糖尿病phd蛋白棒(ffit8蛋白棒糖尿病)

• 1、研究发现脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病的新机制
• 2、研究发现脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病的新机制
• 3、国家药品监督管理局正式受理赛诺菲糖尿病创新药iGlarLixi上市申请

研究发现脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病的新机制

中国科学院上海营养与健康研究所、西南医科大学附属医院和青岛大学合作，首次解析脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病进展的新机制，揭示了脯氨酸羟化酶3（PHD3）通过羟基化增加糖异生关键转录因子CRTC2的核定位与活性，进而增加肝脏糖异生基因表达和葡萄糖产生。相关研究成果在线发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

肝脏是重要的内分泌器官。肝脏糖代谢在维持机体血糖稳态中扮演着重要角色。肝脏糖异生过度增加是导致高血糖和2型糖尿病的重要原因。胰高血糖素的分泌会通过激活PKA通路和增加CREB的磷酸化来促进CREB与其转录辅因子CRTC2的结合，进而促进糖异生关键限速酶PEPCK和G6Pase的表达，增加糖异生水平。脯氨酸羟化酶PHD3能够通过感应氧气含量的变化来调节缺氧诱导因子HIF的羟基化水平，从而影响其活性。然而，PHD3能否感应机体其他生理状态变化并调控机体葡萄糖代谢与血糖稳态尚不清楚。

为探究PHD3是否能够感应机体能量的变化，研究人员检测了正常饲喂和禁食状态下小鼠肝脏中PHD3的蛋白水平，发现禁食能显著增加PHD3的蛋白表达。研究利用PHD3肝细胞特异性敲除小鼠，分别进行禁食和高脂高蔗糖饮食喂养发现，无论是在禁食的生理状态还是肥胖的病理状态下，PHD3肝细胞特异性敲除均能降低小鼠肝脏中糖异生关键酶的表达水平和减少葡萄糖生成。为了探究PHD3的作用是否通过其羟化酶活性来发挥，研究进一步构建了PHD3肝细胞羟化酶活性缺失的基因敲入（KI）小鼠模型，得到和PHD3肝细胞特异性敲除小鼠一致的结果，表明PHD3参与糖异生的调控过程依赖其羟化酶活性。进一步的机制研究发现，PHD3通过羟基化CRTC2的Pro129和Pro625位点，促进CRTC2与CREB结合，增加CRTC2的核转位与转录活性，从而增加糖异生基因转录和葡萄糖生成。此外，CRTC2 Pro615位点的羟基化水平在禁食小鼠、ob/ob肥胖的糖尿病小鼠、糖尿病病人肝脏组织中均显著增加，这表明在生理和病理条件下，PHD3介导的CRTC2羟基化修饰可能在小鼠及人的血糖稳态调控中均发挥重要作用。

研究显示，糖异生关键转录因子CRTC2是PHD3新的下游底物，羟基化修饰增强了CRTC2的核转位与活性，从而增加糖异生基因的表达和肝糖输出。同时，该研究表明抑制肝脏PHD3或CRTC2羟基化可能是治疗高血糖和2型糖尿病的新策略。蛋白质翻译后修饰与2型糖尿病等代谢性疾病的发生和发展密切相关。李于研究组此前发现，AMPK通过磷酸化修饰脂质合成代谢关键因子Insig和SREBP，抑制肝脏脂质过度合成和非酒精性脂肪肝。上述研究揭示了蛋白翻译后修饰关键酶（如PHD3和AMPK）调节糖脂代谢紊乱的分子机制，为防治2型糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病提供新的思路和治疗手段。

研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市市级科技重大专项、代谢性血管疾病四川省重点实验室开放课题、山东省自然科学基金、中国博士后科学基金的资助，并获得营养与健康所公共技术中心的支持。

PHD3通过非经典的CRTC2羟基化修饰激活肝糖异生模式图。在禁食或胰高血糖素刺激条件下，PHD3结合并羟基化CRTC2的Pro129和Pro615位点，导致CRTC2的核转位和CREB/CRTC2途径激活，促进糖异生基因表达和肝糖输出。CRTC2羟基化是一种非经典的CRTC2翻译后修饰，独立于经典的CRTC2磷酸化修饰对肝脏糖异生的调控。

