狗糖尿病吃二甲双胍(狗糖尿病吃药)

• 1、你知道吗？二甲双胍的前生是“草药”
• 2、救命“狗药”，新的希望还是空想？
• 3、用药 | 二甲双胍：笑到最后的抗糖尿病药

你知道吗？二甲双胍的前生是“草药”

二甲双胍自1957年上市并应用至今，已经在治疗糖尿病的征途上历经了无数风雨。到今年为止，二甲双胍临床应用已达58年，58年的时间足够让一株稚嫩的幼苗成长为一棵参天大树，而在这58年里，二甲双胍也从地位微末走向黄袍加身，百转千回的临床应用之路给予了二甲双胍这个“老”药一份独特的魅力，使它在这个新药研发风起云涌的时代仍然保持全球使用量不断增加，牢牢占据2型糖尿病首选全程用药的“宝座”。而如果我们从头讲起二甲双胍的应用历史，你会发现，它的前生竟然是“草药”。

山羊豆中的奥秘

二甲双胍听起来像是一个化学制剂，但它其实是来源于天然植物。这就要追溯到古埃及和中世纪的欧洲大陆，那时人们发现，将“山羊豆”这种植物当茶饮可以缓解多尿和某种呼气中带有甜味的口臭，而这正是现在大家所熟悉的糖尿病的典型症状。随后，经过研究者的不断探索，发现了能够缓解症状的有效成分是其中的山羊豆碱，也就是异戊烯胍。

在1918年，人们发现这种胍产品可以降低血糖，但是山羊豆碱的毒性太强，不能用作临床治疗。然而对于这样一种对降糖有良好效果的神奇植物，人类治愈疾病的求索是永无止境的。经过摸索，人们终于发现在其中真正起到降糖作用的是两个相连的胍环，也就是大家所熟知的“双胍”，它比单环形式的胍类毒性要小的多，也就是说可以用来满足人类的降糖需要。到了1921年，Werner和Bell在爱尔兰都柏林三一学院首次合成了二甲基双胍，之后在伴有发热的动物模型中使用，明确了这种化合物具有降低血糖的生物学作用。

崎岖坎坷的应用之路

然而就在二甲基双胍问世之后1年，也就是1922年，发生了一件划时代的大事件：胰岛素被发现并应用于临床，挽救了一大批糖尿病患者的生命。胰岛素神奇的疗效对医生的吸引力远远超越了从草药中提炼的双胍家族。然而随着胰岛素的不断普及，它的缺点也逐渐暴露到人们的面前：使用不方便、作用时间短、注射部位感染、诱发低血糖、体重增加……人们迫切地需要更适合治疗需求的药物，药物的研发热情也空前高涨：Slotta和Tschesehe报道合成了9种结构不同的双胍类化合物，其中1，1-二甲基双胍的降糖效果最强；Hesse和Tsubmann对一系列双胍类药物的生物学作用进行了更为全面的研究，并用狗和兔进行了药理学方面的试验，结果再次发现在这些动物中二甲双胍的降糖效果最强。法国巴黎的临床医生Jean Sterne与药剂师Denis Duval合作，在1957年正式发现了二甲双胍治疗糖尿病的潜力，将其命名为“Glucophage”，意为“噬糖者”，随后进行了大量临床研究。

就这样，从牧草“山羊豆”中走出的二甲双胍，正式步入了历史舞台。

患者的福音，自然的礼物

与已退出市场的同族兄弟苯乙双胍和丁双胍截然不同，二甲双胍乳酸酸中毒等不良反应的风险很低，也并不损伤肾脏，仅在慢性肾脏病3b期之后(GFR<45ml/(min·1.73m2))的患者中禁用。我国发布的最新版《中国2型糖尿病防治指南》亦指出，二甲双胍可降低HbA1c 1%~1.5%，并可减轻体重，且单独使用不会导致低血糖。

也许因为二甲双胍的前生是“草药”，是根据草本植物的天然结构制备而成，所以在具有良好降糖疗效的同时副作用很少，不得不说，二甲双胍是大自然赐予我们人类的一份礼物。

作者： 编辑：杨雪

救命“狗药”，新的希望还是空想？

今年4月份起，一种名为芬苯达唑（fenbendazole）的药物火了，它被一些癌症患者视为救命“神药”，无数的癌症患者都在传递这方面的消息，仅小编听说的自发性试药人就已经达到上万名，且包含各个癌种。当然它还有个俗名——“狗药”。

