老妈糖尿病(老妈糖尿病 晚上脚底痛睡不着)

• 1、来自母亲的糖尿病是怎么遗传的？
• 2、准妈妈糖尿病到底要不要吃药？
• 3、患上妊娠期糖尿病，“糖妈妈”该怎么办？

来自母亲的糖尿病是怎么遗传的？

糖尿病，这一发生率高且发病隐匿的慢性病，是影响人类健康的问题之一。

中国科学院院士、教育部生殖遗传重点实验室（浙江大学）和复旦大学生殖与发育研究院教授黄荷凤与中国科学院院士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员徐国良团队合作，研究证实了糖尿病的卵母细胞起源，首次揭示了卵子源性糖尿病代际传递中表观遗传甲基化的精确调控机制，解析了卵母细胞母源因子TET3调控父本表观基因组的子代胰岛素分泌不足，从而实现糖尿病易感性的代际遗传。该研究为人类认识和防控糖尿病等成人慢性病提供了崭新的科学视角。相关研究5月18日在线发表于《自然》。

母亲生殖细胞介导糖尿病传代效应

上世纪90年代，英国学者Barker提出宫内时期（胎儿期）不良环境暴露，会导致成年后糖尿病、高血压等慢性病的发生率增加，为认识成人慢性病的发病机制提供了新思路。

Barker学说的发展深化了人们对孕期环境暴露之于出生子代健康重要性的认识。

“目前，临床上普遍将这一类起源于生命早期的代谢、心血管疾病等慢性疾病称为发育源性疾病。”黄荷凤告诉《中国科学报》，“这是一种迟发性出生缺陷，影响深远而广泛，给社会和家庭带来沉重负担，严重影响我国人口健康。”

作为国际上最早开展发育源性疾病研究的团队之一，黄荷凤课题组长期致力于母体孕期环境因素暴露致成人疾病的发生机制的研究，首次证实了孕期宫内高糖等因素暴露能够改变DNA甲基化，造成代间/跨代的遗传，同时发现疾病起源可前移至孕前（配子发育期），率先在国际上提出了“配子源性成人疾病”学说。然而，配子或生殖细胞如何将不良环境因素传递给后代，相关作用机制尚未阐明。

基于这一问题，黄荷凤课题组与徐国良课题组合作，在既往研究基础上，以孕前糖尿病为切入点，最终发现女性卵子可介导糖尿病的传代效应，找到了开启卵源性代际遗传模式的关键钥匙——DNA去甲基化酶TET3，并阐释了TET3介导的代际遗传的调控途径和具体方式。

全世界约有五分之二的糖尿病妇女处于育龄期。研究团队以孕前糖尿病为例，建立链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型，获取糖尿病小鼠卵母细胞，使其与正常雄鼠精子进行体外受精，将体外形成的早期胚胎植入正常代孕母鼠子宫让其继续发育。在排除孕期和产后高糖环境干扰后发现，子一代小鼠糖耐量受损，主要表现为胰岛素分泌不足，而子二代小鼠未出现明显的糖耐量异常。这说明卵母细胞在孕前已被打上代谢异常的烙印，传递到后代，引发了糖尿病代际遗传。

找到卵子源性糖尿病代际遗传密钥

“表观遗传在环境因素与疾病易感性之间起到了桥梁作用。”徐国良告诉《中国科学报》，“我们利用卵母细胞转录组测序，并逐一验证表观遗传调控工具酶后发现，糖尿病小鼠卵细胞中DNA去甲基化酶同时也是母源效应因子的TET3显著下降。”

徐国良课题组曾揭示TET3在卵细胞重编程中的作用，即卵细胞来源的母源因子TET3负责父本基因组DNA胞嘧啶甲基的氧化修饰，从而启动DNA去甲基化。这一研究结论为卵源性代际遗传提供了方向，也进一步证实高血糖小鼠来源的卵母细胞体外受精后，受精卵的雄原核中TET3表达下降，基因组甲基化水平改变。

子代胎鼠的胰岛全基因组甲基化测序显示，与胰岛素分泌相关的重要限速酶葡萄糖激酶（GCK）启动子区DNA高甲基化。利用TET3敲除小鼠验证发现，卵母细胞时期TET3基因敲除后，小鼠出现GCK启动子区域高甲基化、表达量下降和糖耐量异常。回补TET3 mRNA可显著恢复甲基化水平和子代糖耐量受损表型。