来源：中国科学院上海营养与健康研究所

研究发现脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病的新机制

中国科学院上海营养与健康研究所、西南医科大学附属医院和青岛大学合作，首次解析脯氨酸羟基化修饰调控2型糖尿病进展的新机制，揭示了脯氨酸羟化酶3（PHD3）通过羟基化增加糖异生关键转录因子CRTC2的核定位与活性，进而增加肝脏糖异生基因表达和葡萄糖产生。相关研究成果在线发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

肝脏是重要的内分泌器官。肝脏糖代谢在维持机体血糖稳态中扮演着重要角色。肝脏糖异生过度增加是导致高血糖和2型糖尿病的重要原因。胰高血糖素的分泌会通过激活PKA通路和增加CREB的磷酸化来促进CREB与其转录辅因子CRTC2的结合，进而促进糖异生关键限速酶PEPCK和G6Pase的表达，增加糖异生水平。脯氨酸羟化酶PHD3能够通过感应氧气含量的变化来调节缺氧诱导因子HIF的羟基化水平，从而影响其活性。然而，PHD3能否感应机体其他生理状态变化并调控机体葡萄糖代谢与血糖稳态尚不清楚。

为探究PHD3是否能够感应机体能量的变化，研究人员检测了正常饲喂和禁食状态下小鼠肝脏中PHD3的蛋白水平，发现禁食能显著增加PHD3的蛋白表达。研究利用PHD3肝细胞特异性敲除小鼠，分别进行禁食和高脂高蔗糖饮食喂养发现，无论是在禁食的生理状态还是肥胖的病理状态下，PHD3肝细胞特异性敲除均能降低小鼠肝脏中糖异生关键酶的表达水平和减少葡萄糖生成。为了探究PHD3的作用是否通过其羟化酶活性来发挥，研究进一步构建了PHD3肝细胞羟化酶活性缺失的基因敲入（KI）小鼠模型，得到和PHD3肝细胞特异性敲除小鼠一致的结果，表明PHD3参与糖异生的调控过程依赖其羟化酶活性。进一步的机制研究发现，PHD3通过羟基化CRTC2的Pro129和Pro625位点，促进CRTC2与CREB结合，增加CRTC2的核转位与转录活性，从而增加糖异生基因转录和葡萄糖生成。此外，CRTC2 Pro615位点的羟基化水平在禁食小鼠、ob/ob肥胖的糖尿病小鼠、糖尿病病人肝脏组织中均显著增加，这表明在生理和病理条件下，PHD3介导的CRTC2羟基化修饰可能在小鼠及人的血糖稳态调控中均发挥重要作用。

研究显示，糖异生关键转录因子CRTC2是PHD3新的下游底物，羟基化修饰增强了CRTC2的核转位与活性，从而增加糖异生基因的表达和肝糖输出。同时，该研究表明抑制肝脏PHD3或CRTC2羟基化可能是治疗高血糖和2型糖尿病的新策略。蛋白质翻译后修饰与2型糖尿病等代谢性疾病的发生和发展密切相关。李于研究组此前发现，AMPK通过磷酸化修饰脂质合成代谢关键因子Insig和SREBP，抑制肝脏脂质过度合成和非酒精性脂肪肝。上述研究揭示了蛋白翻译后修饰关键酶（如PHD3和AMPK）调节糖脂代谢紊乱的分子机制，为防治2型糖尿病和脂肪肝等代谢性疾病提供新的思路和治疗手段。

研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、上海市市级科技重大专项、代谢性血管疾病四川省重点实验室开放课题、山东省自然科学基金、中国博士后科学基金的资助，并获得营养与健康所公共技术中心的支持。

