1型糖尿病抗体阴性(1型糖尿病抗体组合1)

• 1、糖尿病逆转，其实不简单
• 2、单基因糖尿病的诊断（2）
• 3、糖尿病须终身服药？这些情况可以“缓解”

糖尿病逆转，其实不简单

一天门诊来了一位胖乎乎的小伙子，刚进诊室，他的妈妈就迫不及待地介绍起了病情：“大夫，看看我们家孩子，他脖子上有一层黑乎乎的‘脏东西’，亲戚朋友都说孩子不讲卫生，但怎么洗也洗不掉，这是怎么回事啊？”这位“特殊”的患者身高173厘米，体重94千克，颈部、腋窝可以看到明显的色素沉着。追问病史，小伙子表示脖子“发黑”有两年的时间了，开始比较轻，渐渐地越来越重，颜色越来越深，最近半年口渴得厉害，喜欢喝冰镇饮料，越喝越渴，小便还多。

看完患者，医生告知家属，孩子脖子上黑乎乎的“脏东西”，比较符合内分泌科常见的一个征象——黑棘皮征。结合目前的症状、体征，考虑胰岛素抵抗、高血糖可能性大。听到这里，妈妈着急地补充道：“孩子爸爸就有糖尿病，一直在吃药治疗。”听说孩子有可能是糖尿病，妈妈表现得异常担忧与焦虑。于是医生进一步对孩子做了详细的实验室检查，结果提示空腹血糖13.8毫摩尔/升，糖化血红蛋白10.9%，血脂、尿酸明显升高，胰腺功能正常，糖尿病相关抗体阴性。考虑为2型糖尿病，合并高血脂、高尿酸、肥胖等疾病，是一个典型的代谢综合征疾病。

在治疗6个月后，患者体重由最初的94千克降至80千克，复查各项代谢指标均恢复正常，脖子上的黑棘皮也消失了。于是停用了所有降糖药物，患者仅仅饮食控制，运动锻炼，血糖水平依然完全正常。患者的糖尿病是被逆转了么？

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得了糖尿病，也有可能逆转？

通过这个病例，大家可能觉得糖尿病逆转很简单，是不是所有的糖尿病都能实现逆转呢？答案是否定的。只有那些肥胖或超重的2型糖尿病人群，才有实现逆转的可能。我们在临床观察中发现，影响糖尿病逆转的因素主要有以下几点：

◎依从性 所谓依从性就是患者在治疗过程中，是否能严格执行医生的医嘱。患者越严格遵守医生的治疗方案，糖尿病缓解的可能性就越大；相反，对于那些不能严格执行医生医嘱的人群，实现缓解的概率就比较小。

◎病程 糖尿病的病程越短，实现逆转的概率就越大。我们观察发现，对于刚确诊的2型糖尿病合并肥胖的患者，通过合理、规范的治疗，糖尿病缓解的概率可达到70%以上；糖尿病病程每增加1年，糖尿病缓解的概率下降约10%；糖尿病病程＞5年以上的人群，糖尿病缓解的概率骤降至10%以下。由此可见，病程对于糖尿病缓解的重要性。

◎年龄 胰岛β细胞功能是随着年龄的增长而逐年下降的，因此，年龄越大，胰腺功能越差，实现糖尿病逆转的可能性就越小。我们发现，已经实现了糖尿病逆转的患者中，18~30岁的人群占比可达到50%以上，30~35岁人群占比约为30%，35~45岁人群占比约为10%，年龄＞45岁的人群，即使是新诊断的糖尿病，实现逆转的可能性也很小。

◎基础体重 基础体重与能否实现糖尿病逆转有密切的相关性，因为基础体重越大，减重的空间就越大。我们发现，确诊糖尿病时，身体质量指数（BMI）25~28的患者，糖尿病缓解的概率约为30%；身体质量指数28~30的患者，糖尿病缓解的概率约为50%；身体质量指数＞30的患者，糖尿病缓解的概率约为60%。

