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糖尿病特效药贴(治疗糖尿病的贴膏)

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“糖尿病贴片”登NATURE子刊!靶向GLP-1,轻轻一贴,可维持35天血糖平稳

你有没有想过,未来治疗糖尿病可能会像贴一张小小的皮肤贴片一样简单?听起来是不是有点像科幻小说?但最新的科学研究告诉我们,这或许真的能成为现实!

图文无关

在现代医学中,基因疗法和细胞疗法正逐渐成为个体化医疗的重要方向。然而,如何精准控制药物的生产和释放一直是这一领域的难题。2025年2月14日,发表于《自然·生物医学工程》杂志上的一项研究引起了广泛关注:来自瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)的科学家们开发了一种创新的“基因开关”系统,利用一种古老的药物——硝酸甘油贴片(这种药物自19世纪末以来就被用于治疗心脏病),来控制经过基因工程改造的细胞,让它们按需生产治疗性蛋白质[如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)],为糖尿病等慢性疾病的治疗带来了新希望

在糖尿病小鼠实验中,该策略表现出了惊人的效果——维持小鼠长达35天的健康血糖水平,同时让小鼠的胰岛素水平恢复正常,并且减轻了体重。更重要的是,这种疗法并没有引发硝酸甘油可能带来的心血管副作用。

靶向GLP-1,按下“开关键”

硝酸甘油贴片,这个听起来和糖尿病毫不相关的药物,如今却可能成为治疗糖尿病的关键。

硝酸甘油是一种已经使用了130多年的药物,主要用于治疗心脏病,它通过转化为一氧化氮(NO)发挥作用。一氧化氮是一种重要的信号分子,参与人体多种生理过程。科学家们巧妙地利用了这一特性,设计了一个完全由人类细胞成分构成的基因开关——hNORM(硝酸甘油响应性基因调控系统)。这个系统能够让植入人体的细胞在硝酸甘油的刺激下,按需生产治疗性蛋白质,例如用于糖尿病治疗的GLP-1(GLP-1能够刺激胰岛素的分泌,从而帮助控制血糖水平)。

“基因开关”的工作原理:hNORM系统的核心在于利用人体细胞中的自然成分,将硝酸甘油转化为一氧化氮,进而激活一系列信号通路,最终触发治疗性蛋白质的生产。具体来说,当硝酸甘油通过皮肤贴片进入人体后,细胞内的ALDH2酶将其转化为一氧化氮,一氧化氮再激活sGC酶,产生cGMP信号分子,最终通过一系列信号传导,激活目标基因的表达。这种设计不仅利用了人体自身的代谢途径,还避免了外源成分可能引发的免疫反应。

皮肤贴片“黑科技”,让糖尿病小鼠维持35天血糖平稳

研究人员首先在多种细胞系中验证了hNORM系统的有效性,发现它能够在不同组织来源的细胞中高效运行。随后,他们将经过改造的细胞封装后植入小鼠体内,并通过皮肤贴片给药。

结果显示,这种系统能够精准地控制GLP-1的生产,并在长达35天的时间内维持糖尿病小鼠的血糖水平稳定。更重要的是,这一过程没有引发心血管等副作用,证明了其安全性和有效性。

