治愈1型糖尿病(治疗1型糖尿病)

• 1、1型糖尿病可治愈！南开大学Cell+1
• 2、1型糖尿病的突破性进展：改变病程的治疗选择
• 3、1 型糖尿病亚洲首批处方与 1 型糖尿病功能性治愈

1型糖尿病可治愈！南开大学Cell+1

（基于化学重编程多能干细胞治疗1型糖尿病的临床研究的示意图和治疗效果）

9月25日，南开大学移植医学研究院、天津市第一中心医院沈中阳、王树森研究组与合作者在生物学领域顶级期刊Cell发表研究论文，在国际上报道了首例移植化学重编程多能干细胞制备的胰岛，实现1型糖尿病患者功能性治愈。

糖尿病是全球范围内威胁人类健康的重大疾病之一。当前常用的治疗方法难以实现血糖的精准调控，导致多种并发症发生，严重影响患者的生活质量，甚至会危及生命。目前，胰岛移植临床疗效已经取得一定的进步，但胰腺供体短缺的问题，大大限制其广泛应用，人多能干细胞制备的胰岛细胞有望突破此瓶颈。

该研究在国际上首次报道了利用化学重编程诱导多能干细胞制备的胰岛细胞移植，治疗1型糖尿病的临床研究。首位患者在移植后恢复了内源自主性、生理性的血糖调控，移植75天后完全稳定地脱离胰岛素注射治疗，目前疗效已稳定持续1年以上。该研究初步证明化学重编程多能干细胞制备的胰岛细胞疗法安全有效，实现了1型糖尿病的临床功能性治愈。

多能干细胞具有无限增殖的特性和分化成生物体所有功能细胞类型的能力，是再生医学领域最为关键的“种子细胞”。该研究通过化学小分子调控的手段实现了将人体细胞重编程为诱导多能干细胞，开辟了人多潜能干细胞制备的全新途径，为再生医学提供了更为理想的细胞来源。

更为重要的是，化学重编程技术制备的功能细胞临床治疗疾病的成功，表明了化学重编程有望成为高效制备各种功能细胞类型的通用底层技术，为细胞治疗在重大疾病治疗上的广泛应用开辟了一条新的途径。这项临床研究建立在大量临床前研究和国家干细胞临床研究备案基础上，对糖尿病治疗策略的革新具有重要价值。

南开大学移植医学研究院院长沈中阳教授，南开大学医学院博士生导师王树森教授为本文的共同通讯作者。王树森教授和南开大学医学院2020级博士研究生蔡湘衡为本文的共同第一作者，南开大学医学院2022级博士研究生詹壹翔为参与作者。南开大学为第一完成单位。

南开大学移植医学研究院成立于2020年12月，是由南开大学与天津市第一中心医院合作设立的研究机构，由我国著名器官移植专家沈中阳教授担任研究院院长。

原标题：《1型糖尿病可治愈！南开大学Cell 1》

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来源：南开大学

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1型糖尿病的突破性进展：改变病程的治疗选择

2022年美国 FDA 批准 Teplizumab治疗1型糖尿病，这是第一个改变 1 型糖尿病病程的治疗选择。

什么叫改变“糖尿病病程”的治疗？

1型糖尿病可以分为3个时期：

• 1期：该阶段并无症状，指血清中出现至少2种糖尿病相关自身抗体，但血糖仍正常。1期是1型糖尿病的开端。
• 2期：指无症状的血糖异常。
• 3期：除血糖数值严重偏高外，主要是有高血糖的相关症状

而Teplizumab治疗的好处是，它显著延缓了2期、3期的出现。

证实Teplizumab治疗有效的关键性研究发表于2019年发表在新英格兰杂志[1]：

选择如下人群做为研究对象：

• “没有糖尿病”的1 型糖尿病的亲属（≥8岁）；且在6 个月内在2个血液样本中检测到两种或两种以上的糖尿病相关自身抗体。
• 口服葡萄糖耐量测试的结果：空腹血糖6.1mmol/L～6.9mmol/L；服糖2小时后的血糖为7.8mmol/L～11.1mmol/L；