◎体重下降的幅度 减重效果越好，糖尿病缓解的概率越大。据文献显示，体重下降0~5千克，糖尿病缓解率约为7%；体重下降5~10千克，糖尿病缓解率约为34%；体重下降10~15千克，糖尿病缓解率为57%，体重下降＞15千克，糖尿病缓解率86%。

◎治疗过程 越规范的治疗，越能促使糖尿病实现逆转。比如文章开头的案例，患者诊断糖尿病以后，在规范的饮食控制、运动锻炼的基础上，先使用胰岛素治疗了1个月，停用胰岛素后，续贯应用了降糖药物，最终实现了糖尿病逆转。我们在观察中发现，新诊断的2型糖尿病合并肥胖的患者，通过2~4周的胰岛素强化治疗（包括胰岛素泵、胰岛素皮下注射等），停用胰岛素后，续贯以降糖、减重治疗，糖尿病逆转的概率甚至可达到80%以上。而不规范的治疗，尤其是在发病后，惧怕胰岛素、拒绝胰岛素的患者，糖尿病逆转的概率会大大下降。

02

糖尿病逆转过程中有哪些误区？

◎误区1：饮食控制越严格越好

饮食并不是控制得越严格越好，有些糖尿病患者为了实现糖尿病逆转，过分控制饮食，刻意降低碳水化合物、蛋白质摄入量，甚至有些人还会采取零碳水、断碳水等极端的饮食方式，往往会导致热量摄入不足、营养不均衡，引起饥饿性酮症、营养不良等。虽然血糖控制好了，但是带来了其他的合并症，得不偿失。而且，长期的严格饮食控制，热量摄入不足，机体会通过分解蛋白质的方式提供能量，导致肌肉流失的风险增加。因此，一定要饮食均衡，切莫走极端。

◎误区2：体重下降速度越快越好

有一部分人为了达到糖尿病逆转，一味追求体重下降的速度，导致后期肌肉流失增加，往往会出现乏力、耐力下降、疲劳感，甚至会导致抑郁状态、性功能减退等合并症状。在糖尿病逆转的过程中，前3个月体重下降幅度不宜超过基础体重的10%，6个月内体重下降幅度不宜超过基础体重的20%；同时在控制体重的过程中，要适当增加蛋白质摄入，重视力量训练（尤其是有氧运动、抗阻力运动），保证休息与睡眠，减少肌肉流失。

◎误区3：血糖降得越低越好

大部分糖尿病患者在初次确诊糖尿病后，往往会过分追求血糖控制结果，通过频繁测指尖血糖，甚至佩戴动态血糖检测仪等方式来监测血糖，一旦出现血糖升高，就会表现出焦虑状态。而过分严格的血糖控制，会导致低血糖风险增加，甚至导致靶器官缺血、缺氧，引起头晕、乏力、疲倦、记忆力下降、睡眠差等情况。所以，不要一味追求血糖控制结果，循序渐进才是最好的选择。

总之，糖尿病实现逆转并不简单，在逆转过程中要付出较大的努力，同时需要注意避免进入误区，这样才有可能实现糖尿病逆转。

单基因糖尿病的诊断（2）

接《如何看待“4岁女孩爱吃甜食确诊糖尿病”这新闻？》

单基因糖尿病（Monogenic diabetes）是由单个基因或染色体位点的一个或多个缺陷引起。该疾病可能在家族内作为显性、隐性或非孟德尔性状遗传，但也可能由于新发突变而自发出现。

单基因糖尿病是一大类少见疾病的组合，约占儿童糖尿病的2.5%–6.5%。然而，笔者注意到很多单基因糖尿病被误诊、漏诊，所以今天就来说说它。

本篇文章内容主要参考：国际儿童青少年糖尿病学会（The International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes, ISPAD）的《诊断和治疗单基因糖尿病的2022年共识》