1. 小鼠模型选择

使用12周大的雄性db/db小鼠(BKS.Cg-Dock7m / Leprdb/J),这是一种常用于2型糖尿病研究的模型,表现出肥胖和高血糖等特征。

2. 细胞封装与植入

研究中使用了经过基因工程改造的人类细胞系(HEKhNORM3),这些细胞能够响应一氧化氮(NO)信号并分泌GLP-1。

这些细胞被封装在海藻酸盐-聚赖氨酸-海藻酸盐(alginate-PLL-alginate)微胶囊中,以防止免疫排斥并提供血管连接。

每只小鼠皮下植入了约5×10⁶个封装细胞。

3. NG贴片的应用

在细胞植入后24小时,将不同剂量的硝酸甘油(NG)贴片(130 µg/24小时)贴在植入部位的皮肤上。

NG贴片通过皮肤释放NG,NG在体内被转化为一氧化氮(NO),从而激活hNORM系统,触发GLP-1的表达。

4. 实验周期与监测

实验持续了35天,期间每两天更换一次NG贴片。

在整个实验过程中,定期(每3天)测量小鼠的血浆GLP-1水平和血糖水平。

同时监测小鼠的平均动脉血压(MAP)和心率,以评估NG贴片是否对心血管系统产生影响。

5. 实验结果评估

GLP-1水平:通过ELISA检测小鼠血浆中的GLP-1水平,验证hNORM系统是否能够有效分泌GLP-1。

血糖水平:定期测量小鼠的空腹血糖水平,评估GLP-1分泌对血糖控制的效果。

心血管参数:监测小鼠的平均动脉血压和心率,确保NG贴片的使用不会引起心血管副作用。

长期代谢指标:在实验结束时,通过测量小鼠的胰岛素水平、糖化血红蛋白(HbA1c)和胰岛素抵抗指数(HOMA-IR),评估GLP-1分泌对糖尿病症状的长期改善效果。

葡萄糖耐受性和胰岛素耐受性测试:在实验结束时,对小鼠进行葡萄糖耐受性测试(GTT)和胰岛素耐受性测试(ITT),评估GLP-1分泌对糖代谢和胰岛素敏感性的改善。

6. 实验结果

GLP-1分泌:NG贴片能够有效诱导GLP-1的分泌,且分泌水平与NG剂量呈正相关。

血糖控制:经过35天的治疗,糖尿病小鼠的血糖水平显著下降,恢复到正常范围。

心血管安全性:在整个实验期间,小鼠的血压和心率未受到显著影响,表明NG贴片的使用是安全的。

代谢改善:小鼠的胰岛素水平、HbA1c和HOMA-IR显著改善,表明GLP-1分泌能够有效改善糖尿病症状。

耐受性测试:葡萄糖耐受性和胰岛素耐受性测试结果表明,经过hNORM系统治疗的小鼠在糖代谢和胰岛素敏感性方面表现出显著改善。

7. 结论

该研究表明,通过NG贴片控制的hNORM系统能够在糖尿病小鼠中实现GLP-1的按需分泌,有效恢复血糖稳态,同时避免了心血管副作用。

这种基于基因开关的系统为2型糖尿病的治疗提供了一种新的、非侵入性的方法,具有潜在的临床应用前景。

图1 hNORM系统调节的GLP-1分泌可有效降低2型糖尿病小鼠的血糖水平,而不影响血压和心率

未来展望

细胞疗法是近年来医学领域的一个热门方向,它通过改造人体细胞,让它们在体内成为“活的药物工厂”。然而,如何精确控制这些细胞产生药物的时间和剂量一直是个难题。而这种新的“贴片开关”提供了一个完美的解决方案。

研究人员表示,这种技术的潜力远远不止于糖尿病。理论上,它还可以用于治疗其他代谢性疾病、自身免疫性疾病,甚至是神经退行性疾病——任何需要动态调节的疾病都有可能从中受益。不过,从实验室到临床应用还有很长的路要走。开发一种细胞疗法并使其成熟上市不仅需要几十年的时间,还需要大量的人力和资源。

也许有一天,治疗糖尿病真的会变得像贴一张贴片一样简单。让我们一起期待这一天的到来吧!

参考文献

[1]Mahameed, M., Xue, S., Danuser, B. et al. Nitroglycerin-responsive gene switch for the on-demand production of therapeutic proteins. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01350-7

[2]https://scienceblog.com/simple-skin-patch-could-control-next-gen-cell-therapies-for-diabetes/

封面图:豆包

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最新研究:“糖尿病贴片”问世,只需轻轻一贴,血糖平稳达标35天

63岁的赵大叔,患糖尿病已经7年了。每天清晨,他都要在手指上扎一针,先测血糖,然后再根据血糖数值,给自己扎针注射胰岛素。早餐后,他又要吞下口服降糖药。这样的日子,日复一日,年复一年,让赵大叔疲惫不堪,平时连个远门都不敢出。

尽管如此,他的血糖还是像坐过山车一样,忽高忽低。高血糖很危险,低血糖也常常让他措手不及。有一次夜间低血糖,险些要了他的命。

其实,像赵大叔这样的糖尿病患者并不在少数,传统的糖尿病治疗手段,确实存在诸多局限。口服降糖药虽然能在一定程度上调节血糖,但单一用药时,血糖达标率很低,随着病程延长,用药也会越来越多。而胰岛素治疗虽然效果显著,但需要频繁注射,稍不注意可能还会导致低血糖,这也让很多患者难以坚持。