在接受资格筛选的 112 名潜在参与者中，有 76 名接受了随机分组——44 名被分配到 teplizumab 组，32 名被分配到安慰剂组；

大多数参与者 （55人 [72%]）是儿童 （<18 岁），大多数是白人，超过一半是 1 型糖尿病患者的兄弟姐妹。在 55 名 18 岁以下的参与者中，有 47 名在随机分组前确认了血糖异常口服葡萄糖耐量试验结果。

teplizumab 组 93% 的参与者（44 名中的 41 名）和安慰剂组 88% 的参与者（32 名中的 28 名）完成了指定试验药物（或安慰剂）的 14 天疗程。

接受 teplizumab 治疗的 44 名参与者中有 19 名 （43%） 和接受安慰剂的 32 名参与者中有 23 名 （72%） 被诊断出患有 1 型糖尿病。

teplizumab 组 1 型糖尿病的年化诊断率为每年 14.9%，安慰剂组每年 35.9%。teplizumab 组的中位诊断时间为 48.4 个月，安慰剂组为 24.4 个月 （风险比，0.41；95% 置信区间 [CI]，0.22 至 0.78;双侧 P = 0.006）。

Teplizumab 对 1 型糖尿病进展的影响，参考1

teplizumab 治疗的最大效果发生在第一年：teplizumab 组的 44 名参与者中只有 3 名 （7%） 被诊断出糖尿病，而安慰剂组的 32 名参与者中有 14 名 （44%） 被诊断出糖尿病（未调整的风险比，0.13；95% CI，0.05 至 0.34）。

研究证明，在试验结束时（51 个月的中位随访期），Teplizumab 组无糖尿病患者的百分比 （57%） 是安慰剂组 （28%） 的两倍。同时也证明，1 型糖尿病是一种慢性 T 细胞介导的疾病的观点，并表明在临床疾病发展之前进行免疫调节可能是有用的。

在这个里程碑试验后，还有其他研究证实Teplizumab治疗可以延缓1型糖尿病的进展。

既往的研究认为，免疫介导的胰腺 β 细胞破坏涉及 B 细胞、CD4 T 细胞和 CD8 T 细胞 [2]，这是1型糖尿病患者胰岛素分泌能力下降的发病机制。

T 细胞的 CD3 表面蛋白一直是自身免疫性疾病的热门靶标。曾经有OKT3 抗 CD3 抗体用于治疗器官移植手术的抗排斥反应[3]；但该药物因为副反应而未能普遍推广。

通过修饰结合蛋白来保持抗 CD3 特性而同时减少副反应，从而创建了更新版本的抗体[4]。这种新抗体的初始 I 期研究表明，自身免疫反应得到充分抑制，并且患者的胰岛素产生在 2 年的时间里得以维持[5]。这就是Teplizumab的来源；

而前文提到的2019年的关键性研究的后续延长随访研究（中位随访时间为 76.9 个月）发现诊断1型糖尿病的比率如下[6]：

• 25/32 （78%） 的安慰剂治疗者
• 22/44 （50%） 的 Teplizumab 治疗者

Cox 模型调整分层和年龄：HR = 0.457 p = 0.01。

Teplizumab 和安慰剂治疗组诊断 T1D 的中位时间分别为 59.6 个月和 27.1 个月。随访超过 60 个月的 13 名受试者中有 10 名未被诊断为 T1D。在这些个体中，8 例在 Teplizumab 组，2 例在安慰剂组。

根据 923 天的随访（范围 74-3,119 天）更新 Kaplan-Meier 曲线；参考文献6

该研究还研究了患者的胰岛细胞功能，Teplizumab 治疗者的平均 OGTT 葡萄糖水平较低，C 肽反应较高。胰岛素总分泌率和早期胰岛素分泌率都有所改善，这确定了胰岛素释放的功能和数量改善。

除上述研究外，还有其他研究佐证了Teplizumab的疗效；

比如，一项使用口服最小模型（OMM）衍生的指数来评估Teplizumab 治疗对病人的胰岛素分泌、敏感性和清除率等等的影响[7]。

该研究细节如下[7]：

招募了1型糖尿病的亲属。这些亲属尚属于1型糖尿病的2期；在确定基线代谢特征相似的前提下，随机分配入安慰剂治疗组、Teplizumab治疗。在排除未完成试验的部分人后，共有28 名接受安慰剂治疗， 39 名 接受Teplizumab 治疗。

