对甲酚糖尿病(对甲酚对身体有危害吗)

• 1、「Cell 子刊」2型糖尿病新希望：肠道菌群代谢物「对甲酚」恢复胰岛功能
• 2、糖尿病并发症的靶向代谢组学研究进展
• 3、糖尿病胰岛素应用

「Cell 子刊」2型糖尿病新希望：肠道菌群代谢物「对甲酚」恢复胰岛功能

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作者：Walter

导读：随着生活水平提高，我国中老年人中2型糖尿病发病率约为10%，另有30%为糖尿病高风险人群。由于糖尿病前期进展缓慢，诊断发现不及时；后期需要使用大量药物，通过增加胰岛素分泌、提高细胞胰岛素敏感性和减少肠道糖摄入，严格控制血糖，为患者生活带来极大不便。

近日，法国巴黎大学的Dominique Gauguier团队在Cell Reports上发表重要工作，发现糖尿病患者和健康人血浆中一种肠道菌群的代谢物——对甲酚含量显著不同，并且通过离体和动物实验证明，治疗剂量的对甲酚有助于恢复胰岛素的分泌并维持体内葡萄糖稳态，具有潜在的生物标志物和治疗作用。

首先，研究者使用气相色谱-质谱联用技术对148名成年人的血液样本进行半定量的靶向代谢组学分析，希望鉴别出不同疾病对应的分子标志物。其中，对甲酚（4-甲基苯酚，4-cresol），一种肠道菌群的代谢产物含量与糖尿病的发生成负相关。即，血糖越高者体内对甲酚含量越低。

血液对甲酚含量与血糖成负相关

接着，研究者使用肥胖高血糖模型小鼠验证对甲酚的作用，发现连续6周每天皮下注射低剂量0.04M对甲酚的肥胖小鼠，较对照组体重显著下降，胰脏质量显著增加；肝甘油三酯下降，糖耐量、空腹血糖显著降低，葡萄糖刺激的胰岛素分泌增加，各项指标均得到显著改善。

对甲酚使肥胖高血糖小鼠各项指标改善

进一步，研究者发现对甲酚能诱导胰腺中胰岛素分泌旺盛的区域增生、胰岛β细胞总质量增加、胰岛素分泌增加，上升幅度与胰高血糖素GLP-1作用相似。研究者通过体外实验，初步证明对甲酚是通过DYRK1A激酶的表达下调介导的。

对甲酚恢复胰岛功能

对甲酚是酪氨酸和苯丙氨酸的结肠微生物发酵产物，在环境中存在于食品（烟熏食品、西红柿、芦笋、乳制品）、饮料（咖啡、红茶、葡萄酒）香烟烟雾、木材燃烧物以及自来水中，可以通过食用、吸入和皮肤接触摄入体内。对甲酚具有毒性，口服致死剂量LD50为200-5000 mg/kg/天，240-2000 mg/kg/天的饮食暴露量将引起呼吸道上皮刺激和肝功能恶化。本研究中使用的剂量（0.5mg/kg/天）为极低剂量。

本研究发现对甲酚可作为2型糖尿病预测的新的生物标志物，并对胰岛功能的恢复作用显著。尽管目前还有待进一步临床实验的证明，鉴于对甲酚与肠道菌群的紧密联系，研究者提出通过饮食对肠道菌群作出精细调节，进而改善2型糖尿病症状的可能性，为糖尿病患者的临床治疗开辟新思路！

参考文献：

Francois Brial et al. The Natural Metabolite 4-Cresol Improves Glucose Homeostasis and Enhances β-Cell Function. Cell Reports. 18 Feb, 2020.

