糖尿病小白芨(糖尿病可以吃白芨吗)

• 1、传统中药白芨在治疗慢性难愈性创面修复中的应用
• 2、二冬汤（古代经典名方1080）治糖尿病妙方
• 3、中药治疗糖尿病足溃疡用药规律及作用机制

传统中药白芨在治疗慢性难愈性创面修复中的应用

传统中药白芨在治疗慢性难愈性创面修复中的应用

欢迎来到我的科普频道！慢性难愈性创面，如糖尿病足溃疡、压疮等，给患者带来了巨大的痛苦和经济负担。而中药白芨，凭借其独特的药理活性，为这些难愈性创面的治疗提供了新的希望。让我们一起揭开白芨的神秘面纱，了解它在创面修复中的奇妙作用。

一、白芨的基本介绍

白芨（Bletilla striata (Thunb.) Reichb.f.）是兰科植物白芨的干燥块茎，自古以来就是我国传统中药的重要组成部分。它味苦、甘、涩，性微寒，归肺、胃、肝经，具有收敛止血、消肿生肌的功效。在《神农本草经》和《本草纲目》等古籍中，均有关于白芨治疗外伤出血、疮疡肿毒等疾病的记载。

现代药理研究表明，白芨富含多种活性成分，其中最主要的是白芨多糖（Bletilla Striata Polysaccharide, BSP）。白芨多糖具有止血、抗菌、抗炎、抗溃疡、促进创面愈合等多种药理作用。这些发现为白芨在临床上的应用提供了科学依据。

二、慢性难愈性创面的挑战

慢性难愈性创面是指超过30天未愈合或无愈合倾向的伤口，具有病程长、易复发、并发症多、治疗难度大等特点。这类创面常见于糖尿病、静脉淤积、动脉闭塞等患者，给患者及社会带来巨大经济负担，是临床治疗中的一大难题。

慢性难愈性创面的形成机制复杂，涉及多种因素，包括创面局部血供异常、过度炎症刺激、持续创伤、反复感染等。此外，患者的基础疾病如糖尿病、周围血管疾病等也会延缓或终止愈合进程。因此，寻找有效的治疗方法，促进创面愈合，减轻患者痛苦，具有重要的临床意义。

三、白芨在创面修复中的作用机制

白芨作为创面修复的常用药，其多种活性成分在创面修复过程中发挥着重要作用。以下将从止血、抗炎、抗菌、抗氧化、免疫调节等方面详细介绍白芨的作用机制。

1. 止血作用

白芨多糖具有优异的止血效果。它能够通过激活内源性、外源性凝血系统，促进血小板聚集，形成血栓，从而有效止血。此外，白芨多糖还能增加血小板第Ⅲ因子的活性，加速血液凝固。这一作用对于控制创面出血，为后续的创面修复创造有利条件具有重要意义。

2. 抗炎作用

创面愈合过程中，炎症反应是不可避免的生理过程。然而，过度的炎症反应会延缓创面愈合。白芨多糖能够通过调节炎症因子的表达，减轻炎症反应，促进创面愈合。研究表明，白芨多糖能够降低创面组织中炎症因子如IL-6和TNF-α的水平，从而减轻炎症对创面的损伤。

3. 抗菌作用

创面感染是导致慢性难愈性创面形成的重要原因之一。白芨多糖具有广谱抗菌活性，对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等多种病原菌均有抑制作用。这一作用有助于减少创面感染，为创面愈合创造无菌环境。

4. 抗氧化作用

氧化应激反应是创面愈合过程中的重要环节。适量的活性氧（ROS）可以促进创面愈合，但过量的ROS会导致组织损伤，延缓愈合进程。白芨多糖具有抗氧化活性，能够清除自由基，减轻氧化应激反应对创面的损伤，从而促进创面愈合。

5. 免疫调节作用

免疫系统在创面愈合过程中发挥着重要作用。白芨多糖能够调节免疫细胞的活性，增强免疫功能，促进创面愈合。研究表明，白芨多糖能够提高创面组织中巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的活性，促进创面修复。

四、白芨在慢性难愈性创面修复中的临床应用

基于白芨的药理活性，它在慢性难愈性创面修复中的临床应用日益广泛。以下将介绍几种常见的白芨制剂及其在临床中的应用。

1. 白芨粉

白芨粉是将白芨干燥块茎研磨成粉末制成的制剂。它具有良好的止血和创面修复作用，常用于治疗外伤性出血、溃疡等。在临床应用中，白芨粉可直接撒布于创面，通过吸收创面渗出物，形成保护膜，促进创面愈合。