正因如此,关于糖尿病的创新治疗研究,一直都是科研热点。好消息是,一些新的治疗方法,就像是黑暗中的曙光,为糖尿病患者带来了新的希望。

一、皮肤贴片改写糖尿病治疗史

最近,发表在著名期刊上的一项新研究犹如平地惊雷:科学家开发的“基因开关”皮肤贴片,在糖尿病小鼠实验中实现了长达35天的血糖平稳控制。这项突破性技术将130年前的心脏病药物硝酸甘油“变废为宝”,开创了慢性病治疗的全新模式。

1. 百年老药的新生

硝酸甘油,大家肯定都听说过,作为一种冠心病急救药,在心绞痛发作时立即含服可快速缓解疼痛,是很多心血管疾病患者会随身携带的一种药。那在此基础上研发的硝酸甘油贴片为什么还能控制血糖呢?这个贴片厉害在哪?

其实关键就在于这个贴片有一个创新的“基因开关”系统。简单来说,硝酸甘油在进到我们身体里,就像一把神奇的钥匙,会开启一系列反应。而科学家瞄准这一特性,专门为其设计了一个“开关”,让这个“开关”在硝酸甘油这把“钥匙”的帮助下,成功完成经过一串“接力”,最终让细胞生产一种叫胰高血糖素样肽- 1(GLP - 1)的东西。而GLP - 1作为控制血糖的 “小能手”,就能刺激胰岛素分泌,帮我们把血糖降下来。

整个过程完全利用人体自有元件,就像用自家钥匙开自家门,既安全又精准。

2. 亮眼的实验成果

如此神奇的“基因开关”,真能发挥降糖效果吗?为此,科研人员又进一步做了小鼠实验,结果好得让人惊喜。研究发现,该贴片不仅让小鼠的血糖水平稳定了长达35天,还让胰岛素水平恢复正常,体重也有所减轻。而且,治疗期间并未发现有明显的副作用。

总之,是希望,也是动力。这个研究就像是给糖尿病治疗领域点亮了一盏新的明灯,让大家看到了用细胞疗法治疗糖尿病,甚至其他疾病的新方向。而这种给药模式也彻底改变了传统药物定时定量服用的被动局面。当然了,这只是个开始,未来应该还有很长一段路要走。

二、未来展望:攻克糖尿病的新征程

其实,不只是皮肤贴片,近年来越来越多的新研究开始瞄准细胞疗法,让糖尿病治疗也迈上一个新的台阶。

1. 干细胞治疗

干细胞有个很厉害的本事,就是能自我更新,还能变成各种不同的细胞。在糖尿病治疗研究里,科学家们就盯上了它这一点。他们想把干细胞变成胰岛 β 细胞,这样就能代替那些坏掉的胰岛细胞,让胰岛素正常分泌。在动物实验里,研究人员把胚胎干细胞变成胰岛样细胞团,再放到糖尿病小鼠身体里,成功实现了血糖的控制。这种方法不仅有望解决胰岛细胞来源不足的问题,还可能为糖尿病的治疗提供一种更具可持续性和安全性的策略。

2. 胰岛细胞移植技术

将健康的胰岛细胞移植到糖尿病患者体内,让这些新的胰岛细胞承担起分泌胰岛素的重任,像正常胰岛一样,根据人体血糖水平精准地释放胰岛素,实现血糖的平稳调控。目前也有临床试验已经显示出了令人鼓舞的结果,部分患者在接受胰岛细胞移植后,能够在较长一段时间内减少甚至摆脱对胰岛素注射的依赖,生活质量得到了显著提高。

3. 基因编辑技术

基因编辑技术就是通过对患者自身细胞进行基因编辑,修正与糖尿病相关的基因突变,或者增强细胞对胰岛素的敏感性等,为糖尿病的个性化治疗开辟新的道路。不过,基因编辑技术也有一些难题,像编辑的时候安不安全,会不会出现脱靶的情况等。但它的潜力还是很大的,也吸引了众多科研人员的目光。曾经就有研究针对单基因糖尿病取得了不错的效果。