（即《ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2022: The diagnosis and management of monogenic diabetes in children and adolescents》）。

在儿童中，大多数单基因糖尿病病例是由导致β细胞丢失或功能障碍的基因突变引起的，很少部分是由导致非常严重的胰岛素抵抗的基因突变引起。

从临床角度来看，应考虑单基因糖尿病诊断的具体情况包括：

1. 糖尿病在 6 个月大之前出现，这被称为 新生儿糖尿病（NDM）。
2. 常染色体显性遗传、家族性轻度高血糖或糖尿病。
3. 伴有如下特征的儿童糖尿病：先天性心脏或胃肠道缺陷、脑畸形、严重腹泻或非常年幼儿童的其他自身免疫性疾病。
4. 单基因 胰岛素综合征的提示信号；这些信号来自于高胰岛素水平或高胰岛素需求。比如，脂肪分布异常，皮下脂肪缺乏，尤其是四肢; 血脂异常，尤其是高甘油三酯;和/或严重的黑棘皮症。

在出生6个月-12个月时被诊断糖尿病的大多数患者是1型糖尿病。但如下信息提示单基因糖尿病：

• 1型糖尿病相关的自身抗体阴性；
• 不寻常的家族史
• 有如下临床问题：大舌±发育迟缓±脐带缺陷±先天性心脏病、胰腺发育不全（脂肪泻）、肝功能异常、面部畸形、自身免疫性肠炎、骨骼发育不良、肠道畸形、多种自身免疫性疾病（免疫性溶血、甲状腺疾病等）

糖尿病诊断要小心

KATP-NDM 是永久性新生儿糖尿病（PNDM） 的最常见原因，也是短暂性新生儿糖尿病（TNDM） 的第二大最常见原因。

KATP-NDM 在特定群体中的患病率取决于血缘关系的程度。在近亲结婚的后裔中，PNDM 最常见的已知原因是 KATP 通道或 INS 基因异常。 如果父母有亲属关系，Wolcott-Rallison 综合征或 GCK 基因纯合突变是最常见的病因。 另外，高达 20% 的 PNDM 病例的原因仍然未知。

KATP 通道是由四个形成孔的 Kir6.2 亚基和四个 SUR1 调节亚基形成的异源八聚体复合物，分别由基因 KCNJ11 和 ABCC8 编码。 它们通过将细胞内代谢状态与β细胞膜电活动联系起来来调节胰岛素分泌。细胞内代谢活动的任何增加都会诱导胰腺β细胞内 ATP/ADP 比率的增加。高 ATP/ADP 比率关闭 KATP 通道并导致细胞膜去极化，最终触发胰岛素分泌。

激活 KCNJ11 或 ABCC8 突变，阻止 KATP 通道关闭，从而减少响应高血糖的胰岛素分泌，导致糖尿病。

胰腺 β 细胞在 （A） 高血糖环境中的正常细胞和 （B） 在 K-ATP 通道突变的细胞中分泌胰岛素。

大约 90% 的 KCNJ11 突变患者患有 PNDM，而 ~10% 的患者发展为 TNDM，而 ABCC8 突变更频繁 （~66%） 导致 TNDM。 两种 NDM 亚型之间 IUGR 的严重程度或糖尿病诊断年龄没有显著差异。

KATP 通道突变通常显示较轻的子宫内发育迟缓，并且诊断时间略晚于 6q24 异常的婴儿，表明在宫内发育的最后几个月和出生时胰岛素缺乏不太严重。在 KATP-TNDM 中，糖尿病通常比 6q24-TNDM 缓解更晚，复发更早。

KATP-NDM 中 C 肽水平低或检测不到，并且经常出现糖尿病酮症酸中毒，表明胰岛素依赖。

除糖尿病外，约 20% 的 KCNJ11 突变患儿表现出相关的神经系统问题。这是因为神经系统细胞也需要KATP 通道维持正常功能。

破坏性最严重的突变也与明显的发育迟缓和早发性癫痫有关，称为 DEND（发育迟缓、癫痫和 NDM）综合征。以 NDM 和较轻的发育迟缓为特征的中等 DEND 综合征更常见，但无癫痫。