2. 白芨多糖凝胶

白芨多糖凝胶是将白芨多糖与凝胶基质混合制成的制剂。它具有良好的粘附性和保湿性，能够为创面提供一个湿润的愈合环境。此外，白芨多糖凝胶还具有良好的抗菌和抗炎作用，有助于减少创面感染，促进创面愈合。

3. 白芨多糖敷料

白芨多糖敷料是将白芨多糖与医用高分子材料结合制成的敷料。它具有良好的生物相容性和透气性，能够为创面提供一个适宜的愈合环境。此外，白芨多糖敷料还具有良好的止血和抗菌作用，有助于减少创面出血和感染，促进创面愈合。

4. 白芨多糖复合材料

白芨多糖还可以与其他材料如壳聚糖、海藻酸钠等结合制成复合材料。这些复合材料不仅具有白芨多糖的多种药理活性，还具有更好的机械性能和生物相容性。它们在慢性难愈性创面修复中的应用前景广阔。

五、结语

白芨作为传统中药，凭借其独特的药理活性，在慢性难愈性创面修复中发挥着重要作用。通过深入研究白芨的作用机制和临床应用，我们可以更好地利用这一宝贵资源，为患者带来更好的治疗效果。

感谢您的阅读！如果您对白芨或其他传统中药感兴趣，欢迎继续关注我的科普频道。我将为您带来更多有趣且实用的科普知识！

二冬汤（古代经典名方1080）治糖尿病妙方

二冬汤出自《医学心悟》卷三。具有养阴清热，生津止渴之功效。主治上消，渴而多饮；肺热咳嗽，痰少等症。症见咳嗽痰少、口渴多饮、舌红、脉细数。

方中麦冬、天冬、花粉养阴清肺，生津润燥；黄芩、知母、荷叶清除肺热；人参、甘草补益肺气。全方扶正祛邪并用，以益气养阴为主，清热为辅。

临床上常用于治疗糖尿病、百日咳、肺结核、慢性支气管炎、阴虚咳嗽、气阴两虚型慢性肾小球肾炎、阴虚火旺型甲状腺功能亢进症等病症。如糖尿病多饮多尿，加生地、熟地、淮山药、山萸肉；咳而呕，加姜竹茹、枇杷叶；咳嗽不止，加前胡、百部、射干；气阴虚，加太子参、沙参；咳血，加白及、三七、仙鹤草等。

中药治疗糖尿病足溃疡用药规律及作用机制

随着我国经济生活水平提升，糖尿病（diabetes mellitus，DM）及其并发症患病率逐年攀升，糖尿病足溃疡（diabetic foot ulcers，DFU）是DM常见并发症之一，占DM患病人数的6.4%，50%～60%的DFU患者会发展为糖尿病足感染[1]，15%患者最终面临截肢风险[2]，而50%以上因DFU截肢的患者其死亡率显著提升[3]，超过多数癌症[4]，给个人、家庭及社会带来沉重经济和精神负担。DFU主要病因是当机体长期处于高血糖和代谢紊乱状况时，易诱发神经病变和不同程度的外周血管病变[5-6]，最终导致溃疡形成和深层组织坏死，其病程冗长，机制繁杂不明，涉及多种生理学过程[7]，使得临床有效治疗DFU面临困境。

目前临床上针对DFU主要采用生长因子疗法和激素疗法。生长因子疗法被证实可以温和改善伤口愈合，但高昂的成本限制了其广泛应用[8]。激素疗法虽见效较快，却面临机体激素水平失衡及病程反复的难题，且伤口愈合中的皮肤组织再生能力有限，易导致伤口愈合缓慢[9]。此外，亦有其他辅助治疗手段，包括血管介入治疗、创面负压吸引、高压氧治疗及干细胞移植术治疗等[10]，但均面临医疗成本高、疗效不显著等诸多困境。

