酸中毒进展迅速，可缺乏糖尿病相关自身抗体为特征，相比于其他人群，此病在东亚人群中发病率相对较高。由于起病急骤、代谢紊乱极其严重，并可合并肝、肾、心脏、肌肉等多脏器的功能损害，如未能及时诊断和治疗，常导致患者在短期内死亡。爆发性1型糖尿病预后较经典1型糖尿病差，如患者的胰岛功能更差、胰岛素使用量更高、低血糖发生率及出现糖尿病微血管并发症风险更高。

PD-1抗体

PD-1阻断疗法是近年来肿瘤免疫治疗领域的一大热点，与标准抗肿瘤治疗手段相比，其具有独特的作用机制——通过激活人体自身对肿瘤的免疫能力，识别和杀灭肿瘤。此外，与其他免疫疗法或标准疗法相比，PD-1阻断疗法的毒性显著较低，Nivolumab作为PD-1抗体中的一员可通过阻断阻止或抑制免疫反应的蛋白来抵抗肿瘤。

由Nivolumab诱发的爆发性1型糖尿病

这是一例患者在接受PD-1抗体——nivolumab治疗的第9天时发生爆发性1型糖尿病的病例。患者，男性，79岁，无糖尿病病史，在接受Nivolumab治疗非小细胞肺癌后的前7天，接受每天三次的血糖检测，血糖水平由106mg/dL（5.9mmol/L）波动升高至180mg/dL（10.1mmol/L）（图1），治疗第8天，晚餐前血糖水平上升至340mg/dL（19.0mmol/L），启用滑动胰岛素注射法进行治疗。第9天，午餐前血糖进一步升高至630mg/dL（35.3mmol/L）。体格检查及腹部超音检查均为阴性，糖化血红蛋白（HbA1c）水平正常（6.1%），胰酶水平升高（淀粉酶238IU/L，脂肪酶490IU/L），血液及尿液检查结果提示代谢性酸中毒。患者血清c肽水平（CPR）<0.03ng/mL，抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）呈阴性，确诊为暴发性1型糖尿病。此外，患者人类白细胞抗原分型显示DRB1*09:01-DQB1*03:03单倍型，基于临床特征和病毒阴性试验，患者之前未伴有急性病毒性感染，抗甲状腺球蛋白抗体阳性，甲状腺功能正常。

治疗处理包括禁食和补液（生理盐水、葡萄糖、钾）和静脉注射胰岛素，胰岛素在患者重新开始进食后改为每天多次注射（早餐前4单位的赖脯胰岛素，午餐前6单位赖脯胰岛素，晚餐前4单位赖脯胰岛素，睡前4单位的德谷胰岛素的治疗方案），患者血糖得到稳定，随后出院。出院后的1个月和1年，CPR水平＜0.03ng/ml，需要注意的是，在启用Nivolumab治疗的第8天清晨（糖尿病发病前），患者的空腹静脉采血显示血糖为81mg/dL（4.5mmol/L），CPR为1.56ng/ml，说明发病前体内伴有内源性胰岛素分泌。

图1 疾病发展进程与治疗方案

病例讨论

对以往在日本发生的类似病例的回顾显示，Nivolumab相关的1型糖尿病的平均发病时间约为155天。最近，Saito等人记录了经抗PD-1治疗后诱发的暴发性1型糖尿病患者CPR的一系列变化，表明这种治疗方案诱发的爆发性1型糖尿病患者的CPR在16天内逐步下降至0.01ng/mL以下，表明Nivolumab相关的1型糖尿病的病情发展似乎比典型的暴发性1型糖尿病慢（一般7天内）。不过，本病例中患者的CPR在一天内急骤下降，表明Nivolumab对1型糖尿病的诱导作用似乎存在个体差异，提示Nivolumab治疗开始后，需要对患者血糖进行密切监测。

