内质网应激与糖尿病(内质网应激反应名词解释)

• 1、韩学尧教授：内质网应激与单基因糖尿病——由病理生理到临床特征
• 2、有氧和抗阻运动干预2型糖尿病模型大鼠周围神经内质网应激相关蛋白的表达
• 3、山医大二院9项课题获国家自然基金项目资助

韩学尧教授：内质网应激与单基因糖尿病——由病理生理到临床特征

韩学尧教授发表演讲

专家介绍：北京大学人民医院主任医师，博士生导师，北京大学内分泌代谢病专业博士。长期从事内分泌代谢病的临床、科研和教学工作。主要诊治糖尿病（诊断、分型、降糖药物的合理使用、并发症的诊治、青少年发病的糖尿病等）、甲状腺疾病（甲亢、甲减、甲状腺炎、甲状腺结节等）、肾上腺疾病（醛固酮增多症、皮质醇增多症、肾上腺皮质功能减退、肾上腺增生、肾上腺肿瘤内分泌评估等）、骨质疏松、甲状旁腺疾病、各种电解质紊乱（低钾、高钾、低钙、高钙低钠）和高尿酸血症等。

内质网应激——糖尿病发生、发展的重要机制之一

内质网是细胞中合成蛋白质的非常重要的细胞器，内质网合成的蛋白需要进行加工折叠形成高级结构后才能发挥功能，当细胞的折叠能力在某些情况下无法满足折叠需求的情况下，非折叠蛋白或错误折叠蛋白在腔内异常聚集导致细胞功能下降和凋亡。

在内质网应激时会出现适应性反应，即UPR（非折叠蛋白反应），涉及三条通路：与膜锚定的转录因子 ATF6、肌醇酶 IRE1 和蛋白激酶 PERK ，通过增加折叠能力和降低蛋白质合成来缓解内质网应激，维持内质网的功能稳定。这些通路上的多个基因发生突变可导致内质网应激持续存在而导致疾病的发生发展。

胰岛β细胞内质网非常丰富，合成大量的胰岛素以满足生理需要。在合成胰岛素的过程中，要经过前胰岛素原到胰岛素原再到胰岛素的逐步剪切加工和折叠，异常折叠的胰岛素原或胰岛素，导致内质网应激和UPR反应，当内质网应激长时间不缓解，将导致β细胞的功能障碍和死亡（可称为“蛋白毒性”），并进而导致糖尿病发生。内质网应激还会引起很多其他疾病，比如阿尔滋海默病和帕金森氏病等。

内质网应激与单基因糖尿病关系密切

和内质网应激关系密切的单基因糖尿病有很多种。

1. MODY10

MODY10（INS-MODY）是胰岛素突变导致的糖尿病，多于新生儿期和儿童青少年发病。因为基因突变导致胰岛素折叠异常，引起内质网应激，胰岛β细胞的凋亡。

这类疾病特点是：缺乏自身免疫的标志，但胰岛素严重缺乏，常被误诊为1型糖尿病。

2. MODY8

MODY8（CEL-MODY）是2006年通过家系连锁分析发现的常染色显性遗传的疾病，其致病基因为羧基脂肪酶（CEL）基因，该基因主要在胰腺表达，可被胆盐激活，水解食物中的脂肪胆固醇酯和脂溶性维生素。CEL的缺失突变导致异常折叠的蛋白质聚集，从而引发内质网应激和胰腺腺泡细胞的凋亡，胰腺炎、胰腺脂肪浸润和胰腺萎缩，最终累及胰岛β细胞。

这类疾病的特点是：胰岛β细胞功能缺陷，胰腺外分泌缺陷，通常不伴肥胖，胰腺炎表现更早，外分泌异常出现较糖尿病更早。

Wolfram综合征——内质网功能基因突变导致糖尿病的典型例子

韩教授重点讲解了Wolfram综合征（WFS）——内质网功能基因突变导致糖尿病的典型例子，分别介绍了分型、临床表现、诊断和鉴别诊断和治疗现状。

Wolfram综合征1型的发病机制是WFS1基因突变导致细胞合成的蛋白质不能正常折叠并异常聚集，主要导致神经内分泌系统和胰岛β细胞的功能障碍和死亡。Wolframin定位于内质网膜，有9个跨膜区。在维持内质网钙稳态、抑制内质网应激等。在脑、心、胰腺（β细胞）、视网膜和内耳高表达。韩教授强调，有些患者仅表现为糖尿病，很容易误诊为1型或2型糖尿病，临床上要注意甄别。

本文小结

最后，韩教授对本次分享做了总结：内质网应激是不同类型糖尿病发生发展的重要机制；内质网应激相关基因突变可导致多种单基因糖尿病，常累及神经系统；内质网相关单基因糖尿病为2型糖尿病的发病机制研究和药物筛选提供了很好的模型；现有的某些降糖药物具有一定的改善内质网应激的作用，早期使用可能获益，需临床试验进一步证实。

有氧和抗阻运动干预2型糖尿病模型大鼠周围神经内质网应激相关蛋白的表达

糖尿病周围神经病变：周围神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，临床表现为双侧肢体远端对称性麻木和疼痛，运动和感觉神经传导速度下降，痛阈下降。

