磁共振 糖尿病(血糖高做核磁共振)

• 1、男子治糖尿病竟查出胆囊癌
• 2、我国新型高效糖尿病治疗药物开发取得重要进展
• 3、什么是磁共振成像技术？在评价早期糖尿病肾病中的应用效果如何？

男子治糖尿病竟查出胆囊癌

武汉晚报讯 患胆囊结石十年在身不管不顾，男子“顺便”治病竟查出胆囊癌。专家提醒，如患有胆囊结石应及早治疗，以免贻误病情。

今年5月，51岁的孟先生因糖尿病血糖控制不佳而住院，在治疗期间，孟先生想着把十多年的老毛病胆囊结石给一并解决，但没想到这次的检查却让他大吃一惊：彩超和核磁共振的检查中显示胆囊有数颗葡萄状大小的“石头”，胆囊底部也因多年炎症反复的刺激，提示有恶变可能。

经检查，孟先生果然确诊患胆囊癌，经胆囊癌根治术、肝叶切除术和腹腔热灌注化疗术后，孟先生身体情况良好，正在积极准备下一阶段的治疗。“没想到小病没有及时控制住，现在竟引发癌变。”孟先生后悔不已。

协和武汉红十字会医院普外科主任刘小卫表示，不良的饮食习惯，如不吃早餐、餐后吃零食，不运动，体质肥胖等都易患胆囊结石。作为普外科的常见病，胆囊结石常常被人们所忽视，只有在炎症越来越重、腹痛难以用药物控制的情况下才选择手术治疗。殊不知，胆囊结石如不及时治疗，除了会增加患者的痛苦，增加手术难度外，还可能引发癌变。胆囊结石中患胆囊癌约为3%-14%，所以一旦发现胆结石，及时治疗是关键。祁燕 胡冰询

我国新型高效糖尿病治疗药物开发取得重要进展

光明日报讯记者常河近日从中科院合肥研究院获悉，该院王俊峰课题组对糖尿病候选药物FGF21进行改造后制成FGF21ss，糖尿病小鼠的实验结果表明，改造后的药物表现出更加优异的降血糖、减体重效果，具有良好的成药性，未来有望为糖尿病患者带来福音。相关研究已申请国家发明专利和国际专利保护，目前已与多家企业达成初步意向，共同推进临床试验和产业化工作。

2020年发表在国际顶级医学期刊《英国医学杂志》上的调查文章表明，中国糖尿病患者人数已达1.3亿，居全球首位。目前糖尿病药物治疗以控制血糖、延缓相关并发症发生为主，并不能彻底治愈糖尿病，其主要原因在于糖尿病治疗药物作用机制绝大多数围绕胰岛素具有的降血糖功能展开，而没有针对糖尿病真正的病因——胰岛素抵抗，治标不治本。因此，开发能够改善胰岛素抵抗的治疗药物将有助于更好地治疗糖尿病。

FGF21是一种人自身具有的调节代谢的内分泌蛋白质，具有改善机体的胰岛素抵抗、促进糖脂能量代谢、消耗多余葡萄糖及脂类、逆转氧化应激反应引起的细胞凋亡（如糖尿病并发症大血管病变、动脉粥样硬化）等优点，有治疗肥胖症、糖尿病、非酒精性脂肪肝等代谢相关疾病的潜力。目前基于FGF21的药物开发取得了系列进展，但并没有很好地解决FGF21药代动力学和稳定性较差、需要频繁给药的问题，极大阻碍了临床应用。

在本研究中，研究人员依托稳态强磁场实验装置，运用核磁共振波谱学手段解析了FGF21的溶液结构，发现FGF21本身结构的稳定性较低，为此研究人员使用蛋白质工程手段对FGF21进行了改造，最终获得了一个新的变体FGF21ss。在蛋白质稳定性实验中，新变体表现出远优于FGF21的热稳定性。同时，糖尿病小鼠实验结果表明，新变体展现出了更高的生物学活性，在炎症脂肪细胞中，能够逆转由炎症因子引起的细胞胰岛素抵抗，恢复对胰岛素的敏感性。在治疗肥胖小鼠的糖尿病实验中，具有优秀的降血糖、减体重和降低血清胰岛素的能力，并且优于FGF21。