与本病例相似，另有4例接受抗PD-1治疗的患者（3例使用Nivolumab，1例使用Onpembrolizumab）在首次注射后出现暴发性1型糖尿病，并且均在20天内发生，不过有趣的是，这4名患者的GADA均呈阳性（1760U/mL至＞50000U/mL）。既往文献提示，与GADA阴性患者相比，Nivolumab诱发的1型糖尿病在GADA阳性患者中的临床进展更快，提示GADA可能是有意义的预测因子。不过在本病例中，尽管患者GADA检测结果呈阴性，但仅一次Nivolumab注射后，1型糖尿病迅速发病，与以往报道的Nivolumab诱导的1型糖尿病有显著差异，并且患者在发病时和发病后至少1年时的GADA检测结果均为阴性，虽然其他与胰岛相关的自身抗体，如人胰岛细胞抗原2抗体(IA-2A)在发病时并未进行检测，但后来证实，IA-2A在1年后也呈阴性。

医脉通编译整理自：Masaaki Miyauchi, Masao Toyoda, Jie Zhang, et al. Nivolumab-induced fulminant type 1 diabetes with precipitous fall in C-peptide level.Journal of Diabetes Investigation. 2019.

解放军总医院内分泌科主任母义明教授：缓解糖尿病及并发症 用好这一“有力武器”

据最新研究统计，我国成人糖尿病患病率达12.8%，糖尿病前期患病率高达35.2%。“这组基础数据隐藏的信息是，我国糖尿病持续高发，并且目前尚未达到糖尿病患病人数高峰。”解放军总医院内分泌科主任母义明教授接受记者采访时表示，保守估计，每年我国至少有上千万例糖尿病前期病例进展为糖尿病。

两字之差意味着疾病的不可逆转，终身用药也将成为糖尿病患者的“甜蜜”负担。可喜的是，随着科技的发展，历经多次迭代，临床常用糖尿病治疗药物已增至九大类，且有一大批新型降糖药被纳入国家医保目录，其中创新药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（简称SGLT-2抑制剂）中的一种还被纳入国家基本药物目录。这些利好政策的实施大大提升了患者的用药可及性。

虽然糖尿病治疗手段日新月异，但母义明认为，未来的挑战仍不可小觑，尤其是基层的糖尿病管理。“原因不仅在于城市周边糖尿病患病率持续升高，还在于基层群众糖尿病管理理念有待更新，基层群众对糖尿病危险因素的认识还有待加强。”他强调，过去临床一味强调控糖，现在只要血糖偏高，除控糖外，还要管理好血脂、血压、体重等相关因素。因此，除了重视个体化治疗外，综合管理也至关重要。

糖尿病前期——

早期干预有效预防糖尿病

与多年前相比，近些年我国糖尿病发病情况，呈现出城镇周边患病率高于城镇的特点。这既预示着糖尿病领域即将面临更艰巨的挑战，也进一步佐证了基层糖尿病管理的重要性。

“调查显示，农村地区很多人未采取有效预防措施，糖尿病患病率增长更快。同时，约60%的患者并不知道自己已经患有糖尿病。”母义明参与了上述调查，并开展了大量走访。他说：“在北京市平谷区某村了解相关情况时，村长列出了一长串患有糖尿病的村民名单。事实说明，大城市郊区糖尿病患病率非常高。”

导致城镇周边糖尿病患病率高的原因，一是城镇周边居民大多经济状况良好，不完全依靠体力劳动维持生活，生活水平显著提升；二是城镇周边居民还未形成健康的生活方式，健康理念未能适应经济社会的发展。

因此，母义明认为，糖尿病管理的难点在基层，挑战是如何做好健康宣教工作，做到糖尿病的早期发现。如果糖尿病早期病变得到有效控制，可以有效预防进展为糖尿病。保守估计，我国约有3.5亿人为前期糖尿病患者。按照自然规律发展 ，每年有1000万~3500万例前期糖尿病病例进展为糖尿病。如果做到早期发现、早期预防，将大大降低前期糖尿病进展为糖尿病的概率，减少糖尿病患病人数。

SGLT-2抑制剂——

2型糖尿病并发心肾疾病患者的首选用药

糖尿病是一组由多病因引起的、以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高，导致大血管、微血管受损，进而危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等。“因此，一旦前期糖尿病进展为糖尿病，在控糖的同时，必须兼顾并发症管理。”母义明表示。