“狗药”指的是治疗狗狗疾病的药物，芬苯达唑原来是用来治疗狗寄生虫病的，而它治疗癌症的传奇就是从今年4月26日英国《每日邮报》的报道开始。

图片来源：百度图片（侵删）

这篇报道讲述了一位名叫Joe Tippens的老人与晚期非小细胞肺癌搏斗并获得胜利的故事，帮助他获得胜利的原因被归咎于他尝试服用芬苯达唑。

根据Joe Tippens的自述，他被确诊为非小细胞肺癌时已经晚期了，且肿瘤已经出现全身转移，主治医生告诉他预期寿命只有3个月。于是他转诊到了MD安德森医院治疗，而化疗与放疗的联合并没有对他延长生命产生太大的帮助，医生让他进入一项临床试验（K药实验），并告诉他，也许可以帮他延长1年的生命。

图为Joe Tippens↑↑↑

图来源：ABC5台（侵删）

和很多癌症患者一样，他绝望的同时也在尝试寻找新的出路，而芬苯达唑这时出现了。一名兽医朋友告诉他，在小鼠的试验中，这种药物可以彻底杀死不同的癌细胞。在“死马当活马医”的心态下，他开始服用“狗药”，还有维生素E、姜黄素、CBD油这些也被认为“抗癌”或提高免疫力的药物。六周后，他的癌症消失了。

由于故事情节过于离奇，引人惊叹的同时让一批同样的晚期癌症患者仿佛看见了希望，自发购买相同药物试药，这其中除了肺癌患者还卵巢癌、乳腺癌、肠癌、胃癌……

越来越多的癌症患者自发加入试药大军，还有更多的患者和家属在观望：“狗药”或是Joe Tippens的“联合抗癌方案”到底有没有抗癌的神效？

从理论上看，狗药抗癌具有一定的科学性。因为芬苯达唑的化学结构与苯并咪唑、甲苯达唑相似，而这些结构抗癌有效性已经在动物实验中取得肯定。

图片来源：摄图网

早在2008年，美国约翰霍普斯金大学医学院在实验中偶然发现，在小鼠饲料中添加芬苯达唑和高剂量维生素，小鼠产生抗肿瘤的特性，可抑制SCID小鼠的人淋巴瘤细胞系的生长。

2012年和2018年同一组印度研究人员分别发现芬苯达唑可以通过抑制蛋白酶体活性，影响癌细胞的存活和增殖。2018年的《自然》杂志也发表一篇文章指出，芬苯达唑可作为中度微管去稳定剂，通过调节多种细胞途径诱导癌细胞死亡。

还有其他一些研究也有类似的结果。

结合这些方面的研究，“狗药”抗癌的基本原理被归纳为以下几点：

1.抑制肿瘤血管生成：与甲苯达唑机理类似。

2.稳定p53蛋白，促进野生p53积累。p53蛋白是p53基因编码的蛋白，具有抑制肿瘤生长和细胞癌变的作用，原因是p53蛋白具有促进细胞周期停滞和细胞凋亡等一系列功能。

3.干扰微管、阻止癌细胞有丝分裂，导致癌细胞死亡：与紫杉醇类似。

4. 阻止癌细胞摄取葡萄糖：与二甲双胍类似。

但“狗药”抗癌从实际情况来看是否可行，依然有待考证。这些数据或结论都只源于动物实验，而在人类中获益的，我们也只从新闻报道中发现Joe Tippens一人。毕竟理论与实践有着很大的差距，就算动物实验中取得有效的成果，它距离临床实验再到药品上市还有这很多的路要走，而很多理论上的抗癌方式都在这条路上铩羽而归。

一项新药上市需要经过临床前实验、临床研究申请、四期的临床研究、再进入新药申请后才有机会获批上市。而芬苯达唑作为兽用驱虫药，其安全性仅达到兽用标准，对于人体的吸收率、起效时间、毒副反应、药物相互作用都是未知数，如果按照新药上市的流程它即使要进行临床研究申请还有很长的一段路要走。

很多病友会觉得，既然有成功的例子，我何不放手一搏，也许自己就是那个幸运儿。但是，“幸运”之所以称为“幸运”，正是由于它的难得，而在数以万计的基数下，确有其人会成为“幸运儿”，但除却他，剩下的是被落空的希望甚至危险。