由于FGF21ss的热稳定性高，有利于药物的制作、存储，以及运输，同时其降血糖活性功能有较大提高，可有效减少给药次数，极大改善糖尿病患者的治疗方案。目前该药物的产业化进程正在稳步推进，已与多家公司达成协议共同开展临床前一系列实验，预计2年后申请临床批件开展临床实验，有望在完成临床转化后用于糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝等慢性代谢性疾病治疗。

该成果发表于分子生物学国际期刊《欧洲分子生物学组织报告》。合肥研究院强磁场中心王俊峰和戴晗是本研究的通讯作者，朱磊、赵宏鑫和刘娟娟是本研究的共同第一作者。合肥工业大学和温州医科大学科研人员参与了研究。

《光明日报》（ 2021年01月03日03版）

来源： 光明网-《光明日报》

什么是磁共振成像技术？在评价早期糖尿病肾病中的应用效果如何？

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，也是引起终末期肾病主要原因。

Ⅰ型糖尿病患者多于发病后5年发生肾病，部分Ⅱ型糖尿病确诊时已伴有肾脏损伤。糖尿病患者并发DN的病死率是未并发DN者的30倍。

这给患者个人和国家都带来了沉重的精神和经济负担。DN如在早期进行临床干预,有望逆转病情进展,一旦出现持续性蛋白尿,在治疗上只可能延缓而不能阻止其进展为终末期肾病。

因而早期诊断对DN的防治和预后尤为重要。DN的发病机制尚未完全阐明，目前认为是多因素作用的结果。

包括：糖代谢紊乱、氧化应激、血流动力学异常、遗传因素及细胞因子参与等。病理学上表现为肾小球基底膜增厚、肾小球肥大、系膜基质增宽。

最终导致肾小球硬化、纤维化及肾间质纤维化、萎缩等。也有研究认为肾小管间质损害对DN预后有重要影响。

目前，临床上仍主要以尿微量白蛋白（MAU）来作为早期DN的诊断和检测指标，但此检查方法存在一定的弊端及局限性。

如检查周期要达到半年以上，检查结果受病人的年龄、性别、运动状态、尿液pH值等的影响，再者，由于ACEI及ARB类药物的应用，部分患者并不合并有尿微量白蛋白，但其肾脏损害却持续存在。

故现阶段能够发现的DN多已进入Ⅲ期。肾脏活检虽然是目前最精准的诊断糖尿病肾病的方法，但此法为有创性检查且有较多风险，无症状的早期DN患者多不愿接受。

因此，无创性评估糖尿病患者肾脏损伤的方法需求日益上升。随着磁共振硬件及扫描序列的更新与发展，磁共振功能成像在腹部的应用也越来越多。

磁共振弥散成像（DWI）是一种具有无创、可重复性及无电离辐射的检查方法，在不摄入造影剂的情况下可对组织的微观结构改变进行分析。

已有报道将IVIM应用于慢性肾脏病、肾移植、梗阻性肾病、肾脏肿瘤等的研究，然而国内外尚未见应用IVIM对早期DN研究的报道。

肾脏是人体重要的滤过、排泄器官，肾实质由表层的肾皮质和位于深层的肾髓质组成。肾皮质位于外层，肾小球是组成肾单元的基本单位，厚约1～1.5cm。

由复杂的毛细血管丛和肾小囊构成，同集合管系统一起承担尿的生成，双侧肾脏每天产生的原尿约180L，肾脏含水量丰富。

肾髓质占肾实质厚度的67%左右，血管成分少，主要由肾小管系统、少量间质和营养小血管构成。

肾脏血流灌注丰富，重量只占体重的0.5%，一侧肾脏每分钟血流量约600ml，占20%～25%的心排量。

肾脏血流分布极不均匀，肾皮质血流量约占肾脏总血流量的94%，肾髓质外髓占约5%。因此，肾脏的血流动力学改变波动性较大，不同区域的的肾脏水分子弥散及微灌注不同。

随着年龄的增长，肾脏会出现一些非特异性的改变，包括不同程度的肾脏血管病变、系膜细胞、系膜基质及内皮细胞增多、基底膜增厚、足细胞耗竭，间质纤维化和肾小球性硬化。

有研究提示普通人群4O岁以后估算肾小球滤过率（eGFR）以1mL/min/1.73m2/年的速率下降，65岁以后下降速度将加快。

医师发现，随着年龄的增长，eGFR逐渐下降。也有研究认为2型糖尿病患者的年龄与肾功能不全相关。

DN又称为糖尿病肾小球硬化症，不同阶段病理改变不同，早期DN常表现为肾脏的增大和肾小球肥大，中晚期典型病理学改变包括肾小球基底膜（GMB）增厚、肾小管GMB增厚、细胞外基质堆积、系膜区扩张。