内质网应激：内质网对各种刺激极为敏感，氧化应激、葡萄糖缺乏和缺氧等刺激将会引起内质网应激。过度的内质网应激将通过PERK/ eIF-2a / CHOP途径、IRE-1/JNK途径和Caspase-12途径介导细胞凋亡。Grp78是内质网应激的标志性蛋白，Chop是PERK信号通路中重要的促凋亡蛋白，Caspase-12是内质网应激介导凋亡途径中的特异蛋白。

背景：研究提示内质网应激参与了糖尿病周围神经病变过程，改善内质网应激状态可减轻糖尿病周围神经病变程度。而运动是否对糖尿病周围神经中内质网应激有积极干预作用，目前少见文献报道。

目的：观察有氧和抗阻运动对2型糖尿病大鼠坐骨神经中内质网应激信号通路关键蛋白Grp78、Chop及Caspase-12表达的影响。

方法：60只SD雄性大鼠分为普通饲料喂养组(n=24)和糖尿病造模组(n=36)。糖尿病造模组采用高脂高糖饲料喂养8周 链脲佐菌素注射建立2型糖尿病大鼠模型。造模结束后，对照组随机分为安静对照组、有氧运动组、抗阻运动组；糖尿病模型大鼠随机分为糖尿病安静组、糖尿病有氧运动组和糖尿病抗阻运动组。各运动组分别进行8周有氧和抗阻运动，各安静组不进行运动干预。8周运动结束后测试各组大鼠空腹血糖、胰岛素、计算稳态胰岛素抵抗指数、测试机械痛阈和热痛阈；透射电镜观察坐骨神经超微结构变化；Western blot检测坐骨神经中Grp78、Chop及Caspase-12的表达。实验方案经成都体育学院动物实验伦理委员会批准(备案批准号为2018024A)。

结果与结论：①8周运动结束后，与安静对照组比较，糖尿病各组大鼠空腹血糖和稳态胰岛素抵抗指数显著升高(P < 0.01)；与糖尿病安静组比较，2个糖尿病运动组大鼠的空腹血糖与稳态胰岛素抵抗指数均显著降低(P < 0.01)，糖尿病抗阻运动组空腹血糖显著低于糖尿病有氧运动组(P < 0.05)；②与安静对照组比较，糖尿病各组大鼠坐骨神经结构表现为髓鞘排列紊乱疏松，板层分离和皱缩等典型脱髓鞘改变；与糖尿病安静组比较，2个糖尿病运动组大鼠坐骨神经髓鞘结构较紧密，板层分离程度减轻；③与安静对照组比较，糖尿病安静组和糖尿病抗阻运动组中的机械痛阈与热痛阈均出现显著降低(P < 0.01)，糖尿病有氧运动组大鼠热痛阈显著高于糖尿病抗阻运动组(P < 0.05)；④与安静对照组比较，糖尿病安静组Grp78、Chop及Caspase-12蛋白表达均明显增加(P < 0.01)；与糖尿病安静组比较，糖尿病有氧运动组Grp78、Chop和Caspase-12蛋白表达明显降低(P < 0.01；P < 0.05)，糖尿病抗阻运动组Grp78和Caspase-12蛋白表达明显高于糖尿病有氧运动组(P < 0.05)；⑤结果说明，糖尿病大鼠周围神经中出现内质网应激，导致周围神经出现脱髓鞘改变，机械痛阈和热痛阈下降。有氧和抗阻运动均能降低糖尿病大鼠周围神经中的内质网应激，改善神经结构和功能，且有氧运动改善内质网应激的作用优于抗阻运动。

https://orcid.org/0000-0002-9106-0919 (税晓平)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 糖尿病周围神经病, 有氧运动, 抗阻运动, 内质网应激, 模型, 鼠

引用本文：税晓平, 李春莹, 曹艳霞, 苏全生. 有氧和抗阻运动干预2型糖尿病模型大鼠周围神经内质网应激相关蛋白的表达[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(11): 1693-1698.

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山医大二院9项课题获国家自然基金项目资助

本报9月3日讯（记者 薛琳 通讯员 任晓辉 张静芳）近日，山医大二院传来消息：在近日揭晓的2017年国家自然基金项目评审中，该院9项课题获得资助，中标数量位居我省各医疗机构之首。

近年来，山医大二院高度重视医学科研工作，出台了一系列科研激励举措，积极组织各学科专业申报国家级项目，使中标率显著提高。今年共申报83项，比去年增加21项，中标率达到10.84%，获得资助总金额为326万元。

此次山医大二院获得资助的9项国家自然基金项目分别是：

骨科的《组蛋白去乙酰化酶4在骨关节炎早期关节软骨退变中的作用及机制研究》《BMI1和KLF4双信号通路阻滞在骨肉瘤干细胞的自我更新和肺转移中的作用及机制研究》和《ASK1基因介导的内质网应激在母体糖尿病致胎儿先天性脊柱侧凸的研究》；

心血管内科的《Periostin基因介导血管紧张素Ⅱ促巨噬细胞源性泡沫细胞形成和动脉粥样病变的机制研究》和《Orai1在心肌肥大能量代谢重构中的作用与机制》；

妇产科的《miR-154靶向CUL2调控HPV16 E7-pRb途径在宫颈癌发生中的作用》；

血液内科的《miRNA-125通过抑制NMD途径增强无义突变所致血友病翻译通读治疗的研究》；

血管外科的《肾小管周围毛细血管在造影剂急性肾损伤中的作用及中介素的保护机制研究》；

神经内科的《Nrf2/Hx/LRP1信号通路调控小胶质细胞M2型转化在脑出血后血红素清除中的作用及机制研究》。