总之,这些新型疗法相互促进,共同推动着糖尿病治疗领域向更加精准、高效、安全的方向发展,为全球数以亿计的糖尿病患者带来了彻底治愈的曙光,也让我们看到了未来医学在攻克复杂疾病方面的巨大潜力。

写在最后:尽管糖尿病治疗领域不断有新的研究成果涌现,但在目前,药物治疗和生活方式干预仍是糖尿病治疗的关键。患者要勤测血糖,根据自己的血糖水平、并发症情况等选择合适的药物,按时服药。同时,要合理饮食,遵循低糖、低脂、高纤维的饮食原则,控制总热量的摄入,还要保证每周至少150分钟的中等强度有氧运动。此外,规律作息、戒烟限酒、减轻压力等对血糖的控制也有着积极的影响。记住一点,只有好好活着,才有机会等到糖尿病被治愈的那一天。

超薄贴片,糖尿病患者的福音

糖尿病贴片贴到体表后只有大约1毫米厚,从体表撕下之后还能重新粘贴。(南方周末资料图/图)

一项最新研究表明,利用石墨烯的材料制作的糖尿病贴片,可以使病人对自己的血糖水平进行24小时的实时监控。如果血糖水平过高,贴片就会自动释放药物,以降低血糖水平。这一成果如果能够取得临床应用,无疑将会提高病人的生活质量。

迄今为止,糖尿病的治疗手段主要是通过服用或者注射药物来控制血糖。对那些每天都需要注射药物(主要是胰岛素)的病人来说,注射不仅痛苦,而且如果由于种种原因没有或者忘记了按时注射,将可能导致严重后果,甚至危及生命。即使是那些通过服药来控制血糖的病人,也仍然需要通过采血来监控血糖水平,经常被采血针扎同样不是一种令人愉快的经历。

科学家最近的一项发明在未来有望解除糖尿病患者的这些困扰。韩国的科学家最近在著名的科学期刊《自然纳米技术》(Nature Nanotechnology)上发表了一篇研究论文,介绍了他们使用一种叫石墨烯的材料制作的糖尿病贴片。

整个系统包括一个手机大小的便携式电化学分析仪、一部智能手机和一张超薄的贴片。在把贴片贴到体表之后,病人就能够对自己的血糖水平进行24小时的实时监控。如果血糖水平过高,无需病人任何操作,贴片就会自动释放药物,降低血糖水平。如果在未来能够取得临床应用,这种贴片将会帮助病人更好地控制血糖水平,而且毫无疑问会极大的提高病人的生活质量。

神奇材料

石墨烯是一种只含碳原子的二维材料,是迄今为止最薄的材料,厚度只有人头发直径的一百万分之一;有极好的导电导热性能;非常强韧,强韧的程度是钢材的200倍;有很好的柔韧性,能够耐受各种形变等。由于这些堪称神奇的性质,石墨烯在电子学、生物工程、复合材料、太阳能电池和能源储存等领域有着非常广阔的应用前景。

金大铉(Kim Dae Hyeong)是韩国首尔国立大学化学与生物工程学院的材料科学家,也是这项研究的领导者。他的实验室主要致力于整合微电子学和纳米材料科学领域的技术,研发有潜力的生物医学设备,尤其是便携式的可穿戴设备。

他注意到了石墨烯的这些优点,带领自己的团队与其他一些科研小组合作,尝试用石墨烯作为平台,在上面搭载各种生物医学检测元件,研发能够监测并降低血糖水平的可穿戴设备。

科学家最初制备石墨烯的方法原理非常简单:把胶带粘贴到石墨上,然后撕下胶带,再用新的胶带粘贴撕下来的这一片石墨,再一次撕胶带。不断地重复这一操作,石墨片就会变得越来越薄,直到最后得到只有单层碳原子的石墨烯。但是这种方法不仅产率低、成本高而且难于制备出大尺寸的石墨烯。

随着研究的深入和技术的进步,科学家现在已经能用很多种方法来制备石墨烯。其中有一种叫做化学气相沉积的方法由于能够规模化地制备出高质量、大尺寸的石墨烯,正受到越来越多的关注。