糖尿病并发症的靶向代谢组学研究进展

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，糖尿病及其并发症对人类健康危害极大，可引起身体各组织、器官的损害、功能不全，甚至是器官衰竭而致死亡［1］。糖尿病并发症作为代谢性疾病，发病原因是体内物质代谢异常。代谢组学是对内源性小分子的研究，是研究病理生理过程的有利工具，在糖尿病及其并发症早期预测、诊断的新生物标志物的大规模筛选中发挥重要作用，是精准医学的重要技术手段之一［2］。

目前代谢组学主要分为非靶向和靶向代谢组学。非靶向代谢组学是对生物体中代谢物进行无偏向性的、全面系统的研究，虽能获得完整的代谢物信息，但线性范围有限，重复性较差；靶向代谢组学是在非靶向代谢组学研究结果的基础上，选取某类或某几种代谢物进行定量研究的一种方法，能够更直观的表示疾病影响下体内代谢物的变化［3］。相对于全代谢组学分析而言，靶向代谢组学分析特异性强、检测灵敏度高且定量准确，不但能够结合其他实验数据揭示相关的作用机制，也可为后续代谢分子标志物的深入研究和开发利用提供有力支持［4-7］。

目前靶向代谢组学常用的检测技术主要为核磁共振（nuclear magnetic resonance，NMR）、液相色谱-质谱（liquid chromatography-mass spectrometer，LC-MS）、超高效液相液相色谱-质谱（ultra high performance liquid chromatography-mass spectrometer，UPLC-MS）、气相色谱-质谱（gas chromatography-mass spectrometer，GC-MS）和流动注射分析-质谱（flow injection analysis mass spectrometer，FIA-MS）等，在疾病早期诊断、作用机制研究、毒理学研究、环境领域等研究中都发挥了重要作用［8-9］。

本文将靶向代谢组学在糖尿病并发症中的应用进行归纳，以不同并发症分类，整理各研究涉及的差异代谢物及其变化趋势，以及所涉及的代谢途径，寻找不同并发症的生物标志物，为后续的代谢组学研究以及新药研发提供依据。

1　糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病的常见并发症［10］，为下肢截肢和致残性神经性疼痛的主要原因［11］。目前DPN的诊断主要依靠神经传导检查和感觉神经定量检查等方法，但存在操作复杂、客观性差等不足［12］。因此，寻找DPN的特异性检测方法和生物标志物，早诊断、早干预，对患者和医务人员都具有重要意义［13］。

线粒体功能障碍在DPN的致病因素中占有重要地位，研究表明1型糖尿病（T1DM）感觉神经元中的线粒体功能障碍与呼吸链的异常活动和线粒体蛋白质组的改变有关［14-15］。但由于1型和2型糖尿病（T2DM）的潜在机制有所不同，基于T1DM模型的治疗策略可能对T2DM患者DPN的疗效有限［16］。为了了解T2DM周围神经特异性代谢组学变化及其在神经损伤中的作用，Hinder等［17］利用靶向代谢组研究DPN小鼠的腓肠神经、坐骨神经和背根神经节内糖酵解和三羧酸（TCA）循环代谢物变化。观察到DPN小鼠组织中糖酵解和TCA循环中间体的含量降低，同时硝化蛋白和过氧化脂质含量升高，且远端的氧化应激损伤程度较近端更严重。

已有研究发现DPN患者血清中组氨酸、脯氨酸、亮氨酸等氨基酸的量显著变化［18］。刘琼［19］以非靶向结合靶向代谢组学技术对DPN及六味络痹颗粒治疗后DPN小鼠的血清代谢物进行检测分析。结果显示，与空白组比较，DPN组N-乙酰-L-苯丙氨酸和亮氨酸的含量显著上升，烟酰胺和糖类含量明显降低，给药组糖类、同型半胱氨酸、组氨酸和牛磺酸含量都有明显改善，提示DPN的生物标志物主要涉及烟酰胺、N-乙酰-L-苯丙氨酸、亮氨酸、精氨酸和糖类代谢物，而六味络痹颗粒治疗DPN的作用靶点主要是糖类、同型半胱氨酸、组氨酸和牛磺酸。

2　糖尿病视网膜病变

糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，以是否有从视网膜发出的异常新生血管作为判断标准，可分为增殖型DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）和非增殖型DR（non proliferative diabetic retinopathy，NPDR）。随着代谢组学的发展，目前发现多种标志物与DR相关，如有机酸、氨基酸和脂质类等［20-25］。

