杂合糖尿病(杂合致病)

• 1、17岁，确诊2型糖尿病，仔细一看，却是MODY，这是什么病？
• 2、一文整理：内分泌罕见病之「Gitelman综合征」
• 3、1个没用，2个也没用，但是3个组合突变（杂合）就发病

17岁，确诊2型糖尿病，仔细一看，却是MODY，这是什么病？

一个糖尿病朋友给我留言，说自己19岁了，已经得2型糖尿病2年，但是现在服药治疗效果不错。

我和他进行了交流，并表示质疑，17岁患病，确定是2型糖尿病吗？

但是他目前服用二甲双胍和格列美脲，治疗效果不错，确实符合2型糖尿病的用药特征。

他也发送了自己的病历首页给我，确实验证了我的质疑，他得的不是2型糖尿病，而是MODY(青少年起病的成人型糖尿病)。

我们最常说起的就是这人是2型糖尿病，还是1型糖尿病，这是因为这两种糖尿病是最为常见的两种，有些糖尿病就会误认为糖尿病的分型就这两种，非1即2，其实并不是这样，1型和2型之间还是有一些特殊类型，有时我们戏称为1.5型糖尿病。

例如LADA（成人隐匿性自身免疫性糖尿病）这种疾病就是1型糖尿病的一种特殊类型，但通常为成年后发病，起病初期不依赖于胰岛素治疗，但是患者血液中可以检测到自身抗体阳性，病理检查也可以发现胰岛B细胞的免疫破坏。

这个小伙子却和这种病例类型不同，他属于基因缺陷型糖尿病。是甘肃省人民医院确诊，我丝毫不怀疑甘肃省人民医院内分泌科的诊断和治疗水平，应该是有充足的临床证据才确诊的，毕竟是年轻人，诊断应该很慎重。

MODY的特征性表现为：发病早，常染色体显性遗传，存在胰岛B细胞功能缺陷但是有一定的胰岛素分泌能力，无自身免疫或胰岛素抵抗的相关证据。

2017年，ADA糖尿病诊疗指南指出，儿童或者青年诊断为糖尿病者，如果连续多带有糖尿病，则提示存在常染色体显性遗传模式，要进行MODY基因检测。

目前已经发现至少14种MODY亚型，均是由胰岛B细胞发育或胰岛素分泌功能上起重要作用的基因的显性、杂合性突变所致。

MODY2是儿童和青少年单基因糖尿病，这种类型胰岛素分泌的功能正常，只是调节血糖的阈值略高于正常人群，因此，患者常表现为轻度、无症状的空腹高血糖，可单纯通过饮食、运动来控制血糖。

MODY3是有症状、家族性糖尿病中常见的类型，该类型在青少年时期就表现为糖耐量异常，早期餐后血糖升幅明显，后期逐渐出现空腹血糖升高，但是很少出现酮症。这类患者对小剂量磺酰脲类胰岛素促泌剂较为敏感。

MODY的治疗方式主要取决于病因及高血糖的严重程度，约2/3的患者不需要使用降糖药物，仅仅饮食和运动干预就能将血糖控制在比较满意的程度。

我是爱生活、爱美食的孙医生，持续为大家提供优质健康知识。糖尿病、肥胖症等代谢性疾病越来越多，还可能影响家庭和下一代的幸福。好好控制血糖、体重才是治疗的根本。

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一文整理：内分泌罕见病之「Gitelman综合征」

导读：有关内分泌罕见病——Gitelman综合征诊疗建议。

Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS；OMIM 263800）是一种由肾脏远曲小管钠氯协同转运蛋白（NCC）功能障碍所致的常染色体隐性遗传病。1966年由美国医生Gitelman首先报道了该病，但直至1996年其致病基因SLC12A3才得以明确。主要临床特点为肾性失钾导致的低钾血症、代谢性碱中毒，常伴有低血镁、低尿钙和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）活化，血压正常或偏低。

Gitelman综合征的病因和流行病学

Gitelman综合征是由编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯协同转运体（NCC）的SLC12A3基因突变所致。生理情况下，通道蛋白NCC位于肾脏远曲小管上皮细胞的管腔侧，参与肾小球滤过液中5％～10％氯离子和钠离子的重吸收，是机体维持水、电解质平衡的一道重要防线。当基因突变导致NCC结构和（或）功能障碍时，氯离子和钠离子从远端肾小管重吸收减少，肾脏重吸收水减少，继发性RAAS活化、肾性失钾和钙重吸收减少。目前在Gitelman综合征患者中已发现近500种SLC12A3基因突变（http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/gene.php?gene= SLC12A3）。此外，编码氯离子通道ClC-Kb的CLCNKB基因突变（Batter综合征Ⅲ型）和编码肝转录因子1-β（HNF1-β）的HNF1B基因突变也可产生类似临床表现。

Gitelman综合征是最常见的遗传性肾小管疾病之一，患病率约为1/40000～1/4000，亚洲人群中可能更高。由于该病易被漏诊或误诊，很难确定一般人群中该病的真实患病率，目前没有观察到男性和女性发病率的显著差异。

