f4糖尿病(flash gm糖尿病)

• 1、破除糖尿病治疗“紧箍咒”
• 2、Cell Metabolism重磅发布：糖尿病持久缓解的新策略—鼻脑递送FGF4
• 3、《细胞·代谢》：一次给药，控糖7周！中国科学家开发新型2型糖尿病治疗策略，单次侧脑室注射FGF4，可在小鼠体内实现7周的控糖效果

破除糖尿病治疗“紧箍咒”

糖尿病作为一种常见多发病，是危害人类健康的重要疾病。长期以来，糖尿病主要的治疗方式为口服降糖药或注射胰岛素等制剂。这些方法虽然起效快，但持续时间短，患者需要长期甚至终身用药，容易导致副作用积累及药物敏感性降低，危害患者的身心健康和生活质量。

是否有可能实现单次给药后持久有效控制血糖？日前，温州医科大学李校堃院士团队黄志锋课题组联合上海科技大学沈伟课题组，给出了肯定的回答。

黄志锋介绍，团队联合上海科技大学，通过侧脑室注射或鼻腔给药方式，为糖尿病小鼠模型提供成纤维细胞生长因子4（FGF4），一次治疗可产生长达7周以上（相当于在人类中数年）的持久控糖作用，为开发能够持续缓解糖尿病的创新疗法提供了理论依据。

发现糖尿病“新药源分子”——FGF4

成纤维细胞生长因子（FGFs）是哺乳动物体内重要的内源调节蛋白，其通过与细胞膜表面成纤维细胞生长因子（FGFR）结合而启动特定的信号通路，介导细胞命运走向，调节多种细胞的迁移、增殖、分化、存活、代谢活动和神经功能，最终影响组织再生、机体代谢。

FGFs家族有23个成员，分别命名为FGF1到FGF23。

近年来，多项研究表明：FGFs家族多个成员（如FGF1和FGF4等）具有重要的糖脂代谢调控功能。如针对遗传自发性2型糖尿病小鼠模型，通过FGF1中枢侧脑室单次给药，能产生长达数周的持久降糖效应。但该方法对高脂饮食诱导的肥胖糖尿病疾病模型无效，且持久控糖机制一直不清晰。

研究中，黄志锋课题组筛选鉴定出糖尿病“新药源分子”——FGF4，并与上海科技大学沈伟课题组等合作，将FGF4通过中枢侧脑室给药至2型糖尿病小鼠模型，发现单次给药可产生持续7周以上的控糖作用；并且，在针对高脂饮食诱导的肥胖糖尿病这一更接近人类代谢综合征的疾病模型中，FGF4表现出更为持久的降糖效应。

揭秘FGF4持久控糖作用机制

FGF4是如何实现持久降糖效应的？课题组进一步针对FGF4的持久控糖机制进行研究。首先，通过基因编辑技术构建不同脑区或基因敲除的老鼠，进一步通过高脂饮食诱发形成2型糖尿病模型。团队发现，FGF4通过靶向作用于下丘脑中基层中的葡萄糖敏感神经元（GSNs），驱动该类神经元表面高表达的FGFR1c受体激活，纠正糖尿病小鼠的葡萄糖敏感神经元放电频率，重构其比例，跨器官促进了外周骨骼肌糖吸收，从而发挥出持久控糖作用。

黄志锋用《西游记》里唐僧和孙悟空来作类比介绍这一作用机制：悟空（葡萄糖）本领高强，但过度活跃时往往会酿成麻烦（糖尿病）。这时候，唐僧（FGF4）念起咒语，通过孙悟空脑袋（下丘脑中基层）上的紧箍咒（GSNs）控制其行为，恢复稳态。

为FGF4无创治疗糖尿病提供可能

FGF4是一种蛋白质，进入人体以后会被消化分解，就不是原来的物质，也就失去了药效，因而不能口服给药。实验中，研究团队将FGF4通过中枢侧脑室注射给药至2型糖尿病小鼠模型，进而发挥控糖作用。但这种给药方式在临床转化过程中显然是不可能实施的，那么如何才能将FGF4便捷有效地递送到患者的中枢系统？

