尿苷糖尿病(尿糖有哪些症状)

肾为先 2025年01月23日 23:03 0

文章目录：

1、肾友尿中的这个“糖”不是尿糖，那又是什么？怎会增高？
2、可以从尿中排糖的降糖药物：达格列净、恩格列净、卡格列净
3、揭秘牛蒡子苷元对糖尿病肾病保护机制

肾友尿中的这个“糖”不是尿糖，那又是什么？怎会增高？

作者周逊肾病科主任医师

常常有肾病朋友拿着“尿蛋白分析”的化验单在问：“周医生，我的尿糖怎么高了，为什么高？是糖尿病吗？”。希望通过这篇文章，让更多的肾友真正了解尿蛋白分析中的相关指标。到底是什么检查结果让肾友误以为是尿糖？先看看下面这张化验单：

尿蛋白分析中的这个“糖”不是尿糖，那又是什么？

上面化验结果中的第四项，叫“NAG”，这是英文缩写，而中文全称是“N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶”，名称中确实有一个字“糖”，但是它实际上是一种“酶”，而“酶”也是一种蛋白质，即从尿中排出的一种蛋白质。它与尿蛋白分析结果中的前三项（尿微量白蛋白、β-微球蛋白及α-微球蛋白）一样，都是尿中排出的蛋白质。

尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）到底是什么东东？

NAG是人体内广泛存在的一种溶酶体水解酶，尤其在肾组织中含量丰富，分子量约130000-140000道尔顿，正常情况下由于其分子量大而不能经肾小球滤过，故尿中的该酶主要来源于肾近曲小营上皮细胞。是故当肾小管上皮细胞发生变形、肿胀、坏死时，即可使尿液中的NAG含量升高。

尿NAG是反映肾小管损害的敏感的指标。

检测尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶（NAG）到底有什么临床意义？

尿NAG升高见于：肾小球肾炎、狼疮性肾炎、先天性肾小管病、肾小管-间质病变、肾功能不全与肾衰竭、肾病综合征、流行性出血热，肾移植后排异反应，中毒性肾病。

文章来源于《肾为先》微信公众号

可以从尿中排糖的降糖药物：达格列净、恩格列净、卡格列净

糖尿病患者越来越多，好在降糖药物品种也在不断的增加。今天我们讲的这类药物，是一类上市时间相对较短的新型降糖药物，它帮助我们从尿中排出更多的糖从而起到降糖作用，这类药物为SGLT2抑制剂，药名中都带有“格列净”三个字。我们来看一下目前国内上市的这类药物有哪些，它们是怎样发挥降糖作用的？

一、国内上市的SGLT2抑制剂(格列净类药物)

国内上市的目前有5个。其中有三个用的相对比较多，分别是达格列净、恩格列净和卡格列净，都是2017年在我国上市的。其余两个，一个是艾托格列净，2020年7月在我国上市，另一个是恒格列净，为我国自主研发的1.1类新药，2021年12月上市。

在国外上市，最早的是2012年的达格列净。这类药物自从上市以来，就引起了很多的关注。近几年上市后的一些临床研究发现，它除了降糖以外，对心、肾还有额外的保护作用，因此，无论是在内分泌的降糖领域，还是在心内科、肾内科，这类药物越来越受到临床医生的青睐。

小结：

达格列净（安达唐）：2012年11月欧洲上市；2017年3月中国上市
卡格列净（怡可安）：2013年3月美国上市； 2017年9月中国上市
恩格列净（欧唐静）：2014年5月欧洲上市；2017年9月中国上市
艾托格列净（捷诺妥）：2017年12月美国上市；2020年7月中国上市
恒格列净（瑞沁）：2021年12月中国上市

二、SGLT2抑制剂的开发和苹果树根有关系

SGLT2抑制剂虽然近10年才进入到临床，但如果从开始发现的时间来算，已是非常久远的事了。早在1830年，化学家在苹果树根的部位发现了一些化学成分，服用后，可以使我们尿中葡萄糖的水平升高，当时把它叫做根皮苷。到1870年，发现根皮苷是因为和我们肾脏的近曲小管发生相互作用才升高了尿中葡萄糖水平。又过了大概100年的时间，在20世纪80年代，才进一步从分子生物学的层次上发现，根皮苷作用部位是近曲小管上的SGLT2。SGLT2是一种蛋白质，叫钠-葡萄糖共转运蛋白。至此才意识到SGLT2有可能成为新的降糖药物作用靶点。之后，基于根皮苷的化学结构便开发了SGLT2抑制剂这类降糖药物。