中医学上，DFU属于“脱疽”“脱痈”“筋疽”等范畴。关于DFU的记载最早见于《内经》：“发于足指，名曰脱痈。其状赤黑，死不治；不赤黑，不死。不衰，急斩之，不则死矣”[11]。宋朝朱端章的《卫生家宝方》中有“消渴患者足膝发恶疮，至死不救”[12]。现阶段，已有多种中药被证实可治疗DFU且临床疗效显著。相比于传统中药剂型，中成药在DFU患者长期服药过程中更具优势，具有剂型丰富、服用简便易于携带、廉价、不良反应少等特点。但中成药成分繁多，药物间相互作用复杂，且涉及众多作用靶点及生物机制，给临床对症选药及新药开发带来困惑。

本研究综合运用数据挖掘、网络药理学、分子对接和动力学模拟等多维数据分析方法，结合体内外实验，系统探究了中成药治疗DFU的组方规律、核心药物及其活性成分与关键作用靶点，为后期开发治疗DFU的新药奠定基础。

检索中国知网、万方数据库、维普数据库和《中国药典》2020年版（以下简称“药典”）的“成方制剂和单味制剂”部分，以“糖尿病足，中成药”“糖尿病足溃疡，中成药”“糖尿病溃疡，中成药”为关键词检索，检索年限为各数据库建库至2023年7月。

（1）纳入标准：纳入主治病症中含有“糖尿病溃疡”“糖尿病足”“糖尿病足溃疡”，且治疗中成药临床疗效明确，列出全部组成。若有种类相同但剂型不同的中成药，取一种剂型的中成药纳入。

（2）排除标准：未给出复方组成成分的中成药。

参照药典及《中华本草》对收集的中药名称进行标准化处理，如“白芨”规范为“白及”，“银花”规范为“金银花”。若为中药提取物、中药粉末、中药炮制品等则替换为对应的中药名称。

将经上述处理后的数据录入到中医传承辅助平台，建立方药数据库。运用中医传承辅助平台和SPSS对中成药数据库进行用药频数、性味归经、关联规则及聚类分析[13]。

在中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP，https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）和草药-中医证候-西医证候-成分-靶标-疾病关联网络数据库（SymMap，http://www.symmap.org/）中检索核心药物的活性成分，以口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%和药物相似性（drug-like properties，DL）≥0.18作为筛选条件[14]，合并去重后得到核心药物活性成分。将上述活性成分输入SwissTargetPrediction数据库，设定生物种类“homo sapiens”，条件设为“Probability＞0”，检索得到其对应的疾病靶点数据集。

将核心药物及其活性成分以及对应的疾病靶点导入Cytoscape软件，构建“核心药物-活性成分-靶点”的网络图。

以“diabetic foot ulcer”“diabetic ulcer” “diabetic foot”为关键词，分别在DisGeNET（https://www.disgenet.org/）、GeneCards（https://www. genecards.org/）、OMIM（https://www.omim.org/）、DrugBunk（https://go.drugbank.com/）及TTD（https:// db.idrblab.net/ttd/）5个疾病数据库中检索，合并去重后建立得到DFU疾病靶点数据库。

汇总活性成分作用的疾病靶点和DFU疾病靶点，取共有靶点获得核心药物防治DFU作用靶点集。再将核心药物、DFU疾病靶点和核心药物活性成分导入Cytoscape软件，构建“核心药物-活性成分-DFU疾病靶点”网络图。

将核心药物治疗DFU的作用靶点导入STRING数据库（https://cn.string-db.org/），生物种类设定为“homo sapiens”，设定最小相互作用得分≥0.4，将结果导入Cytoscape软件，构建PPI网络，进一步分析核心药物治疗DFU的作用靶点的网络拓扑性质参数，包括自由度（degree）、紧密度（closeness centrality）等。

将核心药物治疗DFU的作用靶点导入DAVID数据库（https://david. ncifcrf.gov/），进行GO和KEGG富集分析，GO分析包括生物过程（biological process，BP）、分子功能（molecular function，MF）和细胞组成（cell component，CC）3个部分。设定生物种类为“homo sapiens”，分析结果均以P＜0.05表明差异具有统计学意义。再根据P值排序，选择排名前20的条目进行可视化分析。

从PDB蛋白质数据库（https://www.rcsb.org/）下载靶标蛋白［蛋白激酶B1（protein kinase B1，AKT1，PDB ID: 1UNR）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α，PDB ID: 6OP0）］晶体结构，包含阳性化合物且构象分辨率最小，属于“homo sapiens”的晶体结构文件。使用Discovery Studio软件处理小分子及蛋白结构，设置分子对接结合口袋，进行分子对接计算。