研究团队设计了一种装载FGF4的柔性纳米脂质体，采用鼻腔给药的方式，同样展现出持久的抗糖尿病效应，为研发糖尿病FGF4无创治疗手段提供了理论和技术支撑。

“研究团队将围绕上述重要发现，更深入地探索并阐明FGF4长效控糖完整机制。在此基础之上，按照创新药物的申报标准和要求，尽快推动成药性研究。”黄志锋表示，希望将来糖尿病等代谢性疾病患者能够用上长效控制的药物，提高生活质量。

《中国教育报》2023年07月03日第7版

作者：通讯员 周恩红 温彬彬

Cell Metabolism重磅发布：糖尿病持久缓解的新策略—鼻脑递送FGF4

2型糖尿病(T2D)是全世界主要的健康和经济负担，尽管有多种药物可用于短期治疗，但在T2D的持续缓解方面还没有合适的药物。有研究指出，脑室内给予成纤维细胞生长因子1（icvFGF1）可诱导T2D小鼠的持续缓解，这一发现推动了科学界对其作用机制的深入研究，但其他FGFs是否具有类似的治疗效果目前尚不清楚。

2023年5月10日，温州医科大学李校堃院士团队的黄志锋课题组联合上海科技大学沈伟课题组，在国际代谢领域顶级学术期刊Cell Metabolism（IF=31.37）在线发表重要成果，题目是Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4。该研究发现，通过侧脑室或鼻腔给予糖尿病小鼠成纤维细胞生长因子家族成员FGF4，1次治疗即可产生长达7周以上（相当于在人类中数年）的持久控糖效应。

治疗机制方面，研究人员发现下丘脑中葡萄糖敏感性神经元（Glucose-sensing neurons, GSNs）及其表面高表达的FGFR1（FGF受体1）是介导FGF4调控血糖持久稳态的关键靶细胞和偏好性受体亚型。鼻内递送FGF4可缓解db/db小鼠的高血糖，为非侵入性治疗铺平道路。该研究从中枢代谢调控视角发现了FGF4这一治疗糖尿病的新靶标，为研发持久缓解T2D的创新药物奠定了理论基础。

图1 文章首页

研究背景

成纤维细胞生长因子FGF家族由18种结构相关的多肽组成，它们以旁分泌或内分泌方式起作用，以调节胚胎发育，组织修复等多种生物过程。药理学研究表明，FGF家族的几个成员，包括内分泌的FGF19，FGF21和旁分泌的FGF1，在治疗肥胖和T2D方面具有显著潜力。在七种主要的FGF受体中，FGFR1是中枢神经系统中表达最丰富的亚型，与中枢给药的FGF19和FGF21的代谢相关。

开头提到，已有文章表明，脑室内给予FGF1（icvFGF1）可引起T2D小鼠的持续糖尿病缓解，然而其并未说明icvFGF1是否通过FGFR1或者其他分子发挥其延长的降糖活性。鉴于FGF4（一种FGFR1同源配体）在外周给药时可以引起类似FGF1的强效抗高血糖作用，因此本文的研究人员猜测，或许存在其他FGFR1的同源FGF能够通过靶向GSN发挥持续的抗高血糖作用。

图2 FGF家族成员

实验结果

01 单次脑室内给药FGF4（icvFGF4）在db/db小鼠中诱导糖尿病持续缓解

为了验证上述假设，研究人员检测了来自四个旁分泌FGF亚家族中每个家族的代表性成员的ICV给药的抗高血糖作用，FGF4，FGF8a和FGF20作为其相应亚家族的代表（图2），FGF1和FGF7分别作为阳性和阴性对照。这些成员已知通过FGFR1的“c”亚型（FGFR1c）发出信号。

结果发现，icvFGF4的降糖作用持续超过7周而不影响体重（1B和1C）。相比之下，ICV给药的FGF7，FGF8a和FGF20没有降糖作用（1B和1C）。腹膜内葡萄糖耐量试验（ipGTT）表明，icvFGF4在改善注射后1天的葡萄糖耐量方面比icvFGF7更有效（1D）。另外，值得注意的是，FGF4在诱导饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的抗糖尿病缓解方面优于FGF1。