患者临床表现

Gitelman综合征常于青少年或成年早期起病。临床表现主要与低血钾和低血镁相关，轻型患者可无症状或表现为轻度乏力和纳差；严重患者会出现四肢抽搐、软瘫、痛性痉挛、晕厥和横纹肌溶解继发急性肾损伤，甚至因为严重室性心律失常导致心脏骤停。目前认为，Gitelman综合征临床表现的异质性不仅与基因突变类型和修饰基因相关，还与患者性别和饮食习惯等环境因素相关。常见临床表现如下。

1.全身症状疲乏、口渴、多饮、嗜盐。

2.神经-肌肉系统肌无力、痛性痉挛、抽搐、惊厥发作、肢体麻木、感觉异常、横纹肌溶解、瘫痪、头晕、眩晕、共济失调和假性脑瘤等。

3.心血管系统心悸、晕厥、血压正常或偏低和室性心律失常等。

4.消化系统便秘、呕吐等。

5.泌尿系统多尿、夜尿增多、遗尿、蛋白尿和肾功能不全。

6.骨关节系统关节痛、痛性痉挛（软骨钙质沉着症）。

7.内分泌和生长发育生长迟缓、青春期延迟；长期低钾和低镁的患者糖尿病或者糖耐量减低的比例并不少见。

8.眼部症状少数患者会出现视物模糊和巩膜脉络膜钙化。

Gitelman综合征患者蛋白尿和肾功能损害的原因主要与长期低血钾相关，后者可导致肾小管间质损伤和囊肿形成，蛋白尿以小管来源为主；其次因RAAS长期激活，可能直接或间接导致肾小球节段硬化，极少数病例合并有其他肾小球疾病，如IgA肾病，C1q肾病等，但其与Gitelman综合征之间的相关性并不明确。

辅助检查

1.血清（浆）学检测钾（K）、镁（Mg）、钙（Ca）、磷（P）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）、血气、立位肾素-血管紧张素-醛固酮水平、血糖或糖耐量检查。

2.尿液检测尿常规，24小时尿蛋白定量，24小时尿钾、钠、氯、镁、钙、磷、尿酸和肌酐；其中血钾小于3.5mmol/L时，24小时尿钾大于25mmol可符合肾性失钾。

3.心电图评估QT间期是否延长，是否合并心律失常等表现。

4.肾脏超声肾脏形态多正常，长期低钾患者可出现肾囊肿，可用于排除其他因为肾脏结构异常导致的肾性失钾。

5.氢氯噻嗪试验通过小剂量氢氯噻嗪（50mg）直接阻断NCC，观察使用前后氯离子排泄分数的变化程度（△FECl），与正常对照进行比较，评估NCC功能。中国人群中△FECl＜2.86％时诊断Gitelman综合征的灵敏度和特异度分别为95.7％和95.8％。目前临床采用改良的氢氯噻嗪试验较为安全且简便易行，成本低，但对于怀疑Batter综合征的患者，需注意监测血钾进一步降低的风险。

6.基因检测是诊断Gitelman综合征的金标准。检测到SLC12A3纯合突变或复合杂合突变可确诊，单杂合突变的患者需结合临床，新发现的突变需要体外功能试验确定突变的致病性。

Gitelman综合征的诊断

1.慢性肾性失钾导致的低钾血症，伴有代谢性碱中毒，血浆肾素-血管紧张素-醛固酮系统活化（立位），但血压正常或偏低的患者，应考虑失盐性肾病。

2.如同时合并低血镁（＜0.7mmol/L）或低尿钙（成人尿钙肌酐比＜0.2mmol/mmol）应高度怀疑NCC功能障碍。进一步的氯离子清除试验（氢氯噻嗪试验）有助于定位NCC功能障碍，并能初步判断损害程度。需要注意的是，即使血镁正常或者尿钙不低，并不能除外Gitelman综合征。

3.需要除外长期服用氢氯噻嗪类利尿剂或缓泻剂，其他因为药物、免疫病（如干燥综合征）或者单克隆免疫球蛋白病等导致的远端小管功能障碍。

4.确诊需要基因诊断。

Gitelman综合征的鉴别诊断

Gitelman综合征主要与以下两类疾病鉴别：

1.其他原因的低钾血症

首先需要根据病史和24小时尿钾与血钾水平比较，确定是否肾性失钾。然后检测尿氯水平，如尿氯排泄水平不高（＜20mmol/L＝则需警惕呕吐、腹泻等情况，反之则考虑存在肾性失氯；合并高血压应警惕原发性／继发性醛固酮增多症，库欣综合征；如合并代谢性酸中毒要警惕肾小管酸中毒。其次除外其他药物（特别是利尿剂和中药）、免疫病和浆细胞病所继发的肾性失钾，可以通过相应的检查帮助鉴别。