将生成的蛋白-配体复合物构象转为拓扑文件，利用Gromacs进行体系预平衡，使用Berendsen方法将系统保持在300 K和1 bar的平衡环境中。体系平衡后设置步长为2 fs，共进行1×107步，总时长20 ns，进行分子动力学模拟。

人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVEC）购买于中国科学院上海细胞库；黄芩苷（批号D2114360，质量分数90%）、木犀草素（批号F2215580，质量分数98%）购买于上海阿拉丁生化科技股份有限公司；DMEM培养基、10%胎牛血清购买于英潍捷基（上海）贸易有限公司；青霉素/链霉素溶液（100×）购买于特科思（广州）科技服务有限公司；二甲基亚砜购买于上海碧云天生物科技有限公司；CCK8购自Selleck公司；磷脂酰肌醇-3-羟激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K，货号4292S）、p-PI3K（货号4228S）、AKT1（货号9272S）、p-AKT1（货号9271S）抗体均购于美国Cell Signaling Technology公司，β-actin（货号sc-47778）抗体购于Santa Cruz Biotechnology公司。

将HUVEC细胞按1×104个/孔接种于96细胞培养板中。在培养12 h后分别加入实验设定浓度的黄芩苷和木犀草素，处理24 h后每孔加入10 μL的CCK8溶液，孵育2 h。同时设置空白组（不加细胞和药物）和对照组（不加药物）。在酶标仪450 nm波长下检测吸光度（A），计算细胞存活率。

细胞存活率＝(A实验－A对照)/(A对照－A空白)

采用qPCR法检测HUVEC细胞TNF-α、PI3K、AKT1的mRNA表达，反应条件为95 ℃预变性30 s；95 ℃变性10 s，58 ℃退火、延伸30 s，45个循环收集荧光信号，采用2−∆∆Ct法计算mRNA的相对表达量。为筛选LPS激活TNF-α最优条件，分别以0.5、1.0 μg/mL LPS对HUVEC细胞诱导12、24 h后，检测TNF-α转录水平。

黄芩苷对细胞TNF-α转录水平的影响实验将HUVEC细胞按2×105个/孔接种于12细胞培养板中，分为对照组（PBS溶液）、LPS诱导组（模型组）、LPS＋黄芩苷低浓度（6.25 μmol/L）组和LPS＋黄芩苷高浓度（12.5 μmol/L）组。除对照组外，其余各组分别加入0.5 μg/mL LPS及对应浓度的黄芩苷处理24 h后，检测TNF-α转录水平。另外，HUVEC细胞分为对照组、木犀草素低浓度（3.125 μmol/L）组和木犀草素高浓度（6.25 μmol/L）组，分别处理HUVEC细胞24 h后，提取mRNA检测评估木犀草素对PI3K和AKT1转录水平的影响。引物序列见表1。

实验分为对照组、木犀草素低浓度组（3.125 μmol/L）和高浓度组（6.25 μmol/L），处理细胞48 h后提取蛋白，采用二喹啉甲酸（bicinchoninic acid assay，BCA）法检测总蛋白含量。取6 µg总蛋白进行十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，然后转膜至PVDF膜；常温下封闭2 h后分别加入PI3K、p-PI3K、AKT1、p-AKT1及β-actin（内参）抗体，4 ℃过夜。TBST洗涤后加入二抗，室温孵育2 h，基于Image J进行蛋白条带灰度分析。

健康SPF级SD雄性大鼠，体质量250～280 g，7周龄，购自广东维通利华实验动物技术有限公司［许可证号SCXK（粤）2020-0051］。动物实验经广东药科大学实验动物伦理委员会审查批准（编号SPF2022377）。所有动物适应性喂养1周后，一次性ip链脲佐菌素55 mg/kg，注射后3、7 d分别检测空腹血糖，其值≥16.7 mmol/L视为糖尿病模型制备成功，随后将其麻醉，背部脱毛并剪切直径10 mm的圆形伤口，建立DFU大鼠模型[15]。

DFU大鼠分为模型组、黄芩苷组和木犀草素组。用CMC-Na溶液配制需剂量的黄芩苷及木犀草素给药液。各组每天分别ig CMC-Na溶液（模型组）、黄芩苷溶液（100 mg/kg）及木犀草素溶液（100 mg/kg），给药9 d，隔天拍照记录各组创面情况，用Image J计算伤口面积，并计算创面愈合率。