Yun等［26］使用Absolute IDQ p180试剂盒对DR患者血清样本进行靶向代谢组学分析，通过LC-MS/MS和FIA-MS/MS对酰基肉碱、氨基酸、甘油磷脂和鞘磷脂进行分析。最终确定了16种标志性代谢物，分析结果表明除总二甲苋碱在DR患者中水平升高外，其余15种代谢物含量均显著降低，同时还发现NPDR和PDR患者中的代谢物含量也有所不同。值得注意的是，既往研究报道了色氨酸-犬尿氨酸代谢途径的在患有视网膜和视神经损伤的患者中的作用［27-28］，但并未发现与DR相关。该研究发现在DR患者中色氨酸水平显著降低，而犬尿氨酸含量有所上升，虽无统计学差异，但对色氨酸和犬尿氨酸治疗DR的深入研究提供了思路。

Zuo等［29］通过UPLC-MS/MS对T2DM患者的血清代谢物进行评估。结果显示DR患者体内苯乙酰谷氨酰胺、对甲酚、邻甲酚、烟尿酸和鸟氨酸含量升高，而亚油酸、反式亚油酸、棕榈油酸、γ-亚麻酸、α-亚麻酸、顺式-7-十六烯酸、十六烷酸、己二酸、二十二碳六烯酸和花生四烯酸水平降低。研究发现含有亚油酸、烟酸、鸟氨酸和苯乙酰谷氨酰胺对区分DR和非DR具有高度特异性和敏感性，可作为DR鉴定的最佳多维网络生物标志物MDNB系统。同时发现亚油酸、α-亚麻酸、半胱氨酸和蛋氨酸、精氨酸和脯氨酸、花生四烯酸以及苯丙氨酸代谢途径，可能在DR的启动和发展中起至关重要的作用。

Paris等［30］使用靶向代谢组学技术研究了氧诱导视网膜病变（OIR）小鼠模型和PDR患者玻璃体样本，发现在PDR患者和OIR小鼠体内，精氨酸途径/尿素循环中的精氨酸、脯氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸、β氧化的辛基肉碱含量均显著上调，而在OIR小鼠中还观察到嘌呤代谢途径的单磷酸腺苷（AMP）、肌苷、次黄嘌呤和黄嘌呤活性下调。研究结果显示氨基酸、酰基肉碱和嘌呤代谢的显著受损，提示精氨酸至脯氨酸途径的过度活性可作为糖尿病视网膜病变的治疗靶点。

为研究氧化应激在慢性糖尿病相关并发症发展中的作用，Bala等［31］收集DN和DPN患者的血液进行靶向代谢组学分析。结果发现在高氧化应激患者体内苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸生物合成，精氨酸生物合成，苯丙氨酸代谢，半胱氨酸和蛋氨酸代谢以及酪氨酸代谢途径可能被破坏，为后续治疗糖尿病并发症提供了新思路。

3　糖尿病肾病

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是指糖尿病所引起的慢性肾脏病，已经成为我国终末期肾病的主要原因［32］。早期识别和治疗DN有利于将肾损伤的风险降低50%，因此，必须提高检测无症状肾功能不全的能力，并发现更敏感和特异性的DN生物标志物，以便早期诊断和预测DN进展的风险。

现有研究表明DN的发生发展涉及多种代谢物的变化，包括氨基酸、脂肪酸、嘌呤等。Liu等［33］利用96孔固相萃取板-超高效液相色谱-三重四极杆质谱（SPE-UPLC-QqQ-MS/MS）开发了1种能够同时测定生物样品中23种嘌呤和嘧啶的新方法，为大规模代谢组学研究提供了可行的方案。Wang等［34］通过双探针微透析采样对DN密切相关的诊断生物标志物进行定量分析，结果显示糖尿病模型大鼠的氨基酸和核苷酸水平较低，表明氨基酸以及嘌呤和嘧啶的代谢途径受到干扰。

Liu等［35］采用LC-MS和GC-MS定量血浆中氨基酸、酰基肉碱、TCA循环有机酸和鞘脂-神经酰胺水平，发现许多短链酰基肉碱在DN中升高，表明脂肪酸和氨基酸代谢途径异常。5种磷脂酰胆碱含量较低，而鞘磷脂-神经酰胺亚族中的4种代谢物在DN中较高，提示鞘磷脂神经酰胺途径可能在糖尿病肾脏并发症中发挥作用。Hou等［36］研究也表明，DN大鼠模型溶血磷脂和鞘脂（包括神经酰胺及其衍生物）的水平显著升高，有望用于鉴定DN病理相关的脂质代谢物，表现了对DN机制基础研究的新理解。