最近利用详细测试的研究表明，即使在那些以前被认为只会导致孤立性糖尿病的较轻突变中，也会发生轻度神经发育异常。比如，这些儿童中的许多符合发育性协调障碍（特别是视觉空间运动障碍）、注意力缺陷多动障碍、焦虑障碍或自闭症的标准，和/或有行为或睡眠困难。

磺脲类（SU）药物与胰岛β细胞膜上的 磺脲类受体（SUR1亚基） 结合，导致 KATP通道关闭。 KATP通道关闭后，细胞内钾离子外流减少，细胞膜去极化。 去极化激活 电压依赖性钙通道（VDCC），钙离子内流增加。 钙离子浓度升高触发 胰岛素囊泡释放，从而促进胰岛素分泌。

SU不仅仅可以治疗KATP-NDM的高血糖，还可以治疗神经症状。比如，ABCC8 编码的 SUR-1 蛋白在视网膜功能中至关重要，SU （格列本脲） 通过 SUR-1 介导的机制赋予直接视网膜神经保护。 但因为血脑屏障的存在，要更好疗效或需要其他药物。

该病还会损伤神经系统

INS基因突变是继 KATP 通道突变之后 PNDM 的第二大常见原因。

显性杂合突变最常见，通常导致胰岛素原分子发生错误折叠，该分子被困并积聚在亚细胞区室中，导致内质网应激和 ß 细胞凋亡。

隐性双等位基因 （纯合子或复合杂合子） 突变导致胰岛素原丢失或失活。这些突变不会导致缓慢进行性β细胞破坏，但会导致出生前后胰岛素生物合成不足，这解释了受影响儿童出生体重低得多和糖尿病表现较早的原因。

杂合子 INS 突变儿童的子宫内发育迟缓的严重程度与 KATP 通道突变儿童相似，但它们出现的年龄稍晚。

虽然这类儿童的糖尿病最常在 6 个月大之前被诊断出来，但它也可能发生在一岁甚至更晚。因此，对于早期出现的自身抗体阴性糖尿病儿童，应考虑进行基因检测。再就是一些具有 MODY 样表型的儿童也需要考虑。

大多数杂合子 INS 突变是散发的新生突变，但约 20% 的先证者有常染色体显性遗传 NDM 家族史。

Wolcott-Rallison 综合征 （WRS） 是由 EIF2AK3（真核翻译起始因子 α 2-激酶 3）基因的双等位基因突变引起的。其特征是早发性糖尿病、脊椎骨骺发育不良、复发性肝和/或肾功能障碍。

该基因编码一种参与调节内质网 （ER） 应激反应的蛋白质。在没有功能性蛋白的情况下，胰腺发育是相当正常的，但错误折叠的蛋白质在出生后积累在内质网内，最终诱导β细胞凋亡。

虽然糖尿病通常在婴儿期表现出来，但可能要到 3-4 岁才会出现。糖尿病可能是该综合征的首发临床表现，因此，即使在孤立性 PNDM 的儿童中也应考虑这种诊断，特别是如果他们是近亲生育人群。

由于该病是隐性遗传的，因此兄弟姐妹的复现该病的风险为 25%。暴发性肝功能衰竭是 WRS 患者死亡的主要原因，目前没有药物可以逆转这种异常。肝脏（有或没有胰腺）移植可以挽救生命并改善患有这种综合征的人的预后。

葡萄糖激酶被认为是 β 细胞的葡萄糖传感器，因为它催化葡萄糖磷酸化的限速步骤，因此使 β 细胞能够对血糖程度做出适当的反应。

• 继发于两个等位基因突变（纯合子或复合杂合子）的完全葡萄糖激酶缺陷会阻止β细胞分泌胰岛素以响应高血糖。
• 新生儿表现为严重的子宫内发育迟滞，通常在出生后的最初几天被诊断为糖尿病，需要外源性胰岛素治疗。除糖尿病外，他们没有表现出任何相关的胰腺外特征。

