糖尿病药物联用选择(糖尿病药物联合应用)

• 1、二甲双胍与降糖新药联用，不仅可增强降糖效果，还可保护肾脏
• 2、17张表，看懂七大降糖药的相互作用
• 3、同类降糖药一起联用能加强降糖效果吗？

二甲双胍与降糖新药联用，不仅可增强降糖效果，还可保护肾脏

作为治疗2型糖尿病的首选药物与全程药物，二甲双胍不仅可有效降糖，还可使心血管获益，但糖尿病是一种进展性疾病，部分患者即便服用足量二甲双胍也无法控制血糖达标，此时与降糖新药联用效果如何？接下来，专科医生将为您解析。

二甲双胍具有多种降糖机制，与机制不同的降糖药联合使用，均可增加降糖疗效，但糖尿病患者降血糖有一个重要目的：减轻靶器官损害。对糖尿病患者而言，心脑血管、视网膜以及肾脏等靶器官均可成为受累的对象，血糖越高，病程越长，靶器官的损害越严重，后期发生严重并发症的风险也越高。但不同降糖药对靶器官的保护作用有所不同，而不同的糖尿病患者受累的靶器官也有所不同，因此使用二甲双胍无法控制血糖达标时，联合用药应视自身情况而定。而随着降糖新药的推出，更多的朋友开始关心：它们能与二甲双胍一起服用吗？专科医师告诉您：不仅能与二甲双胍一起联用，还具有保护肾脏的作用。

肾脏是糖尿病较常累及的靶器官，相关统计发现，大约20%-40%的糖尿病患者会进展为糖尿病肾病，更严峻的是部分患者诊断为2型糖尿病时已经发生了肾脏损害，而更严重的是当下糖尿病肾病已位列慢性肾脏病的首位病因，若未得到合理治疗可能进展为尿毒症，最终只能依靠血液透析维持生命，因此糖尿病患者应树立保护肾脏的意识。由于糖尿病肾病起因于高血糖，因此控制血糖达标是减轻肾脏损害的重要措施，但糖尿病肾病有一个显著的病理特征：随着病程的延长，尿液中的蛋白质会逐渐增多。而未受控制的蛋白尿也会加速肾功能减退，因此，糖尿病患者出现蛋白尿以后，选择具有减轻蛋白尿作用的降糖药获益较大。

相比于二甲双胍，新型口服降糖药虽然不是首选药，但在二甲双胍的基础联用它们，可获得不少益处：一是具有明确的降糖疗效，二是具有明确的保护肾脏作用。糖尿病患者以糖化血红蛋白作为血糖达标的重要依据，该指标的正常上限为6.0%，多数患者需要将其控制在7.0%以下，而不同的降糖药降低糖化血红蛋白的幅度不同。既然二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药与全程药，就以此作为参考，长期服用二甲双胍可使糖化血红蛋白降低约1.0%-1.5%左右，降糖新药中的SGLT2i（如达格列净、恩格列净等）可使糖化血红蛋白降低约0.5%-1.5%，GLP-1RA（如利拉鲁肽、艾塞那肽等）可使糖化血红蛋白降低约1.0%-1.5%，DDP-4i（如西格列汀、利格列汀等）可使糖化血红蛋白降低约0.4%-0.9%。

在保护肾脏方面，三类降糖新药均具有不依赖于降糖作用的肾脏保护作用，也就是说它们对肾脏有双重保护机制，一是增加血糖达标来减轻肾脏损害，二是本身可减轻蛋白尿从而延缓肾脏损害。

SGLT-2i在减轻蛋白尿的同时，也降低了进展至大量蛋白尿以及终末期肾脏疾病的相关风险，同时具有降低血压与尿酸、减轻体重等作用，可控制多种肾脏损害的危险因素，但该类药物降糖作用会随肾功能的下降而减退，主要原因在于它们通过抑制肾小管重吸收尿液中的葡萄糖来降低血糖，肾功能严重减退的患者，尿液生成减少从而会使该类药物作用减退，且该类药物药物的代谢产物需要经肾脏排泄，严重肾功能减退的患者对该类药物的排泄减少，可能会增加药物不良反应，因此该类药物适用于肾小球滤过率大于45的患者。

GLP-1RA与SGLT-2i一样，GLP-1RA可延缓蛋白尿的进展，并可降低新发蛋白尿的风险，同时可降低血清肌酐翻倍、进展至大量蛋白尿与终末期肾病的风险，且该类药物的使用也受肾小球滤过率的限制，已经进展至终末期肾病的患者不能使用。