丁宁和［37］采用GC-MS/MS对健康人群和DN患者血浆中代谢物进行研究，发现γ-亚麻酸、油酸、二十碳烯酸、花生四烯酸、二十碳三烯酸、13-十八碳烯酸、肉豆蔻酸、月桂酸可能是区分DN患者和健康人群的特征血浆游离脂肪酸。Peng等［38］研究DN患者血浆中的类二十烷酸谱，结果显示DN患者脂肪加氧酶代谢物水平升高，并且根据细胞色素P450s代谢途径衍生的类二十烷酸水平降低，提示可能为DN患者的治疗靶点。

为确定更特异和敏感的标志物用于DN的早期诊断，Abdelsattar等［39］用MS和GC-MS对DN患者的血斑的和尿液样本进行定量，结果发现十二烷酰基肉碱、三戊基肉碱和异戊酰肉碱对白蛋白/肌酐值较糖化血红蛋白有更强的预测能力，提示它们可作为诊断DN早期阶段的潜在生物标志物。Ibarra等［40］使用临床代谢组学模型，确定了氨基酸与酰基肉碱水平的改变与DN相关，同时代谢组学的纳入提高了临床模型的预测能力，以识别肾功能不全和DN相关结局。

Zhang等［41］评估了血清代谢特征，确定了十六烷酸、亚油菜酸、亚油酸、6-氨基己酸等11种不同的代谢物作为DN早期鉴定的潜在生物标志物。Tang等［42］研究表明5-羟基己酸可以作为T2DM患者早期进行性肾功能下降（ERFD）进展的预测因子，有助于识别有ERFD风险的T2DM患者。Beisswenger等［43］调查了晚期糖基化终产物（AGEs）和氧化产物（Ops）与DN进展之间的关系，发现DN的早期进展与甲基乙二醛衍生的AGEs相关，AGEs可能是重要DN病变进展的早期指标。也有研究表明糖尿病尤其是DN的发展与肾脏氧化脂肪酸和氨基酸的能力降低有关，从而导致尿乙酰肉碱升高［44］。

此外，还有研究通过DN和DR患者的血清外泌体探索其内皮功能障碍机制，结果表明凝血因子纤维蛋白原过表达和1-甲基组氨酸丢失可能与DR/DN中糖尿病内皮功能障碍的致病性有关，提示后续可进行深入研究［45］。

4　糖尿病认知功能障碍

糖尿病认知功能障碍（diabetic cognitive dysfunction，DCD）是严重的糖尿病并发症之一，可能发展为不可逆的痴呆，其早期诊断和检测对预防和治疗具有重要意义。Zhao等［46］研究DCD大鼠脑脊液的氨基酸谱，以寻找早期生物标志物。结果显示丙氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、丝氨酸和苏氨酸为DCD潜在的生物标志物，主要参与甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢等多种氨基酸代谢，为早期诊疗和机制研究提供了帮助。

此外，Zhao等［47］利用代谢组学发现糖尿病大鼠的海马体中的乳酸水平随时间推移而增加，将糖尿病与认知功能障碍相联系，同时研究表明通过乳酸盐脱氢酶-A抑制剂特异性阻断糖酵解途径，可以预防慢性糖尿病诱导的记忆障碍，提示乳酸盐脱氢酶-A可被视为未来缓解或治疗DCD的潜在靶点。

5　糖尿病心肌病

糖尿病性心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是糖尿病的严重并发症，阐明糖尿病发展过程中发生的特征性代谢变化至关重要。Zhao等［48］采用1H-核磁共振（1H-NMR）结合HPLC测定糖尿病大鼠心脏组织的代谢物变化。结果显示糖尿病进程中葡萄糖、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、3-羟基丁酸、谷氨酸和牛磺酸水平升高，ATP/ADP/AMP（AXP）、乳酸、2-酮戊二酸、肌酸、胆碱和谷氨酰胺水平降低。提示糖酵解和TCA循环的抑制、脂质代谢增强以及某些氨基酸的变化，可能降低DCM大鼠能量代谢物水平。