图片来源：摄图网

相信很多人还不到万不得已需要冒险的时候，那就请再等等，至少等它进入临床实验的时候。甚至于进入Ⅰ期临床实验，起码能够初步保证自己试药的安全性和有效性。

近年来，乳腺癌的治疗方式有了很大的进步，对于很多原先束手无策的病情都有了缓解方式，还有更多的临床实验也在为癌症病友提供帮助。我们能见到大数据显示的生存期延长，我们能见到身边的病友生活质量的提高，而这些都不是自己的盲目尝试所获得的改善。

图片来源：摄图网

所以，虽然有部分患者已经自发服用芬苯达唑或是“联合抗癌方案”，但一定要具备风险意识，坚持正规治疗，不要把所有的希望都寄托在这里。毕竟就连我们幸运的Joe Tippens在服用这些药的同时，已经经过正规的治疗和加入临床实验了。如果因为一次希望不大的尝试而错过治疗时间，耽误病情真的是得不偿失了。

其次，在决定尝试这些药物前要学会辨别真假，因为随着自发试药者的增加，使得芬苯达唑进口药物价格一直在上涨，为此很多人选择代购或是改用国产药物，还有关于“联合抗癌方案”的销售方式，我们很难从中辨别哪些是真正的“传奇药物”。

在治愈的诱惑前，请保持一分理智，思考自己是否真的到万不得已需要自发试药的程度。即使决定试药也要保证所服用药物的真实，且任何时候千万不要停止正规治疗。毕竟尝试的心情可以理解，但生命只有一次。

封面图片来源：摄图网正版图库

本文来源：卵巢关爱圈

责任编辑：乳腺癌互助君

[1] 美国男子服用狗药治好癌症晚期 一周只花5美元

[2] Ping Gao et al.Unexpected antitumorigenic effect of fenbendazole when combined with supplementary vitamins,Journal of the American Association for Laboratory Animal Science,2008-11

[3] Dogra Nilambra et al. Fenbendazole acts as a moderate microtubule destabilizing agent and causes cancer cell death by modulating multiple cellular pathways,Nature,2018

用药 | 二甲双胍：笑到最后的抗糖尿病药

二甲双胍是2型糖尿病治疗的一线药物，可以预防糖尿病引起的大血管和微血管病变，改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗、改善血脂代谢，逆转前期糖尿病。但，它当上“一哥”的道路并非一帆风顺。

750毫克的二甲双胍口服片。图片来自everydayhealth.com

从山羊豆说起山羊豆（Galega officinalis）是一种原产于欧洲南部和西南亚的豆科多年生草本植物，像其他药用植物一样（如 药用大黄 Rheum officinale），“officinalis”在拉丁语中的含义是“被售卖的药草”。在中世纪，这种植物的地上部分被用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难，甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量，“Galega”正是希腊语“gala”（牛奶）和“aigos”（山羊）的组合。在那个时候，人们已经知道用它来治疗多尿——糖尿病的典型症状。

如今山羊豆已经遍布世界各地，它还有“山羊芸香”、“法国紫丁香”、“西班牙三叶草”等许多名字。最初是被当做牧草引进，但人们发现它能使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡，在美国的35个州，它在联邦政府A级有害杂草名单中榜上有名。之所以对牲畜有害，原因是这种植物富含胍类化合物，“胍”是一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物，作为蛋白质代谢的产物，它还存在于人的尿液中。早在1918年，人们就已经在动物研究中发现它具有降低血糖的作用，无奈由于毒性太大，科学家只得另起炉灶，将目光转向它的类似物，比如，山羊豆碱（galegine）——山羊豆中含量颇丰、毒性较小的一种成分。

1927年的一项研究发现，给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱，能使他们出现类似低血糖的症状，随后进行的人体试验验证了这一结论。一时间，一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来——双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强，安全性也更好，而十烷双胍（Synthalin）被发现耐受性和疗效更好，开始应用于临床。

生不逢时1929年，我们故事的主人公二甲双胍作为双胍家族的小弟弟也来到了人世，但它那点微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。

胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质，糖尿病的病因在于胰岛素分泌和（或）作用缺陷，因此使用药物恢复胰岛素水平，促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。在它发现的最初十几年，人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下，二甲双胍只得继续隐姓埋名。

三兄弟之争但是，在对胰岛素的不断研究中，人们发现它问题多多：严重低血糖发生率高、会导致体重增加、使用不便等。第二次世界大战期间，在研究磺胺类药物抗菌作用的同时，人们发现它会引起意外低血糖，这开创了磺脲类口服降糖药的先河，也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。