随着病程的进展，肾小球入球小动脉、出球小动脉发生玻璃样变性，小血管平滑肌变性；扩张的系膜区体积增大、扩张，使其周围的肾小球毛细血管受挤压体积缩小，降低肾小球滤过面积；最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化，影响肾功能。

DN时肾小管和肾间质病变亦比较常见，研究认为其有时甚至早于肾小球病变，并与DN的预后密切相关。

常见的肾小管及肾间质病变包括：肾小管GMB增厚、肾小管上皮细胞萎缩、变性及糖原、脂质、蛋白质在上皮细胞内沉积并损害其功能；

肾小动脉硬化、肾间质内炎细胞浸润、间质扩张、间质纤维化等，而肾间质扩展及纤维化可导致肾血管床减少、肾小球闭塞甚至缺血性肾病等；

致球后血管阻力增加、肾血管自身调节功能受损，直接或间接升高肾小球内压力（正常情况下肾小球内压能通过球-管反馈等自身调节机制维持稳定），促进肾小球硬化的进展。

2型糖尿病起病隐匿，缺乏典型特异的临床症状，故临床上常常无法准确估计发病时间。2007年K/DOQI指南规定：

凡已确诊的II型糖尿病患者，若存在以下情况，则应考虑DN：①存在大量白蛋白尿（ACR＞300mg/g）；②有持续性微量白蛋白尿（ACR在30~300mg/g之间），合并视网膜病变；

③排除尿路感染等情况下，3~6个月3次检测中至少两次ACR达到上述范围者，可确诊为微量白蛋白尿或大量白蛋白尿。

DN一旦进入Ⅲ期，则其病理损害进展较迅速且难以逆转，故早期发现DN并及早干预尤为重要。目前早期诊断DN的方法主要有以下几种：

⑴肾小管及肾小球损伤标志物：如中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）、1型跨膜蛋白肾脏损伤分子-1（KIM-1）、血浆同型半胱氨酸（tHcy）、

血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CysC）、尿N乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）、尿视黄醛结合蛋白（RBP）、尿足细胞标志蛋白（PCX）、尿免疫球蛋白、尿β2微球蛋白、

尿转铁蛋白等，但这些指标目前仍处于研究阶段，对诊断早期DN的敏感性及特异性均较低，在临床的应用受到限制。

⑵白蛋白尿：目前临床上最常用的诊断和筛查早期DN的方法。高糖环境、肾小球屏障的破坏及足突细胞数量的减少及功能的减低被认为是产生白蛋白尿的主要原因。

但白蛋白尿的出现及程度受多种因素的干扰（如血糖、血压控制情况、运动、应激、蛋白质摄入情况、药物、尿路感染、结石、囊肿等），特异性及敏感性受到质疑。

2002年美国肾脏基金协会（NKF）推荐根据尿标本微量白蛋白与肌酐的比值（ACR）进行分级，以减少生物变异度的影响：

正常（ACR＜10mg/g）；低值（ACR为10~29mg/g）；高值（ACR为30~300mg/g）；极高值（ACR＞300mg/g）。

近年来的研究发现，在尿白蛋白含量未达到30mg/g时，已经出现肾功能改变，并且微血管损害的风险也随之增高。

低值白蛋白尿的定义因此在2009年的NFK和FDA研讨会上被提出，即尿白蛋白含量为10~29mg/g。

研究认为，Ⅱ型糖尿病患者进展为微量白蛋白尿或大量白蛋白尿的结构学基础是肾小球病理结构的改变。

然而，大量的研究认为微量白蛋白尿并不能及时准确的反映糖尿病患者肾脏微观结构的改变。由此可见，临床广泛使用的尿白蛋白达到30mg/g并不一定是理想的DN生物标志物。