当把这种方法制备的石墨烯用来搭载生物医学检测元件时,科学家却遇到了一个也许会让普通人觉得不可思议的障碍:这些石墨烯的质量太好了。

李贤宰(Lee Hyun Jae)是金大铉实验室的研究人员,也是这篇研究论文的三名第一作者之一。他告诉南方周末:“化学气相沉积法制备出的石墨烯质量很高,也就是说这些石墨烯的‘缺陷密度’很低。”据李贤宰介绍,高质量的石墨烯的电化学活性比较低,这使在石墨烯上集成用电化学反应进行信号检测的元件难度较大。石墨烯上的缺陷位点,或者说“瑕疵”,“能够帮助检测元件上的材料与石墨烯通过化学键结合到一起。但是过多的缺陷位点又会降低系统的电学特性”。

这就意味着这项研究中使用的石墨烯需要拒绝“完美”,但同时质量又不能太低。通过实验,李贤宰和同事发现如果在石墨烯上添加一层金颗粒,石墨烯的电化学活性将会得到大幅度的提高,满足这项研究的需要。

毫厘之间

韩国科学家的这项发明包括三个部分:一张糖尿病贴片、一个手机大小的便携式电化学分析仪和一部智能手机。贴片通过接口与分析仪相连,而分析仪与手机之间能够通过无线进行信号传输。糖尿病贴片上搭载的检测元件能够对各项生理指标进行检测。电化学分析仪通过接口与贴片相连,一方面为贴片供能,一方面对贴片检测到的电化学信号进行分析,并把分析结果传输给智能手机。在对结果进行进一步的分析处理之后,手机上的应用软件会根据使用者的血糖水平向贴片发出相应的指令。如果血糖水平过高,贴片就会释放降糖药物。

要想实时监测血糖水平,并在血糖过高时释放药物,这张贴片必须要包含三个模块:首先需要一个能实时准确检测血糖水平的模块;同时还需要一个储存和释放降糖药物的模块,当病人的血糖过高时,这个模块需要立刻向病人体内释放药物;最后还需要一个信号反馈的部分,当血糖水平降低到正常水平时,这个模块会“通知”系统停止释放药物,避免出现血糖水平过低的情况。通过精巧的设计,李贤宰和同事把所有这些模块整合到了一片石墨烯上。整个系统不仅尺寸很小,长宽分别为6厘米和4厘米,而且非常得薄:厚度只有大约1毫米。

超薄的艺术

为了便于贴片把检测到的信号传递给电化学分析仪,李贤宰和同事在石墨烯上添加了一层金网。除了能够传递电信号之外,这层金网还使贴片能够很方便地与电化学分析仪的接口实现连接。通过一种叫做光刻的技术,研究人员把连接金网节点与节点间的金箔丝做成了扭曲的蛇形,这种连接方式为整个金网提供了充分的缓冲空间,使它能够耐受拉伸和扭曲形变,不会损坏。科学家们随后又在石墨烯上添加了金颗粒,大幅度地提高了其电化学活性。

这片石墨烯/金网很薄,厚度只有几微米(1微米=0.001毫米),非常不利于使用者使用,所以研究人员又通过一种叫做转移印刷(transfer printing)的技术把它转印到了一层厚薄适度(但仍然很薄)的透明柔性贴片上。据李贤宰介绍,这层柔性贴片在从皮肤上撕下来之后,仍然能够重复粘贴使用。

科学家们接下来把血糖检测模块中的各种检测元件添加到了这片石墨烯/金网上。由于这些检测元件的材料各不相同,所以需要逐一进行添加,但添加的原理都是一样的。李贤宰告诉南方周末,使用一种叫做电沉积的技术,通过控制电场,他“让反应液中的相应材料一点点地‘长’到石墨烯/金网的指定位置上,从而形成了各式各样的检测元件”。要想执行相应的功能,有一部分检测元件还需要一些生物或者化学试剂。在把所有元件添加到石墨烯/金网上之后,他和同事又把这些试剂逐一地添加到了相应的元件里。