DDP-4i也可使肾脏获益，但该类药物的使用也受肾小球滤过率限制，应根据肾小球滤过率合理调整用量。

当然，降糖新药不仅能使肾脏获益，同时有利于心血管与心脏，尤其是SGLT-2i与GLP-1RA类药物，糖尿病患者若已经并发冠心病、脑梗塞等动脉粥样硬化性疾病，在二甲双胍的基础上联用它们获益更大，SGLT-2i同时有利于合并心力衰竭的患者。在这三类降糖新药中，糖尿病肾病患者优先选择SGLT-2i类药物，若使用过程中出现了不能耐受的不良反应如尿路感染、骨折，或肾小球滤过率严重降低而不能使用该类药物时，可选择GLP-1RA类药物；使用GLP-1RA类药物若无法控制糖化血红蛋白达标，可选用DDP-4i类以及其它降糖药以增加血糖达标率。

综上，糖尿病患者易并发多种靶器官损害，糖尿病肾病是常见的并发症，降糖新药包括SGLT-2i、GLP-1RA、DDP-4i，它们具有不依赖于降糖作用的肾脏保护作用，具有减轻蛋白尿与延缓肾脏损害的作用。糖尿病患者在使用二甲双胍以后若无法控制血糖达标，可联用降糖新药，不仅可获得较好的降糖疗效，还可增加对肾脏的保护作用，尤其适用于已经发生蛋白尿与肾小球滤过率下降的糖尿病患者，且部分降糖新药还可减轻其它损伤肾脏的危险因素，同时可增加对心血管及心脏的保护作用，合并相关靶器官损害的患者可酌情选择。

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17张表，看懂七大降糖药的相互作用

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全面解析降糖药物的药物相互作用问题，干货满满，值得收藏！

首先，我们来看两个病例：

病例1

男性患者，42岁。因患2型糖尿病合并高血压、心房纤颤，使用胰岛素降糖，地高辛控制心功能。

因餐后血糖控制不佳，加用阿卡波糖50mg tid。2个月后，患者突发严重房颤而入急诊。

经查，患者血浆中地高辛浓度为0.27ng/ml（有效血药浓度为0.8~2.0ng/ml）。停用阿卡波糖后，地高辛血药浓度升至1.8ng/ml。当再次使用阿卡波糖后，地高辛血药浓度再次下降，确定为地高辛和阿卡波糖之间的相互作用。

病例2

女性患者，83岁，因自感不适2周就诊。患者有2型糖尿病史，因怀疑幽门螺旋杆菌（HP）感染以及尿路感染接受药物治疗。

当前用药：格列本脲、西格列汀、奥美拉唑、克拉霉素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和赖诺普利。实验室检查：血钾4.0mmol/L，血糖2.0mmol/L。

2型糖尿病患者常合并其他基础疾病，在合并用药时，难免会发生药物相互作用。

那么，对于临床上常用的7大类降糖药，我们应该注意哪些可能的药物相互作用，以减少类似上述不良事件的发生？

二甲双胍

二甲双胍的药物相互作用问题主要集中在药物排泄方面。

二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排出，清除迅速，血浆半衰期为1.7~4.5小时，12小时内90%被清除。

此外，本品一部分可由肾小管分泌，故肾小球清除率大于肾小球滤过率。由于本品主要以原形由肾脏排泄，故肾功能减退时用本品可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。

当同时服用其他药物时，可能引起尿液酸碱度（pH）、肾小管主动分泌或肾血流的改变，从而影响药物排泄。例如，应用碘造影剂前应酌情停用二甲双胍，当二甲双胍与西咪替丁、乙胺嘧啶、头孢氨苄等联用时，可能会减少二甲双胍排泄，必要时需调整剂量。