创面愈合率＝(用药前创口面积－用药后创口面积)/用药前创口面积

实验数据采用GraphPad Prism进行分析。计量资料用表示，两组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有显著性，P＜0.01为差异极显著。

基于文献调研检索，共录入治疗DFU的中成药108种，包含180味中药，使用频次共689次。用药频次排名靠前的中药有当归、黄芪、冰片、丹参、白芷等，见表2。

对180味中药进行性味归经统计分析。五味中以甘味、苦味药的使用频次较高；四气中以寒性药的使用频次最高，热性药物的使用频次最低（图1-A、B，表3）。药物归经涉及12条经络，经络使用频次前6位分别是肝经、脾经、心经、肺经、胃经、肾经（表4，图1-C）。

运用SPSS软件对处方中药进行关联规则分析，设置支持度为6，置信度0.6，得到强连接用药组合39对（图2）。其中，所含药物均为频次排名前4的药对：当归-黄芪、丹参-黄芪、当归-丹参、当归-冰片。

运用SPSS软件对处方进行聚类分析，筛选核心药物处方，根据K均值聚类算法对数据进行分析，设置K＝5，得到5个核心药物组合，排名第1的组合是“黄芪-丹参-当归-金银花-川芎-地黄”（表5）。

根据方药分析结果，为进一步研究中成药治疗DFU的机制，选择频次排名前4位的中药当归、黄芪、冰片、丹参作为治疗DFU的核心药物进行后续作用机制研究。

检索TCMSP和SymMap数据库筛选得到核心药物活性成分，其中当归22个、黄芪36个、冰片28个和丹参86个，合并去重后共计145个活性成分。将活性成分导入SwissTargetPrediction数据库中检索得到其作用的疾病靶点，去重后共得到1 030个靶点。

将上述得到的核心药物、活性成分及疾病靶点数据导入Cytoscape软件制作“核心药物-活性成分-作用靶点”网络（图3）。关联度排名靠前的活性成分有槲皮素、黄芩苷、维生素E等。对应的疾病靶点中排名靠前的包括AKT3、蛋白激酶环磷酸鸟苷依赖性1（protein kinase cyclic guanosine monophosphate- dependent 1，PRKG1）、葡萄糖神经酰胺酶2（glucosylceramidase beta 2，GBA2）等。

在DisGeNET等5个疾病数据库中检索去重后，得到833个DFU相关靶点。将其与“2.2.2”中筛选获得的核心药物所对应疾病靶点取交集，分析后得到174个相关靶点，其中包含共有靶点80个（图4）。

为分析核心药物活性成分与DFU相关靶点间关系，用Cytoscape软件构建了“DFU靶点-核心药物-活性成分-相关靶点”网络（图5）。结果显示度值排名前5的靶点有细胞色素P450家族19亚家族A成员1（cytochrome P450 family 19 subfamily A member 1，CYP19A1）、乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，ACHE）、雌激素受体β（estrogen receptor beta，ESR2）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型（protein tyrosine phosphatase non-receptor type 1，PTPN1）和醛酮还原酶家族1成员B（aldo-keto reductase family 1 member，BAKR1B1）。对应的活性成分有黄连素、山柰酚、木犀草素等。

将上述活性成分对应的DFU相关靶点导入Cytoscape软件构建PPI网络（图6）。筛选到排名前8的靶点，包括TNF、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、AKT1、血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）等，将其作为关键靶点进行下一步分析。

通过DAVID数据库进行GO功能富集分析，设定P＜0.05，共筛选得出772个条目，其中BP涉及条目565个，CC含有条目68个，MF包含条目139个（图7）。按P值排序，选取排名前20的条目可视化展示（图8）。其中，BP主要涉及对炎症反应、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）级联的积极调节、血管生成的正向调节、对缺氧的反应等；CC主要涉及质膜、细胞外间隙、细胞质、受体复合物等；MF则有酶结合、蛋白酪氨酸激酶活性、胰岛素受体底物结合、血红素结合等。

174个交集基因通过KEGG信号通路分析共富集到167个通路，按P值排名前20的信号通路主要涉及晚期糖基化终产物-晚期糖基化终产物受体（advanced glycation end products-receptor for advanced glycosylation end products，AGE-RAGE）信号通路、血脂与动脉粥样硬化、缺氧反应因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）、MAPK、TNF、PI3K-Akt等信号通路等，其与治疗DFU密切相关（图9）。