⑶新型检测方法：如尿蛋白组学及基因组学（如尿非编码RNA）方面的检测。蛋白组学是一种可以同步检测多种形式尿液及血清蛋白的大规模蛋白研究技术。

然而，这种技术确诊DN需在临床上出现大量蛋白尿的基础上，缺乏组织学的认证能力。由于DN属复杂性疾病，每个基因变异仅仅做出微小的贡献，其能解释的情况非常有限。

这些变异对DN易感性影响还存在明显的种族差异，其预测价值和检测能力受到限制。⑷肾活检：是明确肾脏病理改变的“金标准”，但其为有创检查，存在风险。

取样过程中也存在抽样误差，不便于多次复查使用，难以推广于临床。诊断早期DN的大部分临床研究样本量较少。

调查方法多是短期的前瞻性研究或横断面研究，标志物检测手段单一，且缺乏有说服力的病理学或动物研究证据，相关机制目前尚不明确。

利用新的技术平台、方法和思路，进一步深入研究，找出更多更理想的方法，以为治疗提供新靶点的需求日益上升。

目前，在评价单肾功能方面实验室检查无法实现，临床上常采用多普勒超声,核素显像,CT和排泄性尿路造影，但是它们都存在自身特有的缺点与不足,且均不能提供肾脏病理生理及血液动力学等微观方面的信息。

随着影像学检查技术的发展，fMRI作为一种无创性、高分辨、无电离辐射的影像学检查手段应用于肾脏疾病检查中，能提供形态学信息并评价单肾功能，不会受到造影剂肾毒性的潜在危险。

能在活体状态下反映分子水平的微观变化，可对其生物学行为在影像方面进行定性和定量研究。早在20世纪80年代MRI就已经用于肾脏的研究。

新的扫描技术的开发应用及硬件更新与升级（如采集时间加快,呼吸触发技术应用,容积扫描,分辨率提高，运动伪影减少等）使磁共振在肾脏的应用愈发引起专家及学者们的关注。

常见的肾脏fMRI方法有磁共振肾图（MRrenography）、磁共振灌注成像（PWI）、磁共振血氧水平依赖成像（BOLD）、扩散加权成像（DWI）、

钠离子磁共振成像（sodiumMRI）、化学交换依赖性饱和传递技术磁共振成像（ChemicalExchangeSaturationTransferMRI）等，可以在不使用造影剂的情况下反映肾脏微观水平的病理及和血流灌注改变。

磁共振弥散成像（DWI）是时至今日唯一能够在活体上研究分子扩散行为的成像技术。DWI提供了不同于常规MRI图像的组织对比。

然而，更重要的是DWI提供了一系列新的定量化参数，这种参数主要依赖于水分子的运动而非组织的T1值、T2值或质子密度。

传统DWI脉冲序列在180°脉冲前后分别施加一个大小相同、方向相反的强梯度场（即水分子弥散的标记物），如此，相对静止的氢质子相位得以很好的保留。

在DWI图像上表现为相对高信号；而自由运动的氢质子，由于历经不同的梯度场，导致严重的失相位，在DWI图像上呈相对低信号。

因此单指数模型计算的表观弥散系数（ADC）值可近似认为是单体素内包含的各种组织成分平均的扩散系数，反映了扩散的一个总体情况。

由于生物体内的水分子运动会受到各种阻碍（如细胞膜），单体素内包含的多种组织成分都可能对扩散信号有贡献。

常规的DWI模型的假设基于单指数模型过于理想，其近似认为扩散运动为不受任何限制的自由运动，同时每个体素内的扩散为单一成分。

但传统的ADC同时受到弥散和灌注两方面的影响，肾脏是一个解剖结构更为复杂的脏器，其内脉管系统的活动均影响ADC值，故单纯的ADC值并不能准确的评估组织微观代谢状况。

IVIM模型能够为慢性肾病、肾移植、梗阻性肾病、肾脏肿瘤等病变提供水分子弥散和微循环灌注的信息，

有望揭示活体肾脏损伤后的水代谢的重吸收与渗透生理过程，提供常规MRI方法的无法获得的微观结构信息，疗效评估和疾病预测方面起着重要作用。

IVIM成像作为无创性技术能够很好的评估糖尿病患者早期肾皮髓质水分子弥散和灌注的改变。

有助于指导临床医生对早期DN的干预治疗，逆转肾损害，延缓病情进展，并将可能可用于预后评估。