表1：二甲双胍与其他药物相互作用（1）

表2：二甲双胍与其他药物相互作用（2）

α-糖苷酶抑制剂

由于阿卡波糖抑制糖苷酶引起未吸收的碳水化合物发酵导致的稀溏便可能会影响地高辛的水解，以及阿卡波糖本身对地高辛有吸附作用，使用地高辛时，尽量不使用或停用阿卡波糖。

若必须联合使用，建议阿卡波糖每餐随餐服用，地高辛晚9点后服用，同时加强对地高辛血药浓度的监测。

研究认为，伏格列波糖对地高辛的吸收无影响，可能机制是由于伏格列波糖对α-淀粉酶无影响，所引起的腹泻、腹胀要少，所以对地高辛的吸收影响小。

此外，阿卡波糖与胰酶制剂联用可能会导致阿卡波糖的作用降低。

表3：阿卡波糖的药物相互作用

磺脲类药物

1、吸收环节：消胆胺、考来维仑等药物可能会阻碍磺脲类药物吸收，引起血糖升高。

表4：磺脲类药的药物相互作用（吸收环节）

2、分布环节：由于磺脲类药物的蛋白结合率高，不少药物会与其竞争蛋白结合部位，改变组织分布量，引起游离药物浓度的增加或减少。

这些药物包括：水杨酸类（阿司匹林）、保泰松和阿扎丙酮、磺胺类药物、肝素等。

表5：磺脲类药物的药物相互作用（分布环节）

3、代谢环节：磺脲类药物多通过细胞色素P-450（CPYs）代谢，因此会与其他同等代谢途径的药物发生相互作用，引起药效的增强/减弱。

表6：磺脲类药物药代动力学特点

磺胺类药物包括格列本脲在内，主要通过CYP2C9酶代谢，同时经CYP2C9代谢的抗菌药物主要包括克拉霉素、红霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、磺胺甲恶唑。

因此，病例2中的患者主要考虑是由于格列本脲与磺胺甲噁唑相互作用引起的格列本脲血药浓度增加，引发低血糖。

除抗生素之外，这些药物也会通过抑制CYP2C9等机制引起磺脲类药物血药浓度增加，升高低血糖风险：抗真菌药物（酮康唑、伏立康唑、氟康唑、咪康唑）、贝特类药物（吉非罗齐）、H受体拮抗剂（西咪替丁）、氯霉素、米非司酮、恩他卡朋、异烟肼、利福平、非选择性β受体阻滞剂。

值得注意的是，波生坦与格列本脲联合使用会产生肝脏毒性，引起转氨酶升高，因此临床禁忌联合使用。

表7：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节）

表8：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节-续）

噻唑烷二酮类（TZDs）药物

与磺脲类药物类似，吡格列酮、罗格列酮等TZDs也是经过CPYs代谢。

因此，在代谢阶段也会与其他药物发生相互作用：应注意避免TZDs与吉非贝齐联用；此外，当与酮康唑、利福平、氟伏沙明和甲氧苄啶联用时，应注意监测血糖水平和不良反应。

表9：TZDs药物药代动力学特点

表10：TZDs的药物相互作用（代谢环节）

DPP-4抑制剂

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂主要有以下5种，其生物利用度、蛋白结合率、代谢和排泄途径各不相同。

表11：DPP-4抑制剂的药代动力学特点

维格列汀、西格列汀与其他药物的相互作用较少见。而沙格列汀与强的酶抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等合用时，建议限制剂量。

表12：维格列汀、西格列汀的药物相互作用

表13：沙格列汀的药物相互作用

胰高血糖素样肽（GLP-1)受体激动剂

艾塞那肽和利拉鲁肽与其他药物相互作用较少，大多数无临床意义。利拉鲁肽与华法林联用时，建议更频繁地监测INR值。

表14：GLP-1受体激动剂的药代动力学特征

表15：GLP-1受体激动剂的药物相互作用（代谢环节）

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂

SGLT-2抑制剂的药物相互作用较少，坎格列净与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）诱导剂（利福平等）合用时可能引起AUC（药物曲线下面积）下降，与地高辛合用时，应注意监测地高辛浓度。

表16：SGLT-2抑制剂的药代动力学特征

表17：SGLT-2抑制剂的药物相互作用（代谢环节）

本文首发丨医学界临床药学频道

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来源： 人民日报客户端

同类降糖药一起联用能加强降糖效果吗？

口服降糖药从作用机理来说，分好几种，每一类药物的作用机制各不相同，但同一类药物的作用机制基本相似，比如阿卡波糖和米格列醇，都属于糖苷酶抑制剂，都是用来降低餐后血糖的，如果同时应用，不仅起不到加强降糖效果的作用，还能加重药物的副作用如腹胀。所以一般不主张同一类药物合用，不仅加大了同类药物的副作用，也有可能出现低血糖 #糖尿病##降糖药##血糖##糖友#