GCK 占 PNDM 总病例的 2%-3%，但在血缘关系高度的地区患病率增加。 这种类型的 PNDM 以隐性方式遗传，因此未来兄弟姐妹的复现该病的风险为 25%。该类PNDM孩子的父母往往是无症状的轻度血糖增高。因此，通常建议测量任何 NDM 患儿的父母的空腹血糖，即使没有已知的糖尿病。

患有 KATP/PNDM 或胰岛素基因 （INS） 异常的个体似乎也不容易出现严重的糖尿病眼部并发症。

（未完待续）

糖尿病须终身服药？这些情况可以“缓解”

“医生，五一假期因为天气原因，每天宅家大吃大喝，我的血糖指标飙升了，需要增加药量吗？”市民高先生着急地咨询医生。多数人认为，如果得了糖尿病(本文专指2型糖尿病)，这辈子肯定是甜食吃不了、饮料喝不了，需要长期吃降糖药。事实果真如此吗？

近年来大量研究结果显示，通过生活方式干预、药物治疗以及代谢减重手术等措施，能够促进合并超重和肥胖的糖尿病患者缓解病情，使患者在较长时间内免于使用降糖药物。这是什么原理？糖尿病人都适用吗？湖南中医药大学第二附属医院(湖南省中医院)药剂科主任药师管燕表示，所谓糖尿病缓解，是指没有降糖药物治疗的情况下，血糖仍可处于达标状态或者正常状态。

糖尿病缓解判断的标准是什么

糖尿病有没有缓解，判断的标准是什么？管燕解释，美国糖尿病学会(ADA)近年发布的“缓解2型糖尿病的定义和解释”共识报告提出，建议将停用降糖药物至少3个月后抽血检查，糖化血红蛋白(HbA1c)＜6.5%作为2型糖尿病缓解的诊断标准。当糖化血红蛋白不能反映真实血糖水平时，可以用空腹血糖(FPG)＜7.0毫摩尔/升，或者通过动态葡萄糖监测计算估计的糖化血红蛋白(eA1c)＜6.5%，作为诊断2型糖尿病缓解的替代标准。

其中，糖尿病缓解的机制有以下几个方面：

纠正胰岛β细胞去分化，患糖尿病5年内的患者，胰腺中还存在一定数量的胰岛β细胞，通过某些生活干预可以使“休眠的胰岛β细胞”恢复合成并分泌胰岛素。在胰岛素的作用下，人体的血糖可降低并达到平衡状态；

纠正胰岛素抵抗，在新诊断2型糖尿病患者中，高胰岛素血症占50%。随着糖尿病病程的进展，胰岛β细胞功能受损，导致糖尿病不可能逆转。如果纠正胰岛素抵抗，可以显著改善胰岛β细胞功能；

纠正肥胖、脂肪肝和脂肪胰，超重和肥胖的2型糖尿病患者，通常合并有脂肪肝，合并脂肪肝患者的脂肪从肝脏溢出进入胰腺，导致胰腺的脂肪沉积(脂肪胰)，由此可能导致胰岛β细胞功能的异常，因此需要纠正。

减轻体重是糖尿病缓解的核心目标

超重或肥胖的糖尿病患者，内脏脂肪增多，随着体重的减轻，骨骼肌和胰腺等器官中脂肪沉积减少，β细胞的胰岛素分泌功能会有明显改善。因此减轻体重，是超重或肥胖2型糖尿病患者达到临床缓解的核心目标和手段。临床研究显示，5年内的糖尿病合并肥胖患者减重后，糖尿病缓解率为46%，而且减轻体重越多，糖尿病的缓解率越高，当体重减轻15千克以上时，完全缓解率可达86%。