可见，从发现根皮苷到SGLT2抑制剂上市，进入临床，经过170多年漫长的时间。、

小结：

十九世纪30年代：法国化学家发现根皮苷，后来发现大剂量根皮苷可以增加尿中的葡萄糖水平
十九世纪70年代：发现“根皮苷作用于肾脏近曲小管，引起葡萄糖尿
二十世纪80年代：发现SGLT2（钠-葡萄糖共转运蛋白）的作用，这一发现被认为是潜在的糖尿病治疗机制
二十一世纪：钠-葡萄糖共转运蛋白2-抑制剂(SGLT2-i) 作为降糖药研发并上市

三：SGLT2抑制剂到底是怎样降糖的？

肾脏是我们形成尿液的一个非常重要的器官。尿液里面有经肾脏（肾小球部位）过滤掉的一些人体代谢产生的废物，这是人体不需要的东西。同时，也有经肾脏过滤掉的一些小分子物质，如葡萄糖、氨基酸、钠离子和钾离子等，这是人体还需要的东西，怎么办呢？我们人体非常聪明，经肾小球过滤后，肾小管会识别出尿中这些有用的东西，然后再把它们从尿中重吸收到血液中重复利用。SGLT2这个蛋白在近曲小管处，负责把尿中的葡萄糖和钠离子重吸收到血液中。尿中90%的葡萄糖重吸收是依赖于SGLT2，剩下的10%是依赖于SGLT1。

正常人每天肾脏会从血中过滤约180克的葡萄糖，这些都会通过SGLT2再重吸收到血液中，正常情况下尿中是没有葡萄糖的，尿常规检查尿糖是阴性的。如果血糖过高，超过了SGLT2重吸收能力，这时尿中就有了葡萄糖了，这个出现尿糖的临界血糖水平，我们叫做肾糖阈，正常人为10mmol/L。血糖<10mmol/L，尿中不会出现葡萄糖，如果超过就会出现尿糖阳性。糖尿病患者血糖高肾过滤出来的葡萄糖也多，SGLT2就需要提高工作效率才能把尿中的葡萄糖全部重吸收回来。如果长期处于高血糖的状态，就造成SGLT2过度表达。因此糖尿病患者出现尿糖的临界值是高于正常人的，简单的说，糖尿病患者肾糖阈是升高的。这就导致糖尿病患者从尿中重吸收的葡萄糖是比正常人多的，这进一步加重了血糖升高的情况。可见，肾脏的改变也是糖尿病发病机制其中一个环节。

我们回过头来看看根皮苷为什么会升高尿中葡萄糖水平呢？因为它和SGLT2这个蛋白结合率很强，远远强于尿中葡萄糖和SGLT2的结合率。根皮苷一旦和SGLT2结合以后，葡萄糖就不能够和SGLT2结合了，从而减少了尿中葡萄糖重吸收入血的量，降低血糖水平。基于根皮苷化学结构研发出来的SGLT2抑制剂，也可以很强的跟SGLT2结合，从而不让SGLT2和葡萄糖结合，让更多的葡萄糖直接从尿中排出了，这样就可以降低血糖了。可见，SGLT2抑制剂这类药物降糖的机制和胰岛素是没有关系的，它不会促进胰岛素分泌，而是直接把血中的糖排出体外，是一个净排出。

小结：SGLT2抑制剂降糖通过促进尿糖排泄，不依赖胰岛素，尿中葡萄糖排泄增多，血糖降低。

四、SGLT2抑制剂降糖效果怎么样？

降糖效果显著，能降低糖化血红蛋白约0.5~1.2%。但是它的降糖效果弱于那些促进胰岛素分泌的药物（如格列美脲、瑞格列奈等），也弱于二甲双胍。强度没那么强，比较温和。既能降餐后，也能降空腹血糖。降糖的强度跟我们血糖是有关系的。血糖越高就能够把更多的葡萄糖从尿中排出去，降糖的强度也越大。不会把我们正常的血糖浓度降低，低血糖的风险是很低的。它的降糖的机制和胰岛素没有关系，不依赖胰岛素来降糖，所以降糖程度不会因为用的久了，或者糖尿病病程久了而降低，简单的说不会耐药。