PPI结果表明，AKT1、TNF-α为核心药物治疗DFU的主要靶点，其对应的高频活性成分分别为木犀草素、黄芩苷。借助分子对接进一步探究其相互作用模式（图10）。一般认为，结合能力越强对接打分值越高。结果显示，AKT1结合木犀草素的打分为100.695，与所对应的阳性化合物打分值为82.984；TNF-α结合黄芩苷的打分值为153.154，与所对应的阳性化合物对接打分值为169.272。各化合物所对接后的打分值均接近靶标蛋白与其原结晶配体阳性化合物打分值，且结合位点类似。

利用分子模拟进一步探究活性成分与靶标蛋白结合的稳定性，通过分析复合物体系均方根偏差（root-mean-square deviation，RMSD）值可知，在20 ns模拟时间内，木犀草素与AKT1、黄芩苷与TNF-α对接的复合物稳定性与靶点和其原配体阳性化合物的复合物相类似，RMSD值波动变化范围较小，表明活性成分与其对应靶点形成的复合物体系可在较长热力学环境下保持稳定与平衡（图11）。

为进一步研究核心药物主要活性成分与其关键作用靶点间的潜在作用机制，本研究通过体内外研究开展了实验验证。

对关键活性成分黄芩苷和木犀草素的生物安全性进行评价。结果（图12）表明，黄芩苷在低浓度时对HUVEC没有明显影响，在6.25 μmol/L时表现出一定促进细胞增殖效果，但在400 μmol/L时显示出一定的细胞毒性。木犀草素在3.125和6.25 μmol/L时可促进HUVEC细胞的生长，但其浓度在25 μmol/L以上时，对HUVEC细胞的增殖有显著抑制作用。

为了进一步评估黄芩苷对TNF-α转录水平的影响，利用不同质量浓度的LPS刺激HUVEC细胞12、24 h，结果表明0.5 μg/mL的LPS刺激12 h后，TNF-α转录水平显著升高；在经过不同浓度黄芩苷处理后，TNF-α转录水平呈剂量相关性降低（图13）。

分子对接及分子动力学模拟结果显示，木犀草素可以与AKT1激动剂结合位点稳定结合（图10-B、图11）；而GO功能富集中BP分析结果表明，核心药物的活性成分对应的DFU关键靶点主要富集在PI3K等信号通路的正向调控生物过程中（图8）。实验结果同样也证实，HUVEC细胞经不同浓度木犀草素处理后，PI3K和AKT1转录水平呈剂量相关性升高（图14）。

结果（图15）表明，3.125 μmol/L木犀草素处理HUVEC细胞后，其p-AKT/AKT和p-PI3K/PI3K水平升高，证明该信号通路被激活；当使用6.25 μmol/L木犀草素处理细胞后，p-PI3K/PI3K水平显著升高，但p-AKT/AKT水平相比于低浓度组有所降低，但仍高于对照组。

建立DFU大鼠模型评估木犀草素和黄芩苷治疗效果。结果（图16）表明，与模型组相比，经ig木犀草素或黄芩苷治疗的DFU大鼠伤口创面从第3天起均有所缩小，其愈合率显著升高。在ig治疗9 d后，木犀草素或黄芩苷治疗组DFU大鼠创面接近愈合，两者愈合率并无明显差异，但均显著高于模型组。

现阶段，DFU发病率逐年攀升，其可能成为DM“最贵”并发症之一，给全球卫生系统带来极大负担[16-17]。中医关于DFU论述历史悠久，《素问·生气通天论》曾记载：“膏粱厚味，足生大疔”；《外科正宗·脱疽论第十八》云：“夫脱疽者，外腐而内坏也。此因平昔厚味膏粱熏蒸脏腑……其蕴蓄于脏腑者，终成燥热火症；其毒积于骨髓者，终为疽毒阴疮”。本虚标实、气血亏虚是DFU发生之根本，阴阳两虚是其发展之趋势，气机郁滞、瘀热化火和湿热蕴结是其发生之关键。相比于西医疗法，中医认为，结合整体观及结合局部辨证后施治，可达调节气血津液阴阳平衡，延缓DFU进程之功效。因此，基于中医理论指导下的中成药在DFU临床防治领域应用广泛，疗效显著。