法国糖尿病学家Jean Sterne被认为是发现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为“Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”），一直沿用至今。1957年，Sterne发表了关于二甲双胍的研究论文，几乎同时，关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文也得到发表。几种胍类化合物的结构式二甲双胍在法国上市，苯乙双胍在美国和北欧国家上市，丁双胍则在德国上市。在最初的竞争中，由于降糖作用较弱，与降糖作用强大的苯乙双胍相比，二甲双胍几乎没有什么竞争力，其应用几乎只限于法国。苯乙双胍在60年代大出风头，但“人无千日好，花无百日红”，美国科学家逐渐发现其导致乳酸酸中毒的风险较高，而这种并发症死亡率较高。70年代末，苯乙双胍几乎完全退出了市场，同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及，一度被建议退市，就这样再次陷入被冷落和误解的境地。

东山再起苯乙双胍退市之后，Sterne等研究者没有打退堂鼓，仍然坚持进一步探索，随后陆续进行的研究发现，二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同，它不会抑制乳酸的释放和氧化，导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟，只是当时这一顾虑被主观夸大而已。又过了快20年，二甲双胍于1995年才在美国得到了上市许可，此时距离第一篇论文的发表，已经足足过了38年。“每个成功药物的背后，都有一个伟大的试验， “UKPDS研究”（英国糖尿病前瞻性研究）最终帮助二甲双胍走上了2型糖尿病治疗的第一线。

这项研究从1977年开始到1997年结束，之后又随访10年，总共历时30年，不仅是医学史上耗时最长的研究，也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑，对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中，二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用，这一效应在超重患者中尤为明显。

蛰伏多年的二甲双胍终于可以扬眉吐气了，不仅疗效确切，作为老药它还具有价格低廉的优势，现在已经当仁不让地成为各种糖尿病治疗指南的一线推荐。如2010年版《中国人II型糖尿病防治指南》指出“如果单纯生活方式不能使血糖控制达标，应该开始药物治疗。II型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍”；2012年版《美国糖尿病学会指南》中推荐：所有 II型糖尿病患者一旦诊断明确，则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。作为糖尿病治疗的一线药物，据估计全世界有1.2亿人在使用它。

续写“神化”除了治疗糖尿病之外，二甲双胍在临床中还可常规治疗多囊卵巢综合征（一种困扰育龄期妇女的常见疾病，常伴随胰岛素抵抗）。此外，胰岛素是一种具有生长作用的激素，许多研究发现，II型糖尿病患者的癌症发生风险显著增高，尽管机制不明，但二甲双胍可以降低糖尿病患者的肿瘤风险，或许将来它可以被用来进行癌症预防和治疗。一些研究还发现二甲双胍具有改善非酒精性脂肪肝的症状，预防并治疗常见的致盲疾病葡萄膜炎，降低帕金森病患病率等等潜在的作用。

尽管命运跌宕起伏，但是二甲双胍的发现历程再次印证：是金子总会发光。除了糖尿病治疗，也许还会有新的用途。

文章来源：果壳网作者：tictionary

拓展阅读

关于二甲双胍的常见误区，有很多常见的观点或有错误，以下分别予以澄清和说明。

1.「只有超重或肥胖的糖尿病患者才适合二甲双胍」？ 错误。国内外各大主要指南均建议：二甲双胍适用范围广阔，无论患者超重与否。

2.「二甲双胍还能减肥」？ 错误。对于肥胖的糖尿病患者，二甲双胍的确表现出一定的减重效果，但它并不是减肥药，对于单纯肥胖者，没有确切的减重作用。

3.「应用二甲双胍可以预防糖尿病的发生」？正确。对于糖尿病前期人群，二甲双胍是第一个被证明能预防糖尿病或延缓糖尿病发生的药物。有研究证实，通过二甲双胍干预治疗，10 年内糖尿病的发生率下降了 18%，但另一个生活方式干预组下降了 34%，如果二者结合起来会怎么样？想想看，你懂的！

4.「二甲双胍只适用于 2 型糖尿病」？ 错误。对于 1 型糖尿病，联用二甲双胍后能够降低 10% 的胰岛素用量，从而减少了使用胰岛素所带来的体重过度增加。

5.「二甲双胍的主要作用机制是抑制肝脏糖异生」？ 正确。当然，二甲双胍的降糖机制远不止这个。其实说白了，医生并不完全清楚二甲双胍确切的作用机理。2014 年 5 月的《Nature》杂志刚刚发表了一篇探讨其机制的文章，找到了肝脏线粒体磷酸甘油脱氢酶这个抑制作用靶点。还有太多的空白，等待大家去探索。