小结：

降糖疗效显著且温和，糖化血红蛋白HbA1c 降低0.5%~1.2%
既降空腹，也降餐后血糖
降糖效果依赖血糖浓度
低血糖风险小
非胰岛素依赖性降糖

五、SGLT2抑制剂除了降糖外，还有哪些作用（获益）？

这类药物上市才10年的时间，就受到多个临床科室医生强烈的推荐，正是基于它对我们机体多个方面的保护作用。

减少心血管事件

对已经患有冠心病或发生过心梗、脑梗这些心血管事件的糖尿病患者，服用了这类药物，再发上述心血管事件的风险会明显降低，心血管事件导致的死亡风险和住院风险也会明显降低。

降低心衰风险

另一最重要的获益就是对于有心衰病史或者有心衰风险的患者，这类药物也可以明显降低心衰的住院率和死亡风险。这个特点已直接引领了目前心衰的治疗，无论是否是糖尿病患者，SGLT2抑制剂都可改善慢性心衰患者的预后。可见这类药物对心脏有保护作用。

减少蛋白尿，降低肾功能恶化风险

对肾脏也有保护。我们知道糖尿病患者有一个非常重要的并发症，就是糖尿病肾病。服用SGLT2抑制剂可以非常明显的延缓肾功能的减退，同时还可以减少蛋白尿。对于有明显蛋白尿的患者，无论是否有糖尿病，都可以使用SGLT2抑制剂用于延缓肾功能下降。

利尿

SGLT2这个蛋白除了负责葡萄糖，还负责钠离子的重吸收。SGLT2抑制剂抑制了SGLT2的作用后，钠离子的重吸收也减少了，意味着更多的钠离子也从尿中排出了。这样尿中有了更多的钠离子和葡萄糖，渗透压增加，就会渗透性的把更多的水分也带到尿中，相当于从机体带走了更多的水分，起到利尿的效果。

降血压(下降2~6mmHg)

由于起到利尿的作用，人体内的血容量有所降低，血压也会降低。它的降压作用和降压药相比是比较微弱的，大概降低2~6mmHg。

6. 降尿酸

尿酸在肾脏也有一个类似于葡萄糖重吸收的过程。SGLT2抑制以后，尿酸的重吸收也是减少的，所以也能降低我们血中的尿酸水平，虽然和降尿酸药物相比，降尿酸作用也是较弱的。

降低体重(水分脂肪) ，可使体重下降 0.6~3.0kg

SGLT2抑制剂可以从尿里排出更多的水分，所以减轻体重首先是减掉了一部分的水分。同时还把血中的葡萄糖直接排出到体外，使机体的能量直接有一个净的减少，脂肪就会分解一些，减少一部分。我们以常规剂量来算。卡格列净每天服用100mg/片，24小时大概从尿中排出100克葡萄糖，相当于消耗400千卡的热量，就相当于走了13,000步所消耗的热量，也就是说，如果我们服用一片的卡格列净，就相当于多走了13,000步。达格列净每天服用10mg/片，排糖70克，消耗了280千卡的热量，相当于多走了9300步。恩格列净每天用10mg/片，排糖64克，消耗了256千卡，相当于多走了8500步。上述两方面联合起来降低体重。长期使用对体重的减少差不多在0.6~3公斤之内，当然也有个体差异。

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揭秘牛蒡子苷元对糖尿病肾病保护机制

糖尿病肾病（DKD），是慢性肾病的主要类型，治疗手段有限。在我国，传统中药被普遍应用于治疗糖尿病与其并发症。临床研究表明，牛蒡子与其它中药联合或单独使用对糖尿病肾病患者的蛋白尿症状具有明显的改善作用，但目前暂不确定其具体作用机制。牛蒡子的主要成分为成分牛蒡子苷元（Arctigenin, ATG），体外研究发现，ATG具有多重细胞作用，包括抗癌细胞增殖，抗炎抗氧化作用等等。然而尚不清楚的是，牛蒡子对糖尿病患者的肾保护作用是否来源于ATG这种成分。