本研究系统分析了临床治疗DFU中成药用药规律，得到核心药物当归、黄芪、冰片、丹参。当归性甘，善补血活血；黄芪性甘，善补气固表、抗菌、托毒、排脓、生肌。两药合用一走一守共奏补气生血、扶正托毒之功效[18]。冰片善清热解毒；丹参善活血，却不伤正。药性方面，选用寒性药为主，达到滋阴清热的功效；配伍使用甘味药，主要在于甘能满中、甘者生津、甘者入脾、甘能护中[19]。古书记载苦味药可泄、可燥，《金匮要略心典》曰：“苦者能泄能燥能坚”。

临床上，DFU患者常伴有脾运化功能失常，导致痰湿、血瘀等郁滞体内，郁久而化为热毒，故应用苦味药以清热毒。而辛味药能散能行，可使体内郁积的痰湿等病理产物消散，促使津液正常输布，改善患者痰瘀互结之症状。此外，分析可知中成药中频次最高的药物组合为“黄芪-丹参-当归-金银花-川芎-地黄”。黄芪、当归可补气生血，扶正脱毒；丹参、川芎则活血化瘀、通络止痛；金银花、地黄可滋阴清热；且金银花清热解毒。用药规律分析证实，无论是频次最高的药物组合，或是筛选得到的核心中药，均对DFU 4大发病因素（虚、毒、湿、热）具有针对性，这也证实了中医理论指导下的精准用药与科学内涵。

为进一步探究中成药中核心药物治疗DFU的潜在机制，利用网络药理学系统分析了核心药物活性成分与其对应的DFU疾病靶点，证实其核心靶点包括了AKT1、TNF-α和IL-6等炎症分子。临床研究发现，DFU病程中伴有超长期炎症反应[20]，导致肉芽组织生长延缓，溃疡面愈合困难[21]。靶向激活AKT1或抑制TNF-α已被证实可通过抗炎作用提升DFU治疗效果[22-23]。而在前期研究中，木犀草素与黄芩苷均被发现具有抗炎、抗氧化效果[24-26]。

本研究通过分子对接及动力学模拟，证实了木犀草素与黄芩苷能够分别与AKT1和TNF-α稳定结合，揭示其可能通过抗炎机制促进DFU创面愈合。通过GO和KEGG信号通路富集分析发现，PI3K-Akt、TNF、MAPK以及HIF-1等信号通路可能是中成药治疗DFU的主要途径。这与之前研究发现的PI3K/AKT、HIF-1、MAPK信号通路可通过抗炎、抗菌，促细胞增殖、迁移和血管生成等生物学功能，协同提升DFU疗效相吻合[27-29]。本实验结果表明，木犀草素能够显著上调PI3K和AKT1蛋白的转录及表达水平，其可能通过激活对应信号通路而发挥治疗DFU的功效。而在LPS诱导HUVEC高表达TNF-α细胞模型中[30]，经黄芩苷处理后可显著降低TNF-α表达水平，提示黄芩苷能够有效抑制TNF-α炎症因子，其可能通过抗炎机制促进DFU愈合。

本研究利用数据挖掘、网络药理学结合分子模拟等数据分析技术，系统分析探讨了临床上中成药治疗DFU的用药规律，筛选得到了中成药治疗DFU的核心药物及主要活性成分，以及其对应的关键作用靶点。借助分子对接和动力学模拟探究了活性成分与对应靶点间的结合亲和力及稳定性，并通过实验证实了中成药主要活性成分治疗DFU的潜在作用机制。同时，基于DFU动物模型进一步证实了活性成分对DFU的治疗效果。

通过将大数据分析与实验验证相结合，筛选发现并证实了中成药治疗DFU的关键活性成分及其潜在作用机制，这为针对性开发治疗DFU，且机制明确、剂型丰富的新型中成药产品奠定了基础。然而，本研究仅对排名靠前的活性成分及对应靶点开展了实验研究，仍有许多关键成分及其涉及的靶点与信号通路有待进一步实验解析。此外，通过反复感染创面构建DFU慢性动物模型，将比现有模型更贴近临床病例，这些不足将会在今后的研究中得到进一步完善。

来 源：毛永馨，周 莉，秦 菲，姚唯唯，叶得伟，李 博．基于数据挖掘、网络药理学、分子模拟和实验验证探究中药治疗糖尿病足溃疡用药规律及作用机制 [J]. 中草药, 2024, 55(16): 5559-5572.