6.「二甲双胍常引起胃肠道反应」？ 正确。胃肠道反应是二甲双胍最常见的不良反应，包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等，绝大多数发生于用药的前 10 周，随着治疗时间的延长，多数患者会逐渐耐受或症状消失。「小剂量开始、逐渐加量」，这是减少治疗初期不良反应的有效方法。

7.「二甲双胍存在肝毒性」？ 错误。二甲双胍不经过肝脏代谢，不竞争肝脏 P450 酶，不存在肝毒性。只是由于目前肝功能不全患者使用二甲双胍的资料较少，一般建议血清转氨酶超过 3 倍正常上限时避免使用、转氨酶轻度偏高患者使用时应密切监测肝功能。再次强调，这样做的原因只是担心肝脏本身的疾病影响正常乳酸清除能力，而不是因为二甲双胍有什么「肝毒性」。

8.「二甲双胍存在肾毒性」？错误。二甲双胍主要以原形经肾小管排泄，清除率是肌酐的 3.5 倍，本身对肾功能没有影响，临床上，有些医生一见到「蛋白尿」就停用二甲双胍的做法是没有依据的。建议通过估算肾小球滤过率（eGFR）来调整剂量：eGFR ≥ 60 时无需减量、45-60 之间需减量、小于 45 时需停用。

9.「二甲双胍易导致乳酸性酸中毒」？ 错误。虽然二甲双胍的大哥苯乙双胍就是因为这个原因退市的，但「一人有罪、满门抄斩」的野蛮时代早已过去。目前没有任何确切证据表明二甲双胍的使用与乳酸性酸中毒有关。只有在肾功能受损（eGFR < 45）和低氧血症的患者中，由于这两种疾病容易发生乳酸的蓄积，此时不建议使用二甲双胍。

10.「二甲双胍影响维生素 B12 的吸收」？正确。长期服用二甲双胍可引起维生素 B12 水平的下降，建议对于这部分人群适当补充维生素 B12。

11.「二甲双胍要按量服用」？正确。目前大部分患者的二甲双胍服用剂量是偏低的。一般而言，最小推荐剂量是 500 mg / 日、最大推荐剂量 2550 mg / 日、最佳有效剂量 2000 mg / 日。剂量调整原则为「小剂量起始，逐渐加量」。

12.「儿童糖尿病患者不能使用二甲双胍」？ 部分正确。目前不推荐二甲双胍用于 10 岁以下儿童，为什么？没用过，不知道；而对于 10 岁以上的儿童，可以用，有证据，很安全。

13.「老年糖尿病患者不能使用二甲双胍」？错误。二甲双胍对老年糖尿病患者依然是一线首选用药，没有具体年龄限制，它较少的低血糖风险对老年人有独特的益处。但对于 80 岁以上高龄患者，建议定期监测肾功能。

14.「妊娠糖尿病（GDM）患者不能使用二甲双胍」？ 错误。二甲双胍在妊娠期用药分级中为 B 类药物，没有增加胎儿畸形和新生儿并发症的风险，在控制孕妇体重和改善胰岛素抵抗等方面具有优势。在 GDM 前期也可以通过二甲双胍来预防糖尿病。虽然这些观点早已是全球共识，但中国药监部门至今尚未批准将二甲双胍应用于妊娠期妇女。当秀才遇到兵，拳头大的说了算，好吧，只好违心地把答案改成：正确。

15.「除了控制血糖，二甲双胍还有许多其它作用」？ 正确。二甲双胍已被证实的、确切的额外益处包括：心血管保护作用、改善血脂、改善脂肪肝（非酒精性）、肿瘤抑制作用、和治疗多囊卵巢综合症等等。再次强调：没有减肥作用。

16.「二甲双胍是最好的糖尿病治疗药物」？ 错误。虽然用满篇文章把二甲双胍夸到了天上，但关键时刻还是要保持清醒。对于任何疾病，我们既要遵循指南，更要符合个性化原则。而对于个体患者，从来没有「放之四海而皆准」的最好的药，只有更适合自己的药。在充分的理由和依据下，使用其它任何药物也都是正确、合理的。我深信，会有那么一天，二甲双胍也会被某个现有、或新研制的药物逐下王位。到那时，我们不应感到意外，因为，医学就是这样不断向前发展的。

作者：张征医生 来源：丁香医生

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