上海中医药大学钟逸斐研究团队发现ATG单独使用可显著地改善糖尿病肾病所带来的蛋白尿以及足细胞损伤现象，并进一步阐明了ATG对肾保护的分子作用机制。该研究揭示了ATG通过对PP2A的激活，降低p65 NF-kB介导的炎症反应和去磷酸化DBN1，进而缓解肾脏炎症与保护足细胞损伤，实现对肾脏的保护作用，并将PP2A列为研究DKD进展的潜在靶标。该文章近期发表于著名国际学术期刊Nature Communication（PMID: 31586053）。

1. ATG对糖尿病小鼠模型的肾保护作用

为了确定ATG对DKD是否具有肾保护作用效果，本研究使用链脲佐菌素STZ诱导小鼠患糖尿病（图1A），实验处理分为四组：未患病无效药物处理组（-STZ Vehicle），未患病ATG治疗组（-STZ ATG），患病无效药物处理组（ STZ Vehicle），患病ATG治疗组（ STZ ATG）。

研究发现ATG治疗对糖尿病小鼠具有肾保护作用。ATG可有效减轻蛋白尿症状（图1B），减少糖尿病小鼠的肾小球肥大和肾小球基质膜扩张(图1C&D)。透射电镜图（TEM）显示，在糖尿病小鼠肾脏中有明显的足细胞消失和损伤现象（图1E），而ATG处理可逆转这种情况（图1E&F）。并且通过对足细胞特异性标志蛋白—WT1蛋白的表达来定量足细胞数目，可得出一致的结论：ATG减轻了糖尿病小鼠足细胞的损失（图1G&H）。

图1. ATG对患糖尿病小鼠的肾脏保护作用

2. ATG可调节细胞黏附、肌动蛋白细胞骨架与炎症反应

为了阐明糖尿病中ATG赋予的肾保护的潜在机制，研究人员对四组实验组小鼠肾小球进行了RNA测序。主成分分析（PCA）显示四个实验组的RNA表达情况总体上具有明显区分（图2A）。从Venn图中可以看出，在糖尿病小鼠中，ATG可减小患病所带来的差异性表达基因（DEG）的变化（图2B）。并且Heatmap也显示出经ATG保护后Top 50的DEGs表达差异情况可被逆转（图2C）。使用GO Biological Process, Wiki Pathways和KEGG Pathways进行基因富集分析，发现细胞粘附、肌动蛋白细胞骨架和炎症反应调节是ATG逆转差异表达基因的主要途径。Real-time PCR定量小鼠肾小球mRNA的结果证实了在ATG处理后，细胞粘附和肌动蛋白调解途径中（Gfra1, Itgb7, Washc1, Was, Zyx）几种关键基因的变化（图2D），ATG治疗后可改善细胞粘附力并减弱在高糖培养基条件下足细胞的迁移。

图2. 糖尿病对小鼠肾小球的RNA表达调控

这些结果均表明ATG的肾保护作用是通过改善足细胞黏附并降低其运动性，以及调节肌动蛋白细胞骨架，从而使患糖尿病的小鼠肾脏中足细胞活力和功能增强。

3.在肾细胞中，PP2A为ATG的靶蛋白

为了确定ATG作用于足细胞的分子机制，作者利用药物亲和力反应靶标稳定性（DARTS, Drug affinity responsive target stability）方法来检测在肾细胞中ATG的潜在结合蛋白。DARTS是一种相对快速直接的方法，可识别小分子的潜在蛋白质靶标，其基于的原理为：小分子化合物与目标蛋白结合后会改变其构象，从而使蛋白质更加稳定不易被水解。该方法的最大优点是能够使用天然小分子，而不用固定或特殊修饰（e.g. 掺入生物素，荧光或放射性同位素标记）。作者利用DARTS识别ATG潜在的结合靶标并联合DARTS-Western Blot印记法测试、筛选和验证。DARTS/Western Blot的结果证实了PP2A为ATG的靶蛋白，并且PP2A与ATG之间的相互作用呈剂量依赖型（图3）。