值得注意的是，我国约有70%的2型糖尿病患者死于并发的心脑血管疾病，并发肾脏功能损害的糖尿病患病人数在全球位居前列。对此，母义明分析：“研究发现，一般降糖药对糖尿病并发的心脑血管疾病和肾脏损害并没有突出或直接疗效。但近几年研究发现，SGLT-2抑制剂和GLP-1（胰高糖素样肽-1）受体激动剂，对动脉硬化性心血管疾病，包括心衰、蛋白尿、肾功能不全等都有一定疗效。”

其中，SGLT-2抑制剂在肾病管理方面展现出独特的优势。SGLT-2主要分布在肾脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体。其主要生理功能是，在肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，从而达到降糖的目的。同时，SGLT-2抑制剂可以降低空腹和餐后血糖，单独使用低血糖风险小，还能与其他口服降糖药、胰岛素联合使用。

基于SGLT-2抑制剂独特的作用机制和显著的临床疗效，《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》提出，对并发动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管风险高危患者；并发慢性肾脏疾病或心衰的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白指标是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍的基础上加用SGLT-2抑制剂。

“我们强调，在生活方式干预等基础治疗的前提下，无论患者是否使用二甲双胍，只要发生肾脏损害、心衰，都可将SGLT-2抑制剂作为首选用药。”母义明认为，强调SGLT-2抑制剂的首选用药地位，有助于让医生更加清醒地认识到，早期干预并发症的益处，从而选择有循证医学证据，且能改善心肾疾病的药物治疗。在使用这些药物进行治疗后，医生还要重视疾病的综合管理，包括降压、调血脂、抗血小板等，从而使并发心肾疾病的糖尿病的治疗取得更好的疗效。

专家呼吁——

将SGLT-2抑制剂纳入国家基药目录

2014年1月，首款SGLT-2抑制剂获美国食品药品监督管理局批准上市。这标志着SGLT-2抑制剂的诞生。2017年，SGLT-2抑制剂来到中国，自此我国的糖尿病治疗步入后SGLT-2抑制剂时代。

目前在我国，7款SGLT-2抑制剂被应用于临床。“但主要集中在大型医院，它们是大医院糖尿病防治的‘主力军’。在基层，SGLT-2抑制剂的普及率并不高。”母义明表示，可以通过专业培训、用药知识普及等方式，拓展基层市场，也可以通过政策引导促进基层临床用药规范化发展。

近些年，国家高度重视慢性病的治疗与管理。这通过国家医保目录与国家基本药物目录中越来越多的慢性病治疗药物品种就可略见一斑。2019年，一款SGLT-2抑制剂被纳入国家基本药物目录，敲开了基层市场的大门。

母义明认为，目前SGLT-2抑制剂在口服降糖药中表现尤其优秀，不仅降血糖、降血脂、降血压、降体重，还可有效预防糖尿病并发症。另外，随着几款SGLT-2抑制剂先后被纳入国家医保目录，其价格也从14~17元/片降至几元钱/片，几乎与其他类别的降糖药相当。

综合有效性与经济性等多种因素，SGLT-2抑制剂已具备被纳入国家基本药物目录的基础条件。同时，SGLT-2抑制剂可有效避免糖尿病并发肾脏损害和心血管疾病，能显著减少患者的后续花费，从而降低疾病负担。“因此，将SGLT-2抑制剂作为一类药物，都纳入国家基本药物目录具备合理性。”母义明分析，随着各大指南、共识的不断推荐，以及相关用药知识的普及，SGLT-2抑制剂的基层用药可及性将逐步提高。如此一来，在广大郊区或糖尿病高发地区，SGLT-2抑制剂将会发挥出更大的作用。

文：王天鹅

来源： 健康报

2021年糖尿病管理的「5个经典案例」，有你的影子吗？

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2022农历新年即将到来，除旧迎新，新年新气象。笔者对2021年中印象比较深刻的糖尿病病例记进行了回顾总结，希望对大家有所帮助。

作者介绍

牟利宁教授

山东第一医科大学附属中心医院主任护师/教授，硕士生导师，山东省护理学会慢病管理护理专委会副主委，济南护理学会门急诊护理专委会主任委员，济南营养学会营养与运动专委会主任委员，济南营养学会秘书长