研究结论如下[7]：

1，在 12 个月内，安慰剂治疗参与者的胰岛素分泌下降，而 Teplizumab 治疗参与者的胰岛素分泌增加。

2，根据OMM区分的1型糖尿病的缓慢进展者与快速进展者。

在各组中，安慰剂缓慢进展者 （n=14） 维持胰岛素分泌和敏感性，而安慰剂快速进展者 （n=14） 均下降。

Teplizumab 治疗组里的进展缓慢者 （n=28） 维持较高的胰岛素分泌，而 Teplizumab 治疗组里的快速进展者 （n=11） 出现轻度代谢下降。

使用OMM来评估Telizumab治疗的影响，参考7

根据该研究结果，获益最大的是OMM确定的缓慢进展者；而OMM也能获益。但他们仍出现了代谢功能下降。对于这类人群是否要强化治疗，还待进一步研究。

实际上，目前针对Teplizumab的研究还有很多。一项荟萃分析研究汇总了8 项随机对照试验 （RCT），共有来自不同年龄组的 1908 名1型糖尿病 患者，其中 1361 名患者接受 Teplizumab，547 名患者接受安慰剂。发现 Teplizumab 治疗带来的好处有[8]：

• 胰岛素消耗量减少有显著关联，OR 为 4.13 （95%CI： 1.72 至 9.90）
• C 肽反应改善 （OR 2.49；95% CI： 1.62 至 3.81）
• 糖化血红蛋白水平的显著变化相关 [OR 1.75 （95%CI： 1.03 至 2.98）]，RR 为 0.71 （95%CI： 0.53 至 0.95）。

其副反应可以接受。

必须指出的是，Teplizumab治疗的副反应虽然是可以接受的（相对治疗获益），但绝不能忽视。

一项荟萃分析研究汇总了5项相关研究，涉及了561 名使用者。与安慰剂相比， Teplizumab 治疗会增加一些副反应[9]：

• 胃肠道副反应（OR = 1.60,95%CI： 1.01-2.52，P = 0.04）、
• 皮肤病副反应 （OR = 6.33,95%CI： 4.05-9.88，P < 0.00001 ）
• 血液学不良反应 （OR = 19.03,95%CI： 11.09-32.66，P < 0.00001）。
• 增加EB 病毒感染风险 （OR = 3.16,95% CI： 1.51-6.64，P < 0.002）。

但是汇总数据也发现，与安慰剂相比，接受 Teplizumab 治疗的患者确实有更高的总不良反应发生率，但这一发现没有达到统计学意义 （OR = 2.25,95%CI： 0.80-6.29，P = 0.12）。

目前观察到的具体副反应有[10，11]：淋巴细胞减少是最常见的副作用；淋巴细胞计数通常在输注后 2 周恢复到基线水平。细胞因子释放诱发皮疹、头痛、恶心和白细胞减少也很常见，再停止用药后都会好转。

这些副反应是短暂性的，因此其临床意义有限。但仍需注意相关事项:

活疫苗应在 Teplizumab 输注前至少 8 周接种，灭活/信使 RNA 疫苗应在 teplizumab 输注前至少 2 周接种。还应进行活动性 EB 病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒和结核病的基线实验室评估。治疗前和治疗期间（第1、5、10、14日），应监测全血细胞计数和肝功能检查[11]。由于免疫抑制，应采取预防措施避免在治疗期间接触病人 [10， 11]。

实际上，目前并不仅仅是有Teplizumab 治疗能改变1型糖尿病的病程。目前已有多个研究证实TNF抑制剂也能获益。

比如，

一项初步研究纳入18例100日内诊断的1型糖尿病患者(3-18岁)，随机分配至注射依那西普组和安慰剂组，为期24周[12]。治疗结束时，依那西普组的刺激后C肽AUC相比基线增加了39%，而安慰剂组则降低了20%。

一项试验纳入84例近期诊断的1型糖尿病患者(6-21岁)，随机分配至戈利木单抗组和安慰剂组[13]。治疗52周后，戈利木单抗组的刺激后C肽AUC大于安慰剂组(0.64 vs 0.43pmol/mL)，而且该获益在治疗结束后维持达52周[14]。

（依那西普、戈利木单抗是经典的TNF抑制剂）

已有一些研究中心在探讨Teplizumab与TNF抑制剂联合治疗的价值。但尚未有高质量对照研究数据发布。笔者期待有良好结果。

总的来说，1型糖尿病的病程修正治疗已经走出临床试验，开始真正的临床实践。我们期待这些治疗能让更多病人获益。

参考文献：

1，Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al. An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2019; 381:603.