这表明TET3在高血糖卵源性糖尿病传代效应中起到了关键的表观遗传调控作用。

卵子代谢印记由父本基因传递

有意思的是，尽管卵子经历了高糖暴露，但TET3影响子代发病的靶基因并非母本基因，而是父本基因。

为验证子代甲基化谱式改变的来源和可继承性，课题组以目标基因GCK为例，发现GCK启动子的高甲基化最早来源于受精卵的雄原核，并随着发育能延续到子代成年小鼠胰岛中。

“在区分GCK基因高甲基化的父本和母本来源时发现，在囊胚和子代胰岛中，胰岛素分泌基因都呈现父本特异性高甲基化。”论文共同第一作者、教育部生殖遗传重点实验室（浙江大学）博士陈宾解释说，“这一结果提示了卵母细胞经受高血糖暴露后，子代胰岛素分泌基因的高甲基化来源于受精卵中的雄原核，并且传递到子代。”

值得关注的是，研究团队同时在上海、浙江多家医院生殖中心收取的临床糖尿病患者的未成熟卵母细胞和弃用囊胚也分别显示出TET3表达降低的趋势和GCK启动子区高甲基化的状态，这提示研究团队在小鼠模型中的发现具有临床意义，为临床指导和应用带来了可能。

这一发现加深了人们对发育源性疾病的理解，不但在排除孕期干扰后，直视了卵子作为传递载体起到的代际遗传作用，还从分子角度勾勒出TET3作为解密钥匙，开启了别有洞天的父本遗传路线，实现了发育源性成人疾病研究的重大突破。

目前，高血压、糖尿病等慢性疾病日益增加，患者的健康管理和治疗费用占用了大量公共卫生资源，也给社会带来了沉重负担。

“目前成人期慢性病预防效果不理想，迫使我们另辟蹊径，从新角度寻求突破。”黄荷凤告诉记者，包括这项研究在内的一系列发育源性疾病研究成果启示我们，应该充分认识生命早期即开始干预的可能性和重要性，给予年轻男女以及母婴充分的关注，从根本上转变疾病防控思路，这对于慢性病的预防才是务实和有效的。

“这也和中国自古以来‘上医治未病’的医疗智慧不谋而合。”黄荷凤说，“这项研究为生命早期干预的理念提供了关键理论基础，是接下来开展临床研究和实践的重要前提。”该研究成果有望成为临床转化应用的经典范例，为提前管理时间、发育源头防控慢性病、降低出生缺陷、提高我国人口健康提供全新视角和策略。（张双虎 黄辛）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04756-4

《中国科学报》 (2022-05-19 第1版 要闻)

来源： 中国科学报

准妈妈糖尿病到底要不要吃药？

女青年小刘婚前检查血压、血糖和血脂都正常，但是到了怀孕期间发现血糖较高。经进一步检查，结果是妊娠糖尿病。妊娠糖尿病是糖尿病的一种特殊类型，是指怀孕前未患糖尿病，而在怀孕时才出现高血糖的现象，其发生率约1%～3%。那么，这1%～3%的概率怎么就偏偏发生在小张身上呢？原来，妊娠糖尿病“青睐”一些特定人群。

孕期

预防糖尿病很重要

对孕妇来说，预防糖尿病很重要，应该在孕期24~28周进行糖尿病筛查：喝50g糖水，1小时后验血糖，若血糖数值超过标准，则须进一步做100g耐糖测试。

当然，孕妇血糖高不一定是糖尿病。孕期血糖偏高其实与真正的糖尿病还是有很大区别的。糖尿病以胰岛功能减退和高血糖为主要标志，糖尿病如果得不到有效治疗，就会引起更多身体系统的损害。怀孕期间的女性高血糖只要注意控制饮食，及时调整饮食结构，适当运动，血糖控制得好，孕期结束身体就能恢复到正常情况。

根据《中国Ⅱ型糖尿病防治指南》（2017年版）要求，妊娠糖尿病者应控制血糖。孕前血糖目标：在不出现低血糖的前提下，空腹和餐后血糖尽可能接近正常，建议糖化血红蛋白<6.5%时妊娠。应用胰岛素治疗者可糖化血红蛋白<7.0%，餐前血糖控制在3.9~6.5mmol/l，餐后血糖在8.5mmol/l以下。因此，建议糖尿病患者糖化血红蛋白<6.5%时计划妊娠，以减少先天异常的风险。

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孕期降糖药物使用指南

对于有糖尿病的孕妇来说，还有一个问题：怀孕期间是否该停药？因为常听说“是药三分毒”，但是如果停止服用降糖药，血糖就可能马上飙升。怎么办呢？是继续服药还是停止服药？