案例一：减重，实现糖尿病前期缓解

患者女性，40岁。2021年9月6日，医院空腹血糖测量值6.59 mmol/L，诊断糖尿病前期，BMI高达36kg/m^2。随后，在专业人员的指导下，患者按照“高蛋白限能量”饮食控制方法进行体重管理，经过4个月的努力，2021年12月21日测量结果示，BMI降低至29.8 kg/m^2，减重24%，空腹血糖5.87mmol/L，恢复到正常范围。

患者经历了什么？科学的减重方法并长期坚持！

表1 患者治疗前后

➤启示：真实案例再一次证明，肥胖患者通过减重真的能够实现糖尿病（前期）缓解！

案例二：老年糖尿病管理——90岁老年患者创造多项“个人之最”

患者女，92岁，病史10年，身高158厘米，体重65公斤。在80岁的时候，查体确诊糖尿病，之后一直控制饮食，体重逐渐降至60公斤。

患者经历了什么？在85岁的时候，做过双眼白内障手术，之后单纯饮食控制已经不能达标。去年过年吃元宵较多（一顿吃了15个小元宵），餐后血糖最高到17mmol/L以上，降糖药物一度加至7片（二甲双胍1000毫克每日2次，拜糖平50毫克每日3次），由于家中水果不断，自己经常“偷吃”水果、零食。平时爱喝稀饭，主食不吃粗粮。

2019年4月份老人家不慎跌倒，导致骨折；2021年1月在91岁超高龄阶段，又因久坐轮椅，出现下肢深静脉血栓、泌尿系感染等。由于糖尿病和多病共存，口服药的使用数量一度达到14片/次（降糖药、降压药、抗凝药、补钙药、改善循环药、抗感染药），治疗效果良好。

2021年1月15日年度查体（下肢深静脉血栓1年后），HbA1c 5.8%，空腹血糖4.6mmol/L，凝血指标、血脂、血压、尿蛋白/肌酐等相关指标都在正常范围，目前降糖药只使用二甲双胍早2片、晚2片控制（共2000mg/天）。创造了多项个人之最：并发症最少、降糖药最少、血糖控制最好。目前能扶助行器在室内行走。

图1 患者下肢表现（2021年月30日拍摄）

图2 查体部分结果（2021年1月15日）

➤启示：2021年发布的《中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）》强调老年糖尿病患者存在高度异质性，需要综合评估，采取分层和个体化的管理策略。

老年糖尿病在血糖控制基础上，要重视共患疾病的预防和治疗，比如骨质疏松、80岁以上女性椎体骨折患病率可高达36.6%，中国老年糖尿病患者跌倒的发生率为21.58%。老年糖尿病患者一旦出现骨折，严重影响生活质量，致残率、致死率高。老年糖尿病患者跌倒虽然高发，但也是可以预防的。所有老年糖尿病患者都需要进行跌倒风险的评估，老年糖尿病患者跌倒的主要危险因素包括低血糖与血糖波动、神经病变、血管因素、药物（降压药、利尿剂等）等。此案例就是没有及时积极进行骨折风险的评估和早期干预，造成股骨颈骨折。

另一方面，多重用药在老年糖尿病患者中较为普遍且难以避免，对于多重用药的患者，尽可能选择药物相互作用较少的，避免不良的药物-多病共存相互作用。此案例患者降压药物初始使用硝苯地平缓释片，由于钙通道拮抗剂有交感神经兴奋作用，一度出现心慌症状（容易与低血糖症状相混）。加用倍他乐克后，又增加服药种类，以及长期口服对血糖血脂又有一定影响。因此，综合评估后，改用缬沙坦氨氯地平1片单药控制，目前血压控制良好130/80mmHg左右。

案例三：对血糖水平的变化保持敏感，注重5驾马车的综合管理

患者男性，61岁，2型糖尿病病史5年。2021年入秋后，空腹血糖既往在6mmol/L左右，口服降糖药物二甲双胍0.5g每日3次，出去疗养了一段时间，自感身体和精神状态很好，近3个月没有测过血糖。到年底自感疲乏，经检测空腹血糖升至7-8mmol/L，餐后10 mmol/L。马上要过年了，担心血糖再升高，就赶紧寻求治疗方案。