图3 Figure1B、1C和1D

02 icvFGF4 通过激活FGFR1信号传导来发挥持续的抗糖尿病作用

在机制上，研究人员发现，icvFGF4通过激活中基底下丘脑（MBH）中GSN中的FGFR1信号传导来发挥持续的抗糖尿病作用。FGF4灌注到离体脑切片增加了葡萄糖兴奋（GE）神经元的活性，同时通过FGFR1依赖性方式抑制葡萄糖抑制（GI）神经元的活性。此外，icvFGF4恢复了db/db小鼠中减少的GI神经元的百分比。

图4 Figure3

03 鼻脑递送FGF4可缓解小鼠的高血糖状态

为了探索FGF4治疗糖尿病患者的潜力，研究者测试了在人体临床试验中用作脑靶向药物输送的鼻脑递送。包裹在脂质体中的FGF4通过鼻腔给药施用于db/db小鼠（6A和6B）。给药后1天，FGF4显著降低了db/db小鼠的血糖，且降糖效果持续近1周而不影响体重（6C和6D）。因此，FGF4改善了葡萄糖耐量和胰岛素敏感性（6E和6F）。为了确定FGF4的鼻腔重复给药是否会引起抵抗，研究者在db/db小鼠中每2~3周给药一次，发现FGF4能够在不引起抵抗的情况下重复降低血糖至少2个月(6G)，这表明FGF4的鼻腔给药能够诱导糖尿病缓解时间延长。

图4 Figure6

结论与展望

综上所述，这项研究评估了FGF家族代表性成员在糖尿病条件下的持续降糖能力。FGF4对缓解糖尿病小鼠在中枢和鼻内给药后的高血糖症具有有效和可持续的作用，而不会诱发低血糖。考虑到外周给药FGF4可暂时降低血糖，本研究通过靶向中枢神经系统进一步扩大了FGF4治疗T2D的视野。

当然，该研究也有局限性。首先，研究人员揭示了GI MBH神经元和FGFR1在介导icvFGF4持续降糖作用中的重要作用，发现FGF4在体外通过FGFR1抑制GI神经元。然而，其实可以更直接地去证明，在GI神经元中选择性缺失FGFR1会减弱icvFGF4的作用。不幸的是，该实验目前是不可行的，因为没有特定的驱动线来标记GI神经元。此外，在GI神经元中，负责icvFGF4作用的FGFR1下游的细胞内信号通路需要进一步分析。虽然研究者们观察到icvFGF4增强肌肉和肝脏的葡萄糖摄取，但将GSNs功能与外周血糖控制联系起来的机制需要进一步研究。最后，还需要进一步确定在小鼠中观察到的icvFGF4的有益降糖作用可否长期安全转化到灵长类动物和人类，期待日后更多的研究。

文章来源：https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00172-9#

《细胞·代谢》：一次给药，控糖7周！中国科学家开发新型2型糖尿病治疗策略，单次侧脑室注射FGF4，可在小鼠体内实现7周的控糖效果

*仅供医学专业人士阅读参考

要说最火的控糖药物，除了二甲双胍以外，就是以司美格鲁肽为首的胰高血糖素样肽-1受体激动剂了，但目前这些药物还不能实现持久控糖，对于大部分2型糖尿病（T2D）患者来说，二甲双胍还得天天吃，司美格鲁肽也要周周扎。

药吃多了，副作用就大了，针打多了，敏感性就差了。因此，探索能持久控糖与治疗T2D的新策略就变得很有意义了。

近期，温州医科大学黄志锋课题组联合上海科技大学沈伟课题组发现，单次侧脑室给予成纤维细胞因子4（icvFGF4），即可在糖尿病小鼠模型中产生7周以上的持久控糖效果。在机制上，icvFGF4会激活下丘脑葡萄糖敏感神经元（GSNs）中表达的FGF受体1（FGFR1），从而促进外周骨骼肌糖吸收，产生持久控糖作用。

更重要的是，研究团队还设计了一种装载FGF4的柔性纳米脂质体，通过鼻腔给药的方式，同样展现了良好的控糖效果，这一发现也为日后研发T2D非侵入性治疗提供了理论依据。