《中国Ⅱ型糖尿病防治指南》（2017年版）对孕期降糖药物使用建议是：

1.胰岛素：

（1）可应用于孕期的胰岛素类型：包括所有的人胰岛素：（短效、NPH及预混的人胰岛素）。胰岛素类似物有：门冬胰岛素和赖脯胰岛素。

（2）孕期胰岛素应用方案：对于空腹及餐后血糖均升高，推荐三餐前短效/速效胰岛素，睡前NPH。由于孕期胎盘胰岛素抵抗导致的餐后血糖升高更为显著的特点，预混胰岛素应用存在局限性，不作为常规推荐。

2.口服降糖药物：

多项二甲双胍与胰岛素孕期应用的头对头研究,证实了二甲双胍孕期应用的疗效及安全性，国内外针对二甲双胍的多个Meta分析提示，使用二甲双胍在控制餐后血糖、减少孕妇体重增加以及新生儿严重低血糖的发生方面都有益处。但由于我国尚无二甲双胍孕期应用的适应证，且口服降糖药物用于孕期糖尿病仍缺乏长期安全性的数据，本指南建议孕期不推荐使用口服降糖药。

由此可知，妊娠糖尿病者应避免使用口服降糖药，通过饮食治疗血糖不能控制时，使用胰岛素治疗。人胰岛素优于动物胰岛素。初步临床证据显示,速效胰岛素类似物赖脯胰岛素、门冬胰岛素和地特胰岛素在妊娠期使用是安全有效的。

降糖药不能随意停

也不能随意吃

《妊娠合并糖尿病诊治指南》2014要点提出，大多数妊娠糖尿病孕妇通过生活方式的干预即可使血糖达标，不能达标的妊娠糖尿病孕妇应首先推荐应用胰岛素控制血糖。最符合妊娠糖尿病孕妇生理要求的胰岛素治疗方案为：基础胰岛素联合餐前超短效或短效胰岛素。一般不推荐常规应用预混胰岛素。胰岛素属于大分子物质，不透过胎盘，对胎儿健康没有影响，糖尿病患者应通过胰岛素治疗，维持血糖接近正常而无低血糖发生时再考虑怀孕，孕期可以继续使用胰岛素控制血糖。

目前门冬胰岛素（超短效人胰岛素类似物）和地特胰岛素（长效胰岛素类似物）已被原国家食品药品监督管理总局批准可用于妊娠期。

门冬胰岛素起效迅速，药效维持时间短，具有最强和最佳的降低餐后血糖的作用，不易发生低血糖，用于控制餐后血糖水平。地特胰岛素可用于控制夜间血糖和餐前血糖。

《妊娠合并糖尿病诊治指南》2014要点还提出，考虑对于胰岛素用量较大或拒绝使用胰岛素的孕妇，应用口服降糖药物（二甲双胍和格列本脲）的潜在风险远远小于未控制的妊娠期高血糖本身对胎儿的危害。因此，在知情同意的基础上，部分妊娠糖尿病孕妇可慎用。

由此可知，妊娠糖尿病者既不能随意停药，也不能随意服药，应在专科医师的合理指导下，寻求可靠合理的治疗方案。

小贴士

哪些孕妇容易得妊娠糖尿病？

1.高龄产妇。

2.有妊娠糖尿病史。

3.曾生过巨大儿（体重大于8斤）。

4.体重超过标准体重的20%的肥胖准妈妈，或者妊娠后盲目增加营养，进食过多，活动过少，体重增加太多的孕妇。

5.有糖尿病家族史，尤其是直系亲属中已出现过妊娠糖尿病患者的孕妇。

6.早孕期空腹尿糖多次阳性。

7.患有多囊卵巢综合征。

8.曾无明显原因多次自然流产、胎儿畸形或死胎。

9.曾分娩过新生儿呼吸窘迫综合征的胎儿。

文/邬时民 （上海市执业药师协会）

患上妊娠期糖尿病，“糖妈妈”该怎么办？

当妊娠期遇上糖尿病

“准妈妈”变成“糖妈妈”

怎么办？

石家庄市人民医院妊娠期代谢病门诊

科学评估 专业指导

孕期呵护 为爱护航‍

34岁的小娜再次“怀孕”了，只不过与正常孕妈妈相比，小娜喜忧参半——2年前小娜第一次怀孕，因为当时的她是位“糖妈妈”，还没来得及好好感受这个“孕妈妈的甜蜜负担”，就在孕早期发生了自然流产。这次吸取了上次的经验教训，小娜在备孕期就来到市人民医院方北院区内分泌二科的妊娠期代谢病门诊咨询。