➤启示：患者能够意识到空腹血糖超过7 mmol/L以后，需要及时采取干预措施（很多糖友即使超过7mmol/L，也听之任之），认识到药物治疗和生活方式干预缺一不可，特别是有关加强饮食控制，以及经常需要监测血糖的提醒。在没有调药的情况下，及时采取了饮食 运动控制 监测血糖 健康教育，在原药物方案不变情况下，通过以上措施，空腹血糖重回5.2 mmol/L，餐后2小时血糖降到5.9 mmol/L，糖尿病5驾马车综合管理获得了血糖达标。

案例四：口服降糖药血糖控制不佳后的首选药物

患者男性，44岁，病史2年。2021年入冬后，空腹血糖维持在8mmol/L左右，口服降糖药物二甲双胍0.5g日2次，阿卡波糖30mg三餐中嚼服，3个月后血糖仍不达标，再次就诊。

经饮食控制，加用GLP-1RA周制剂后，第2天空腹血糖降到5.6mmol/L，4周后血糖降为5.2 mmol/L，8周后停用阿卡波糖。腰围从103厘米，减到100厘米。9周后停用二甲双胍，糖化血红蛋白6%。

➤启示：刚刚公布的2020年CDS指南中指出，当T2DM患者使用口服降糖药治疗效果不佳，选择注射降糖药物来增加降糖疗效时，应优先选择GLP-1RA。由于降糖药物的及时调整，2个月后患者空腹血糖（5.2 mmol/L）及糖化血红蛋白（6.1%）达标，体重降低后应继续坚持健康生活方式。

案例五：需要达标的，不只血糖

患者，女，61岁，病史22年。患者在2020年就诊时，空腹血糖10 mmol/L左右，餐后血糖16 mmol/L左右，持续 4年。对患者进行充分的糖尿病健康教育，将1次/天的长效胰岛素类似物治疗方案调整为预混人胰岛素类似物2次/天。通过每次就诊的机会强化健康教育，患者开始高度重视饮食和运动，记饮食日记和血糖日记，改掉过去吃油炸食品、饮食随意、不坚持运动的问题。每天坚持3～5公里运动（仍有间歇性跛行，并发症筛查发现右侧胫后动脉闭塞，左侧胫前动脉狭窄65%，后期住院治疗），饮食粗细搭配、规律自测血糖，规律看门诊（1 次/月），定期筛查并发症，HbA1c和血糖总体上达到控制，前者为7.3%。

自2021年10月后，患者自感间歇性跛行加重，血压在160/70mmHg左右。一直吃缬沙坦胶囊与酒石酸美托洛尔2联降压药物，期间调整降压药物，血压降到130/70mmHg，就感到头晕不适，所以血压达标的问题一直没解决。

➤启示：应加强糖尿病合并高血压降压治疗达标教育！糖尿病可使高血压患者的心血管风险增加2倍，二者并存心血管危害的净效应是普通人群的4~8倍。高血压和糖尿病并存时，内皮细胞和血管功能受损更加严重，患心血管疾病的几率可高达50%，重视糖尿病合并高血压降压治疗达标。

➤高血压合并糖尿病降压治疗的目的：

1.减少糖尿病大血管和微血管并发症的发生；

2.保护易受高血压损害的靶器官；

3.减少致死、致残率。

➤降压药物的选择：《中国高血压防治指南》指出，RAS阻断剂（ACEI或ARBS）可用作首选治疗和联合治疗的基础用药。RAS阻断剂单药治疗效果不佳时，也应当以其中之一为基础，联合二氢吡啶类钙拮抗剂、利尿剂、β受体阻滞剂。患者经历了硝苯地平降压达标后，经过教育，目前改用缬沙坦氨氯地平1片单药控制，血压130/80mmHg左右，实现达标。

写在最后

以上发生在2021年的5个糖尿病相关案例，既有严重肥胖导致的糖尿病前期，又有病史超过十几年超高龄的糖友；也有最初不重视饮食控制糖友，单纯依赖药物治疗，在药物治疗的选择中兜兜转转，效果不好时，又在血糖监测和糖尿病教育下，重新调整糖尿病自我管理方案，最终达标等等。糖尿病管理是一个终其一生的旅程，既要有科学的管理方法也要有患者自身的重视相配合。希望在新的一年里，大家在糖尿病管理方面更上一层楼。