2，Sharma N, Das DD, Chawla PA. Journey of teplizumab: A promising drug in the treatment of type 1 diabetes mellitus. Curr Diabetes Rev. (2024) 21:e250124226249. doi: 10.2174/0115733998261825231026060241

3，Cosimi AB, Burton RC, Colvin RB, Goldstein G, Delmonico FL, LaQuaglia MP, Tolkoff-Rubin N, Rubin RH, Herrin JT, Russell PS. Treatment of acute renal allograft rejection with OKT3 monoclonal antibody. Transplantation. 1981;32:535–539. doi: 10.1097/00007890-198112000-00018.

4，Alegre ML, Peterson LJ, Xu D, Sattar HA, Jeyarajah DR, Kowalkowski K, Thistlethwaite JR, Zivin RA, Jolliffe L, Bluestone JA. A non-activating "humanized" anti-CD3 monoclonal antibody retains immunosuppressive properties in vivo. Transplantation. 1994;57:1537–1543.

5，Herold KC, Hagopian W, Auger JA, Poumian-Ruiz E, Taylor L, Donaldson D, Gitelman SE, Harlan DM, Xu D, Zivin RA, Bluestone JA. Anti-CD3 monoclonal antibody in new-onset type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2002;346:1692–1698. doi: 10.1056/NEJMoa012864.

6，Sims EK, Bundy BN, Stier K, Serti E, Lim N, Long SA, et al. Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med. (2021) 13. doi: 10.1126/scitranslmed.abc8980

7，Alfonso Galderisi , Emily K Sims , Carmella Evans-Molina ，et al. Trajectory of beta cell function and insulin clearance in stage 2 type 1 diabetes: natural history and response to teplizumab . Diabetologia. 2025 Mar;68(3):646-661. doi: 10.1007/s00125-024-06323-0. Epub 2024 Nov 19.

8，Xiao-Lan Ma , Dan Ge , Xue-Jian Hu . Evaluation of teplizumab's efficacy and safety in treatment of type 1 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis .World J Diabetes. 2024 Jul 15;15(7):1615–1626. doi: 10.4239/wjd.v15.i7.1615

9，Venkata Buddhavarapu , Gagandeep Dhillon , Harpreet Grewal ,et al. Safety of teplizumab in patients with high-risk for diabetes mellitus type 1: A systematic review .World J Diabetes. 2024 Aug 15;15(8):1793–1801. doi: 10.4239/wjd.v15.i8.1793

10，Keam SJ. Teplizumab: fiirst approval. Drugs. 2023;83(5):439–45.

11，Teplizumab [package insert]. Bridgewate: r: Provention Bio, Inc.; 2023.

12，Mastrandrea L, Yu J, Behrens T, et al. Etanercept treatment in children with new-onset type 1 diabetes: pilot randomized, placebo-controlled, double-blind study. Diabetes Care 2009; 32:1244.

13，Quattrin T, Haller MJ, Steck AK, et al. Golimumab and Beta-Cell Function in Youth with New-Onset Type 1 Diabetes. N Engl J Med 2020; 383:2007.

14，Rigby MR, Hayes B, Li Y, et al. Two-Year Follow-up From the T1GER Study: Continued Off-Therapy Metabolic Improvements in Children and Young Adults With New-Onset T1D Treated With Golimumab and Characterization of Responders. Diabetes Care 2023; 46:561.