6　糖尿病性黄斑水肿

糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）特征是视网膜增厚和累及黄斑的硬渗出物，有必要确定能够准确地筛查DME的生物标志物，以便做出有效的临床决策。Rhee等［49］对DME患者的血浆样本进行研究，最终确定5种氨基酸（天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸和赖氨酸），2种有机化合物（柠檬酸和尿酸）和4种氧脂素（12-氧代-二十碳四烯酸、15-氧代-二十碳四烯酸、9-氧代-十八碳二烯酸和20-羧基白三烯B4）为候选多生物标志物，用以指导DME诊断。

7　其他标志物的代谢组学研究

通过代谢组学反映糖尿病不同阶段之间的代谢变化，有助于糖尿病前期，糖尿病和糖尿病并发症的鉴别诊断，Li等［50］研究了正常人（NI）、空腹血糖受损者（IFG）、单纯性糖尿病（SD）和糖尿病并发症（DC）患者的血浆氨基酸和酰基肉碱水平。结果显示，4组患者的代谢物水平存在显著差异，表明氨基酸和酰基肉碱与糖尿病的发展有很大关联，并确定了可用于SD和DC鉴别诊断的6种生物标志物，可能为糖尿病的预防、诊断和预后提供帮助。

8　结语

针对特定代谢物进行多重分析的靶向代谢组学技术在糖尿病并发症的诊断、预防及作用机制研究中具有重要意义，因其具有高灵敏度和定量准确等特点被视为代谢物定量的金指标。通过整理不同研究涉及到的多种差异代谢物，发现其广泛分布在脂肪酸、氨基酸和磷脂和嘌呤嘧啶类物质，体现了代谢的复杂性。各差异代谢物涉及TCA循环、氨基酸代谢、糖酵解和鞘脂代谢等多种代谢途径，揭示了疾病状态下机体各代谢途径的紊乱。

应用靶向代谢组学结合前期研究进一步提供了糖尿病并发症的分子表征，并且可以阐明在疾病状态下受到干扰的潜在病理途径，对于深入研究疾病的发生机制、寻找疾病治疗新途径具有重要意义。随着靶向代谢组学技术的灵敏度和通量不断提高及其在糖尿病研究中快速发展，也为研究糖尿病及其并发症的防治提供了新的思路和方法，不仅提高研究效率，而且可提高相关诊断与判定的准确性，极具发展前景。

但不同研究结果之间存在差异性，因而在数据整合方面存在不足。一方面是由于不同研究的分散性，样本及前处理方法的不同；另一方面由于糖尿病并发症的复杂性，机体内不同代谢物之间存在关联，不同代谢途径也相互联系，提示后续可以更集中、深入地从代谢途径或相关差异代谢物的角度进行研究。目前靶向代谢组学广泛应用于药物开发、植物代谢和临床诊断等领域。但由于其依赖先验知识，且目前没有完善的代谢产物数据库，同时需要标准品建立方法，使靶向代谢组学研究仍有一定的局限。

作为继基因组学、蛋白质组学、转录组学后出现的新兴组学，未来可以将代谢组学与其他组学进行结合，发展并完善新的分析技术和定量方法，构建功能完善的代谢产物数据库，应用于疾病诊断与治疗，获得更多有利信息，为疾病早期诊断和预后治疗提供更多的依据，是今后该研究领域需要努力突破的方向。应用靶向代谢组学研究糖尿病并发症对疾病预测、发病机制和代谢物定量等提供了新的思路，但目前仍处于发展阶段，还需更多研究以发挥其在疾病预防与治疗中的作用。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献（略）

来 源：刘宁，刘传鑫，黄建梅．糖尿病并发症的靶向代谢组学研究进展 [J]. 药物评价研究, 2022, 45(6): 1166-1172 .