然而DARTS的局限性也是显而易见的，基于用于DARTS的大多数小分子靶标都是未知的，因此这种结合力亲和力也将是未知的。这种相关性可能并非对所有化合物和生物系统都有效，并且只能根据化合物的版最大效应浓度EC50估算与最相关靶标的结合亲和力。因此，非常遗憾的是DARTS这种方法并不能更广泛更全面的找到药物分子靶点。如果研究人员可以利用HuProtTM 20K人类蛋白质组芯片进行ATG靶蛋白的筛选可能会找到更多的药物分子靶点，为全面揭示ATG作用机理和药物潜力打下更为广泛的基础。

PP2A, 即蛋白磷酸酶2，是丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶，异源三聚体，由结构亚基A、调节亚基B、和催化亚基C组成。研究人员进行计算建模分析预测和表面等离子共振（SPR）来确定ATG在PP2A上的结合位点，结果均显示它们的结合位点位于亚基A处，靠近于亚基A和亚基C之间的空隙（图3B&C）。接下来，研究人员发现在体内或体外/正常或高糖环境下，ATG处理均可增加PP2A的活性，并且PP2A的活性随着ATG的浓度增加而升高（图3D-F）。

图3. ATG与PP2A结合并可增加PP2A的活性

4. ATG通过增加足细胞中PP2A的活性来抑制NF-κB信号通路

糖尿病肾病的最显著的特征为炎症加剧。先前研究表明PP2A是多种炎症信号通路的负调节剂，包括p65 NF-κB的去磷酸化和阻遏作用。那么，ATG是否可以通过增强PP2A的活性来减少NF-κB介导的肾炎症反应呢？

为印证这一观点，研究人员应用Western Blot来检测小鼠肾小球中p65 NF-κB的磷酸化程度。结果发现，ATG治疗可显著下调p-p65，降低p65 NF-κB磷酸化（图4A）。在体外培养的足细胞中，进一步证实ATG治疗可抑制TNF-α介导的p65磷酸化（图4B），并且ATG的p65去磷酸化作用为剂量依赖型，即ATG浓度越高，p65磷酸化程度越低。然而，ATG的炎症抑制效果会因为PP2A失活而无效。当作者利用冈田酸（OA）来抑制PP2A活性时，ATG的p-p65去磷酸化作用消失（图4C）。以上数据均说明了ATG的肾保护作用是通过PP2A的抗炎效应来实现的。

图4. ATG通过激活PP2A缓解TNF-α诱导的炎症

5.PP2A通过DBN1来调节肌动蛋白细胞骨架

接下来，为了讨论ATG是怎样改善糖尿病小鼠的足细胞功能的，研究人员利用免疫共沉淀（co-IP）结合质谱技术，检测了与PP2A反应的蛋白，最终确定了Drebrin-1（DBN1）是ATG/PP2A保护足细胞的靶蛋白，并发现ATG/PP2A在DBN1的具体位点为T335（图5A）。同时表明由ATG介导的PP2A激活是通过DBN1 T335的去磷酸化来改善足细胞粘附和降低细胞迁移（图5C&D）。最终研究人员揭示了足细胞足突处DBN1的表达，与介导足突形成的F-actin相互作用，稳定了肌动蛋白纤维并调节细胞迁移的重要机制。

图5. PP2A通过DBN1来调节足细胞肌动蛋白细胞骨架

6. ATG的肾保护作用在PP2A足细胞特异性敲除小鼠中失效

上述结果已证实PP2A为ATG的靶蛋白，并且PP2A的肾保护作用也是通过激活PP2A来实现的。如果假设PP2A不复存在，那么DKD症状将会怎样发展？ATG是否还具有肾保护作用呢？为了解答这些问题，研究人员采用足细胞特异性PP2A敲除小鼠Pod-PP2A-/-进行验证，结果表明，在PP2A缺陷型糖尿病小鼠中，蛋白尿症状加剧（图6A），肾小球肥大和肾小球基质膜扩张（图6B），足细胞数目减少损伤加重（图6C）。说明在PP2A缺失的条件下，DKD炎症加重，病情恶化。