1 型糖尿病亚洲首批处方与 1 型糖尿病功能性治愈

【记者李想 6 月 19 日发自深圳】 全球首个且唯一获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于延缓 1 型糖尿病发病的创新药替利珠单抗（Teplizumab，拟中文名）前天在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区博鳌未来医院开出亚洲首批处方。这一突破性进展标志着我国 1 型糖尿病治疗正式从 " 被动控糖 " 迈入 " 主动干预 " 时代。深圳恒生医院内分泌科主任安赤颖教授在接受本报专访时指出，该药物的落地不仅为患者争取了宝贵的 " 无症状时间 "，更与临床前沿的功能性治愈研究形成协同效应，为 1 型糖尿病防治带来革命性变革。

一、药物机制与临床突破：从 " 替代治疗 " 到 " 病因干预 "

替利珠单抗是一种 CD3 靶向单克隆抗体，通过精准调节自身免疫反应，保护胰岛 β 细胞功能，延缓 1 型糖尿病从 2 期（血糖异常但未出现症状）向 3 期（临床糖尿病期）的进展。根据全球 3 期临床试验数据，连续使用 14 天可将发病时间平均推迟 2.5 年，显著减少胰岛素依赖风险。安赤颖教授强调：" 传统胰岛素治疗是‘替代疗法’，而替利珠单抗是‘病因疗法’。它通过阻断免疫攻击，为患者赢得宝贵的‘治疗窗口期’，这对青少年患者尤为重要——他们正处于生长发育关键期，避免过早依赖胰岛素可降低急重症风险，改善长期预后。"

( 安赤颖教授带领团队巡查1型糖尿病患者）

二、博鳌先行区政策赋能：全球新药 " 零时差 " 落地

此次亚洲首批处方的开出，得益于博鳌乐城 " 特许药械 " 政策的创新实践。作为中国唯一的 " 医疗特区 "，乐城先行区已累计引进 480 余种国际创新药械，实现 " 全球新药同步用 "。安赤颖教授提到：" 政策突破让患者无需出国即可使用全球前沿疗法，为患者赢得后续干预的机会和时间 "。乐城管理局局长傅晟表示，未来将进一步优化审批流程，推动更多罕见病、慢性病创新药械落地。

三、功能性治愈：1 型糖尿病治疗的终极目标

在专访中，安赤颖教授结合自身团队在 1 型糖尿病逆转领域的临床突破，深入解析了 " 功能性治愈 " 的内涵：" 功能性治愈并非完全根治，而是通过整合医学综合干预使患者无需依赖胰岛素，血糖维持正常水平。我们团队通过整合医学技术，已使 17 名新发患者实现胰岛素抗体转阴、胰岛功能恢复。例如，一名 12 岁患者在干预后空腹 C 肽恢复至正常水平，停用胰岛素 12 个月后血糖仍稳定在 5mmol/L 左右。" 她强调，替利珠单抗与功能性治愈研究形成互补——前者延缓疾病进展，后者探索长期缓解及功能性治愈，共同推动治疗范式升级。

四、早期筛查与全程管理：构筑防治新防线

针对 1 型糖尿病高危人群，安赤颖教授呼吁建立 " 早筛 - 早诊 - 早干预 " 体系："1 型糖尿病存在明确的‘干预窗口期’，通过自身抗体检测和血糖监测，可在临床症状出现前识别高危个体。例如，一级亲属中有 1 型糖尿病患者的人群，发病风险是普通人群的 10 倍，早期干预可使酮症酸中毒发生率降低 90%。" 她建议将自身抗体检测纳入常规体检，并推动社区医疗机构开展高危人群筛查。

五、挑战与展望：从 " 可及性 " 到 " 可负担性 "

尽管替利珠单抗的落地带来希望，安赤颖教授也指出当前挑战：" 药物价格和可及性是关键。目前该药仅在乐城指定医疗机构使用，且尚未纳入医保。我们期待通过真实世界数据积累，加速国内上市审批，并推动医保谈判。" 她表示，" 未来，我们希望通过多学科协作，为患者提供‘药物 整合医学’的个性化方案，进一步提高功能性治愈成功率。"

结语

替利珠单抗的亚洲首用，是 1 型糖尿病治疗史上的里程碑。正如安赤颖教授所言：" 从胰岛素替代到免疫干预，从被动控糖到主动预防，我们正在改写疾病的自然病程。随着乐城政策红利的持续释放和医学研究的深入，功能性治愈或将不再是梦想，而是触手可及的未来。" 这一突破不仅为 1000 万中国 1 型糖尿病患者带来曙光，更彰显了我国在全球医疗创新中的引领作用。