糖尿病胰岛素应用

◇ 胰岛素问世前，饮食和运动干预是糖尿病重要的治疗手段。

◇ 1921年，胰岛素的发现及提纯为改变糖尿病治疗的里程碑事件。

◇ 1922年，胰岛素成功用于治疗糖尿病患者，开启了糖尿病治疗新纪元。

◇ Banting 和 Macleod 获得诺贝尔生理学或医学奖。

◇ 胰岛素体内代谢

• 胰岛素是一种由两条链构成的蛋白质。 A 链含21个氨基酸， B 链含30个氨基酸。
• 胰岛素从前胰岛素原合成约需1~3小时，此后数小时～数天中，胰岛素分子由三个二硫键连接，每6个胰岛素单体与2个锌离子偶联形成胰岛素六聚体结晶，储存于β 细胞中。

◇ 胰岛素分泌形式

• 胰岛素的释放分为基础胰岛素分泌和刺激后胰岛素分泌。

• 在生理非进食状态下，胰岛β细胞持续脉冲式分泌的胰岛素被称为基础胰岛素，约占胰岛素全天分泌总量的50%，约每小时0.5~1单位。

• 基础胰岛素通过抑制肝脏中肝糖原分解和糖异生作用，减少肝糖输出，从而稳定基础血糖水平。

• 餐时胰岛素分泌是在外源性刺激后分泌，通过抑制内源性葡萄糖的生成，控制餐后血糖升高的幅度和持续时间。

• 餐时胰岛素分泌为双时相胰岛素分泌：

①第一时相分泌：已合成的胰岛素在β细胞膜附近的"预备释放池"中储存，葡萄糖升高触发胰岛素快速释放，3~5分钟达到峰值，持续5~10分钟。

第一时相胰岛素分泌水平越高，对血糖稳态影响时间越长。

②第二时相分泌：当"预备释放池"的胰岛素分泌完成后，动员"储备池"胰岛素释放，在刺激后30~45分钟达峰。

根据血糖水平不同可持续数小时，缓慢而持久，对整体胰岛素分泌贡献大。

◇ 使用情况：

• 短效胰岛素是目前广泛使用的静脉输注胰岛素剂型。

• 速效胰岛素类似物可静脉输注，但强调的评估和注意事项较多，未被广泛推荐使用。

• 中效胰岛素、长效胰岛素和长效胰岛素类似物只能用于皮下注射。

◇ 常用胰岛素药代动力学特点

◇ 适应症

需用胰岛素治疗的糖尿病。

◇ 禁忌症

• 对胰岛素或胰岛素注射液中任何一种辅料过敏者。

• 辅料：氯化锌， M ﹣甲酚，甘油，盐酸，氢氧化钠，注射用水

◇ 起始胰岛素治疗

①基础胰岛素

②预混胰岛素

◇ 胰岛素的多次皮下注射

• 在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖，需进一步优化治疗方案。
• 可以采用餐时＋基础胰岛素（2~4次／ d ）或每日2~3次预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗。

◇ 多次皮下注射胰岛素（ MDI )

◇ 持续皮下胰岛素输注（ CSII )

• 胰岛素泵使用适应症：

① MDI 方案血糖控制不理想者

②频发低血糖和／或发生无症状低血糖者

③妊娠糖尿病患者

④对胰岛素极度敏感者

⑤既往发生过黎明现象者

⑥因神经病变、肾病、视网膜病变等糖尿病并发症或根据病情需要加强血糖管理

⑦实施 MDI 方案的患者有意愿且有良好的自我管理能力者

CSII方案

◇ 短期胰岛素强化治疗

• 对于HbA1c≥9.0%或空腹血糖≥11.1 mmol / L伴明显高血糖症状的新诊断T2DM患者，可实施短期胰岛素强化治疗，治疗时间在2周至3个月为宜，治疗目标为空腹血糖4.4~7.0 mmol / L ,非空腹血糖＜10.0 mmol / L ，可暂时不以HbA1c达标作为治疗目标。

• 短期胰岛素强化治疗方案可以采用多次皮下注射胰岛素、每日2~3次预混胰岛素或 CSII 。根据血糖水平调整剂量直至血糖达标。胰岛素强化治疗时应同时对患者进行医学营养及运动治疗，并加强对糖尿病患者的教育。

• 对于短期胰岛素强化治疗未能诱导缓解的患者，是否继续使用胰岛素治疗或改用其他药物治疗，应由糖尿病专科医师根据患者的具体情况来确定。

◇ 常见因素

• 注射方法和注射部位是否正确
• 自我血糖监测是否规范
• 自我管理意识和技巧
• 生活方式尤其是饮食和运动不规律
• 心理与社会心理困境
• 其他可能的原因，如胃轻瘫等