▲PHD3通过非经典的CRTC2羟基化修饰激活肝糖异生模式图。在禁食或胰高血糖素刺激条件下，PHD3结合并羟基化CRTC2的Pro129和Pro615位点，导致CRTC2的核转位和CREB/CRTC2途径激活，促进糖异生基因表达和肝糖输出。CRTC2羟基化是一种非经典的CRTC2翻译后修饰，独立于经典的CRTC2磷酸化修饰对肝脏糖异生的调控。

来源：中国科学院上海营养与健康研究所

国家药品监督管理局正式受理赛诺菲糖尿病创新药iGlarLixi上市申请

中新网上海新闻9月29日电（李姝徵）上海——赛诺菲中国近日宣布，国家药品监督管理局(NMPA)已正式受理该公司基础胰岛素与GLP-1RA的固定比例复方制剂*SOLIQUA® (iGlarLixi)的新药上市申请。

iGlarLixi是一种注射类降糖药物，由甘精胰岛素100U/mL与利司那肽按固定比例组合而成。此次新药上市申请是基于赛诺菲在中国开展的两项III期临床研究数据支持，两项研究分别针对口服药以及基础胰岛素控制不佳的患者，采用随机、开放标签、阳性对照且平行分组的试验设计，并且研究已顺利完成将于近期对外公布结果。

糖尿病领域专家对此款创新药物将带给中国糖尿病患者的获益充满信心。中国三期临床试验LixiLan-O AP主要研究者中日友好医院内分泌科杨文英教授表示：“随着医疗水平的不断提升，中国的糖尿病临床治疗理念和方案也在持续更新迭代，但针剂治疗仍是目前糖尿病治疗最有效的方法之一。每日只需注射一次的iGlarLixi在口服药控制不佳的中国人群中拥有更优的疗效和安全性，期待中国三期研究的正式发布和新药的正式上市。”

中国三期临床试验LixiLan-L CN主要研究者北京大学第一医院内分泌科郭晓蕙教授表示：“中国拥有约1.298亿糖尿病患者，排名全球第一，中国糖尿病领域尚存在巨大的未被满足的需求。基础胰岛素能通过降低空腹血糖实现整体血糖正常化，患者仍有控制餐后血糖的需求，在这样的状况下，iGlarLixi 为此类患者提供了多一种双控的降糖方案。相信iGlarLixi的引进将为中国糖尿病患者带来新的希望。”

赛诺菲大中华区总裁贺恩霆博士(Pius S. Hornstein, PhD)表示：“去年九月，赛诺菲超长效基础胰岛素来优时®在中国顺利获批，为中国糖尿病患者带来了平稳、高效的创新血糖管理治疗方案。今年恰逢九月，我们又成功迎来了SOLIQUA®在中国的新药申请。赛诺菲创新不断，对中国糖尿病患者的承诺也不断，我们将通过持续引入创新产品助力中国糖尿病患者获得高质量的健康生活。”

iGlarLixi的全球III期临床研究结果显示，在接受口服降糖药、基础胰岛素或GLP-1 受体激动剂(日制剂或者周制剂)治疗但血糖水平仍控制不佳的患者中，与基础胰岛素或GLP-1 受体激动剂单用相比，iGlarLixi在降低糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平上疗效更佳，患者达标的比例更高(HbA1c <7%)。

该研究结果还表明，与基础胰岛素相比，iGlarLixi不增加低血糖和体重增加的风险；与 GLP-1受体激动剂相比，由于采用逐步滴定剂量，iGlarLixi引起的胃肠反应更少。此外，iGlarLixi每天一次的给药方式可极大地提高患者的依从性。234

今年6月，赛诺菲在美国糖尿病学会(ADA)学术年会上公布了首个比较iGlarLixi与预混胰岛素的头对头研究SoliMix的研究结果。SoliMix数据表明，在接受基础胰岛素治疗但血糖水平仍控制不佳的患者中，与每日两次预混胰岛素相比，每日一次的iGlarLixi在降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平上疗效更佳，且低血糖和体重增加的风险更低。（完）

* Soliqua® (iGlarLixi) 尚未在中国获批

编辑：李姝徵