内分泌二科副主任牛姝首先对小娜进行了并发症评估，评估其是否适宜妊娠，针对生活方式进行健康知识宣教和指导，制定了个体化控糖及医学营养指导方案，并确定了孕前血糖控制目标。就这样，在牛姝副主任的指导下，小丽平稳度过孕前、孕期和分娩期。

· 什么是“糖妈妈”？

“糖妈妈”是指患有妊娠期高血糖的孕妇，妊娠期高血糖是常见的妊娠并发症。“糖妈妈”分为两种，第一种在怀孕前就已经患有糖尿病。这种糖妈妈一般知道自己有糖尿病，因此在怀孕期间会更注意监测自己的血糖，积极配合治疗。另一种“糖妈妈”在怀孕前并没有糖尿病，只是在糖筛检查时才首次发现自己糖耐量异常，患有妊娠期糖尿病。近年来，糖妈妈发病人数逐年升高，尤其是35周岁以上的高龄孕妇。‍

· 妊娠期糖尿病有什么危害？

对胎儿的影响：由于孕妈血糖过高，胎儿长期处于高血糖的环境中，促进了蛋白和脂肪的合成，容易过度发育为超过8斤的“巨大儿”。胎儿的身体各器官，长期泡在高浓度的“蜜罐”里面，发育异常的几率会大大增加，胎儿的畸形率是正常妊娠的数倍。此外，由于胎儿长期处于高血糖环境中，促进其自身大量分泌胰岛素降低血糖，会形成高胰岛素血症，在出生后，可能会因低血糖而危及生命。

对糖妈妈自身的危害也是显而易见的：“巨大儿”容易引起难产、产道损伤。如果在孕早期就是高血糖，会引起胎儿发育异常甚至死亡，流产和早产的几率也会增高。‍

· 如何避免成为“糖妈妈”？

①优化血糖控制

备孕前将血糖控制在正常范围内，建议糖化血红蛋白小于6.5 %。将糖化血红蛋白控制在6.5%以下，可降低先天畸形风险；当糖化血红蛋白大于10%，暂不建议妊娠。

②多学科评估孕前糖尿病的妇女是否适宜妊娠

评估内容包括：妊娠前血糖水平，有无糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、神经病变和心血管疾病等，有无甲状腺功能异常等。

③注意孕前降糖药和其他药物的使用，停用致畸药物

因胰岛素不通过胎盘吸收 ，只作用于母体，因此在备孕期和孕期，是较适宜的治疗高血糖的药物。对于孕前使用药物治疗多囊卵巢综合征和促排卵时，一旦确认怀孕时就应该停止使用。对于同时合并高血压的糖尿病患者，建议血压控制在120-100/80-105mmHg，并避免使用潜在致畸可能的药物。

④对备孕糖尿病女性进行体重管理，制定合理营养计划

医学营养治疗应保证孕妇和胎儿营养，避免酮症发生；尽量选择低升糖指数的食物及地中海饮食，增加膳食纤维摄入，控制脂肪摄入，选用优质蛋白，推荐口服多种维生素，每日补充叶酸至少400ug，适当运动等。‍

延伸阅读

妊娠期代谢病专业团队保驾护航

为了帮助孕妈妈们顺利度过妊娠期，石家庄市人民医院内分泌二科在赵志刚主任的带领下，于2020年成立了妊娠期代谢病专业团队，针对很多“准妈妈”有妊娠期糖尿病、妊娠期甲亢、甲减、甲状腺自身抗体阳性等内分泌代谢方面的问题，提供细致的内分泌代谢病诊疗服务。

为更加科学地开展妊娠期代谢病管理，团队积极开展多学科协作，与产科、营养科进行学术交流。2022年9月中旬，举办了“妊娠期糖尿病诊治新进展研讨会”，邀请北京大学第一医院妇产科主任、中华医学会妇产科学分会副主任委员、世界卫生组织（WHO）妊娠期糖尿病诊断标准专家组专家——杨慧霞教授，河北医科大学第一医院党委副书记、河北省营养质控中心主任、中国营养学会副理事长——李增宁教授进行了精彩的授课，专业学者共聚一堂，围绕如何为“糖妈妈”保驾护航，开展多学科MDT模式诊疗，拓展治疗新思路。