管燕表示，糖尿病合并肥胖者，建议减重至少10千克以上或减重10%以上。但也要注意，不推荐长期接受极低能量(＜800千卡/天)的营养治疗。其中，男性与女性的标准体重怎么计算？体重指数是多少才算正常？

标准体重：男性＝[身高(厘米)-100]×0.9(千克)；女性＝[身高(厘米)-100]×0.9(千克)-2.5(千克)。

体重指数：体重指数(BMI)＝实际体重(千克)/身高(米的平方)，≤18.5千克/(米的平方)为体重过低，18.6～23.9千克/(米的平方)为正常体重，24.0～27.9千克/(米的平方)为超重，≥28.0千克/(米的平方)为肥胖。

生活方式干预疗法最适合被采用

根据医学研究，糖尿病缓解，在生活方式干预、药物治疗以及代谢减重这些方式中，代谢手术的缓解率最高，但不是所有人都能做手术，必须经过各种评估，且要警惕并发症的出现。药物治疗中的胰岛素强化治疗，缓解率还是可以的，但操作起来复杂，患者接受度低。因此，综合缓解率、接受度、依从性等，生活方式干预疗法是最适合被采用、最有前景的方法。管燕推荐了常见的两种生活方式干预疗法：

饮食疗法。提倡以粗粮及素食等热量低、饱腹感强的饮食为主。

运动疗法。首先是有氧运动，包括快走、慢跑、骑自行车、游泳、做医疗体操及健身操、打木兰拳及太极拳、打乒乓球以及保龄球、羽毛球等，每周至少运动5次，每次持续运动不少于30分钟；其次是抗阻运动，抗阻练习器械或自由负重，如哑铃和杠铃等，在规律、有氧运动的同时，每周至少2次抗阻运动，每次2～3组，每组8～10遍重复的抗阻运动，组间休息2～3分钟，两次抗阻运动应间隔1～2天，每周3次更理想。

哪种方式适合自己，建议先找专科医生进行评估，再针对个人具体病情制定糖尿病缓解方案，这样效果更好、更安全。

四方面评估哪些糖尿病人群有可能缓解

哪些糖尿病人群有可能得到缓解？管燕认为可从四个方面综合评估：

1.抗体，谷氨酸脱羧酶抗体及其他1型糖尿病相关抗体阴性，表示患者没有自身胰岛破坏的免疫反应。

2.体重指数(BMI)≥25(或腰围男性＞90厘米、女性＞85厘米)。

3.空腹C肽≥1.1微克/升，餐后2小时C肽≥2.5微克/升，提示患者还有一定的胰岛β细胞功能，有缓解的基础。

4.病程短，临床证据显示，病程≤5年的2型糖尿病患者在生活干预后发生缓解的机会较高。

如果有心血管疾病和严重视网膜病变，要进行心肺功能评估，避免高强度运动，以免发生意外事件。

对于2型糖尿病中病程较长、并发症较重、胰岛功能较差(血糖达标时，空腹C肽＜1.0微克/升)的患者，目前没有糖尿病缓解的临床证据。

糖尿病缓解有黄金期吗？管燕表示，糖尿病前期、患病5年内，尽早发现，尽早干预治疗，让胰岛β细胞功能尽早恢复，实现在无降糖药物治疗的情况下，血糖仍然可以处于达标状态或正常状态。但需注意，糖尿病缓解的状态并不是永远的，不是一次检查正常了就不用管了，最好每3个月、最长不超过1年检测1次糖化血红蛋白。

到目前为止，仍没有2型糖尿病被治愈的证据。糖尿病缓解后，即使诱导缓解的措施仍然保持，但还是有部分患者的血糖水平可能会再次升高，需要使用降糖药物控制。因此，定期随访非常有必要，长期严格的生活方式管理需要坚持。(全媒体记者 杨蔚然 通讯员 罗丹 钟娟)

来源： 长沙晚报