2.其他失盐性肾病

如Batter综合征。经典Batter综合征（Batter综合征Ⅲ型）由编码氯离子通道ClC-Kb的CLCNKB基因突变所致，其起病相对较早（3岁以前），低钾程度更重，更易出现生长迟缓、多尿，患者血镁水平多正常，尿钙水平正常或偏高。患者对氢氯噻嗪试验有反应，说明NCC功能正常；但呋塞米试验没有反应，有助于临床鉴别。基因检测有助于确诊。

Gitelman综合征的治疗

Gitelman综合征以对症治疗、电解质替代治疗为主，以期达到缓解症状、提高生活质量、避免严重并发症的目标。总体治疗原则如下：

1.替代治疗

推荐高盐饮食，进食富含钾、镁的食物，口服氯化钾、门冬氨酸钾镁、硫酸镁和氯化镁等药物，紧急或严重情况下可静脉输注钾盐和镁盐。2017年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）专家争议共识建议血钾和血镁治疗目标分别为3.0mmol/L和0.6mmol/L。

2.其他治疗

保钾利尿剂（如螺内酯、依普利酮）、肾素-血管紧张素系统抑制剂（低血压时慎用）抑制RAAS活化，前列腺素合成酶抑制剂（吲哚美辛等）有助于减少补钾药物的剂量，改善低钾相关症状。但需注意监测相关药物副作用。

3.患者管理和宣教

强调个体化的疾病管理，培养和加强患者自我监测症状体征，按时使用药物、适时就医、规律随诊，并需要重视患者的心理健康。

4.特殊情况

对于妊娠期、围手术期及合并其他疾病的Gitelman综合征患者，应加强监测并积极随访，及时调整药物，避免病情加重及严重并发症。

图1 Gitelman综合征诊疗流程图

注：GS，Gitelman综合征；BS，Bartter综合征

图2 低钾血症诊疗流程图

以上内容摘自：中华人民共和国国家卫生健康委员会.罕见病诊疗指南（2019年版）[J].中华人民共和国国家卫生健康委员会官网.

1个没用，2个也没用，但是3个组合突变（杂合）就发病

许多疾病被认为是由罕见遗传变异体的共遗传引起的，这些遗传变异体本身是良性的，但在组合中是有害的。 这个假设很难通过功能实验来验证。

近期，加州大学旧金山分校Deepak Srivastava团队在Science 在线发表题为“Oligogenic inheritance of a human heart disease involving a genetic modifier”的研究论文，该研究表明人类心脏疾病可以由罕见的，遗传的杂合突变的组合引起。 全基因组外显子组测序显示，三个患有儿童期发病的心肌病的后代遗传了MKL2，MYH7和NKX2-5基因中的三个错义单核苷酸变体：MYH7和MKL2变体遗传自受影响的无症状父亲和来自未受影响的母亲的罕见NKX2-5变体。研究人员使用CRISPR-Cas9产生编码直系同源变体的小鼠，并发现所有三种变体的复合杂合性重现了人类疾病表型。

总而言之，利用人类遗传变异来实验研究生物过程无疑将揭示有关疾病机制的新见解。随着基因编辑和单细胞新一代测序方法的进步，将遗传变异与表型结果相关联的能力将得到改善，使精准医学更贴近现实。

复杂表型或疾病（如2型糖尿病，帕金森病和心血管疾病）的遗传病因尚不完全清楚。高通量DNA测序正在确定在没有疾病的情况下遗传变异的情况，增强对孟德尔疾病中涉及的致病变异体的鉴定。然而，缺乏确定多种遗传变异及其上位关系参与的实验方法阻碍了复杂表型的机制发现，特别是那些涉及多基因遗传的表型。

先天性心脏病（CHD）的遗传原因，特别难以捉摸。基于最近CHD三联体的外显子组测序研究，罕见遗传和单基因突变约占病例的10％，而在约25％的病例中已鉴定出拷贝数变异。多因子的参与可能共同导致冠心病和心肌病;然而，缺乏对该模型的实验证实。

对于该研究，表明人类心脏疾病可以由罕见的，遗传的杂合突变的组合引起。 全基因组外显子组测序显示，三个患有儿童期发病的心肌病的后代遗传了MKL2，MYH7和NKX2-5基因中的三个错义单核苷酸变体：MYH7和MKL2变体遗传自受影响的无症状父亲和来自未受影响的母亲的罕见NKX2-5变体。 研究人员使用CRISPR-Cas9产生编码直系同源变体的小鼠，并发现所有三种变体的复合杂合性重现了人类疾病表型。

总而言之，利用人类遗传变异来实验研究生物过程无疑将揭示有关疾病机制的新见解。随着基因编辑和单细胞新一代测序方法的进步，将遗传变异与表型结果相关联的能力将得到改善，使精准医学更贴近现实。虽然存在各种遗传机制，但这里提出的工作表明SNV相关表型的实验探索是值得的，并且可以阐明复杂疾病的机制 。

参考信息：

https://science.sciencemag.org/content/364/6443/865