除了血糖检测模块之外,贴片上的降糖模块同样也很精巧。研究人员首先把一种降低血糖的常用药物二甲双胍和一种能被机体吸收的材料混合到一起,然后把这种混合物灌注到很小的显微针形状的模具里。在把石墨烯/金网(已经被搭载在了柔性贴片上)盖在模具上之后,李贤宰和同事利用交联反应,把这种混合物固化成了一个由很多显微针组成的药物储存/释放元件,并将其从模具中轻松地剥离下来,交联反应同时还把这个药物储存/释放元件成功地集成到了石墨烯/金网上。这些显微针每一个都可以看作是一小“瓶”二甲双胍,能够被机体逐渐吸收。由于这些显微针非常微小,最大直径(根部的直径)只有250微米(0.25毫米),高度只有大约1毫米,所以贴到体表扎进皮肤时并不会感到疼痛。

为了保证在血糖水平正常时这些药物不被机体吸收,科学家们随后又在这些显微针的表面喷洒了一层热敏材料。通过在这个降糖模块上搭载一个加热元件,整个系统能够保证只有在需要时药物才会被释放:当血糖水平过高时系统会发出指令让加热元件升温,直至热敏材料融化(材料达到41度时就会融化),这时显微针就能被机体吸收,达到降低血糖的目的。据李贤宰介绍,“由于这个加热元件是分批次对显微针进行加热的,所以并不会出现加热一次就把显微针用光的情况”。

贴片负责信息反馈的部分包括两个元件,被分开搭载在了血糖检测模块和降糖模块上。科学家在降糖模块上添加了一个温度测量元件,这个元件能够检测加热元件的温度,如果温度过高,手机应用会发出停止加热的指令,避免使用者被烫伤。当血糖水平过低时人会出现打颤的反应,李贤宰和同事利用了这个现象来保证药物不被过量释放:他们在血糖检测模块上搭载了一个颤抖感受元件,当这个元件检测到使用者出现了频率大约为1赫兹(每秒钟1次)的颤抖时,系统也会停止加热,不再释放药物。

在把所有这些模块添加上去之后,这张贴片仍然非常薄,贴在体表之后只有大约1毫米厚。精巧的设计和精细的制造工艺使它不仅是多门学科交叉整合的结晶,同时也像是一片超薄的艺术品。

精准控糖

糖尿病患者日常监测血糖(血糖中的“糖”指的是葡萄糖)水平的方式几乎都是指尖采血,然后用血糖仪进行检测。但在这项研究中,科学家们并没有用采血的方式来监测血糖。

在人分泌的汗液中同样含有葡萄糖,而且研究发现汗液中葡萄糖的水平与血液中葡萄糖的水平存在着关联性,因此从理论上说,用汗液中检测出的葡萄糖水平能够反推出血液中的葡萄糖水平。

这张贴片的血糖检测模块中有一个吸汗元件,能够把使用者体表分泌的汗液吸进贴片里。为了保证系统只在汗液充足的时候才进行葡萄糖水平的检测,贴片上还搭载了一个湿度检测元件。只有这个元件检测到贴片里的相对湿度达到80%以上,也就是有充足汗液的时候,手机上的应用软件才会向贴片发出指令,让其检测汗液中的葡萄糖水平(在贴到体表之后,贴片通常在很短的时间内就能收集到足够的汗液)。

李贤宰和同事把这种贴片分别在人和糖尿病小鼠上进行了测试,并与其它的方法进行了比较。研究结果表明,贴片检测出的血糖水平与使用非常灵敏的化学检测试剂盒测出的血糖水平高度地一致,准确性比糖尿病病人广泛使用的家庭用血糖仪还要高。在糖尿病小鼠上的实验显示当手机应用发出药物释放的指令之后,释放的药物能够把小鼠的血糖迅速地降低到正常水平,由于释放的药物直接进入血液,所以药物的使用效率比通过口服要高,起效的速度也更快。

虽然这个贴片系统使用便捷、性能优异,但李贤宰仍然很冷静。他认为要想在临床上取得应用,这个系统还有不少地方有待完善。一方面目前降糖部分的实验是在小鼠上进行的,未来还需要在人体上进行进一步的测试。另一方面,“如果糖尿病病人使用这种贴片,一张贴片现在至少能够使用一天,”李贤宰介绍说,“但如果对系统检测的频率和药物储存的方式进行优化,在未来一张贴片的使用寿命有可能会更长。”除此之外,他认为在血糖检测元件的稳定性等方面这个系统也还有提升的空间。当被问到糖尿病病人还要等多久才能用上这种贴片时,李贤宰认为至少还要5年,但他对这个系统充满信心。