◇ 其它因素

◇ 低血糖反应：

• 低血糖是胰岛素治疗最常见的不良反应。

• 如果注射胰岛素的剂量高于患者对胰岛素的需求量，就可能发生低血糖反应。

◇ 免疫系统不适

• 罕见：过敏反应，包括全身性的皮肤反应、血管性水肿、支气管痉挛、 血压和休克，有可能危及生命。

• 胰岛素治疗可能诱发胰岛素抗体的产生。

◇ 胰岛素注射相关皮下脂肪增生

• 从发现至今的百年历程中，胰岛素的种类及给药技术不断更新迭代，与胰岛素注射相关的脂肪萎缩及淀粉样变在临床中已较少见，但胰岛素注射引起的皮下脂肪增生仍较 。
• 胰岛素注射相关皮下脂肪增生是指与胰岛素注射有关的局部注射部位的不良反应，表现为该区域的皮下脂肪组织增生、增厚、由软变硬或出现质地较韧的肿胀。
• 2型糖尿病患者皮下脂肪增生的发生率在38%~59％之间。

相关危害

①影响胰岛素吸收

• 0~4 h 胰岛素曲线下面积及葡萄糖输注率曲线下面积明显降低，提示胰岛素皮下吸收减少，降糖 减弱，导致餐后血糖显著升高。

②增加血糖控制难度

• 血糖波动性更大，血糖控制更加困难，酮症酸中毒及大血管、微血管并发症发生风险增加。

③增加医疗花费

• 每天应用胰岛素的剂量相应增加，增加了血糖监测频率及就诊次数，使整体医疗支出大幅度提高。

治疗

• 由于皮下脂肪增生的病理生理机制尚不明确，目前仍缺乏有效的治疗方法，主要以提高注射技术为主。
• 中医、中药和理疗可能有助于改善皮下脂肪增生，但缺乏强有力的循证证据。对于特别影响美观的皮下脂肪增生，可根据患者意愿，酌情考虑手术治疗。

◇ 全身及注射部位不适，包括发红、疼痛、瘙痒、荨麻疹、肿胀或炎症。

◇ 罕见：视力障碍、视网膜病

◇ 极罕见：味觉障碍、肌痛。

◇ 胰岛素笔与胰岛素的储存

• 任何未启封的瓶装或笔芯装胰岛素应保存在冰箱内（2℃~8℃)，而已开启的、正在使用的胰岛素储存于室温（≤25℃或30℃）即可。

◇ 胰岛素的注射方式

• 选择注射位置：人体适合注射胰岛素的部位都需要皮下脂肪丰富、易操作、血管神经分布少。

• 满足上述条件，现在推荐的部位有：腹部、大腿外侧、上臂外侧和臀部外上侧。

注射前准备：

• 洗手，提前30分钟取出胰岛素在室温下回暖，预混胰岛素提前摇匀，排气。

• 酒精消毒皮肤。

• 偏瘦或体脂偏低的患者需捏皮，超重患者腹部注射不需捏皮。

如何注射：

• 胰岛素笔注射针头每次使用前均应进行更换。

• 进针快，拔针快，推药慢，这是无痛注射技术的绝招。

◇ T1DM患者在起病时就需要胰岛素治疗，且需终身胰岛素替代治疗。

◇ 新诊断T2DM患者如有明显的高血糖症状、酮症或 DKA ，首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制和症状得到显著改善后，再根据病情确定后续的治疗方案。

◇ 新诊断糖尿病患者分型困难，与T1DM难以鉴别时，可首选胰岛素治疗。待血糖得到良好控制、症状得到显著改善、确定分型后再根据分型和具体病情制定后续的治疗方案。

◇ T2DM患者在生活方式和口服降糖药治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，即可开始口服降糖药和胰岛素的联合治疗。通常经足量口服降糖药物治疗3个月后HbA1c仍≥7.0％时，可考虑启动胰岛素治疗。

◇ 在糖尿病病程中（包括新诊断的T2DM)，出现无明显诱因的体重显著下降时，应该尽早使用胰岛素治疗。

以上内容仅供参考学习交流。