研究发表在《细胞·代谢》上[1]。

论文首页截图

FGF是哺乳动物体内分布非常广泛的一类重要细胞因子，当与细胞膜表面的FGFR结合时，可参与调控胚胎发育，机体组织修复以及代谢过程。近年来，多项研究表明，FGF多个家族成员（FGF1、FGF19和FGF21）均具有调控糖/脂代谢的能力。

事实上，黄志锋团队一直致力于FGF相关研究，并于2021年发现FGF4也有控糖效果。在对T2D小鼠外周注射FGF4后，黄志锋团队观察到，FGF4主要通过与骨骼肌中的FGFR1亚型结合，增加了骨骼肌对葡萄糖的摄取，从而产生了较好的控糖功效[2]。

鉴于中枢神经系统中也存在FGFR1表达，那么FGF4是否可以与中枢神经系统中的FGFR1结合，产生控糖效果呢？

为了验证这一想法，黄志锋团队与沈伟团队合作展开了这项研究。

在本研究中，研究人员首先利用了T2D小鼠模型（db/db），通过侧脑室注射给药的方式对3个FGF家族成员（FGF4、FGF8a和FGF20）的控糖能力进行评估，结果发现只有注射FGF4可以降低db/db小鼠的血糖（从26.0mM降至14.5mM），且单次给药（3μg）即可产生7周以上的控糖效果，这是外周注射FGF4不能比的（30μg，仅能维持24小时）。

icvFGF4后小鼠血糖改善情况

为了检测icvFGF4是否能在其他常用的糖尿病模型中发挥作用，研究又建立了高脂饮食诱导的肥胖糖尿病小鼠模型（DIO），结果发现，单次icvFGF4也能降低DIO小鼠的血糖（10.8mM降到6.4mM），并持续2周以上。

此外，在两种模型中，icvFGF4均改善了小鼠的胰岛素敏感性。微正电子发射计算机断层扫描（micro-PET/CT）分析显示，经icvFGF4处理后，小鼠骨骼肌中葡糖糖摄取量明显增加。

为了进一步探究FGF4的控糖能力，是否受中枢神经系统调控，研究人员构建了一系列转基因敲除小鼠。结果发现，在多个参与血糖调控的神经元亚型和神经环路中，下丘脑中基层（MBH）中的 GSNs及其表面高表达的FGFR1是导致FGF4持久控糖的关键。

具体来说，FGF4会激活GSNs表面的FGFR1，提高了db/db小鼠葡萄糖兴奋神经元放电频率，同时抑制了葡萄糖抑制神经元的活性，跨器官促进了外周骨骼肌的糖吸收，进而发挥持久控糖效果。

研究机制图

为了早日实现临床转化，研究人员还做了一个无创的经鼻腔给药的，包裹FGF4的柔性纳米脂质体颗粒，可穿透血脑屏障直达中枢神经系统，给药一天后，也可控糖持续1周以上，且重复给药后并未出现敏感性降低的情况。

总之，该研究为T2D患者早日实现持久控糖提供了一个新的思路，毕竟和现阶段每天吃药和/或每周打针相比，若能变成几个月治疗一次，那么T2D患者的生活质量也会得到质的飞跃了。

参考文献：

[1]Sun H, Lin W, Tang Y, Tu H, Chen T, Zhou J, Wang D, Xu Q, Niu J, Dong W, Liu S, Ni X, Yang W, Zhao Y, Ying L, Zhang J, Li X, Mohammadi M, Shen WL, Huang Z. Sustained remission of type 2 diabetes in rodents by centrally administered fibroblast growth factor 4. Cell Metab. 2023 May 5:S1550-4131(23)00172-9. doi: 10.1016/j.cmet.2023.04.018.

[2]Ying L, Wang L, Guo K, Hou Y, Li N, Wang S, Liu X, Zhao Q, Zhou J, Zhao L, Niu J, Chen C, Song L, Hou S, Kong L, Li X, Ren J, Li P, Mohammadi M, Huang Z. Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects. Nat Commun. 2021 Dec 14;12(1):7256. doi: 10.1038/s41467-021-27584-y.

本文作者丨张金旭