肝 糖尿病(肝糖尿病如何治疗)

• 1、2型糖尿病患者的肝脏为什么会出现问题？应该如何改善？
• 2、糖尿病与肝脏健康：糖友不容忽视的4个肝脏受损信号
• 3、发热十日无咳无痛，糖尿病患者的体内“隐形战场”：肝肺双溃之谜

2型糖尿病患者的肝脏为什么会出现问题？应该如何改善？

糖尿病（DM）是一种涉及多系统、多器官损害的综合性疾病，对人类健康造成严重危害。既往研究显示2019年全球糖尿病患病人数估计为4.63亿人，到2030年可能上升至5.78亿。

近年来由于生活质量、饮食结构的改变以及人群遗传易感性，糖尿病发病率正在不断增加，65岁以上人群中已达到12%-25%，同时其发病特点逐渐呈现年轻化的趋势。

2型糖尿病（T2DM）患者在糖尿病人群中占比最多，约90%以上，其临床表现主要为血糖异常提升以及血脂代谢紊乱，而人体中的糖、脂代谢和肝脏调控机制有着密切联系，上述病理生理改变会一定程度影响肝脏功能，导致糖尿病肝病（DH）发生。

DH初期症状为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。NAFLD的患病率在全球范围内占25%，而在T2DM患者中其患病率可高达60%-75%。

同时T2DM患者非酒精性脂肪性肝炎（NASH）（伴有炎症及肝细胞受损，伴或未伴纤维化的NAFLD）的患病风险翻倍增加，若不及时进行有效的干预将发展为肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞癌等等，并显著增加心血管疾病发生风险。

因此，长期以来糖尿病肝病的发生机制及治疗方案得以广泛研究，以期通过各种干预手段一定程度改变病程进展，提高T2DM患者生活质量，降低死亡率。

近年来，学者们提出了T2DM引起NAFLD的“双击”假说——T2DM引起胰岛素抵抗和肝脏中脂肪酸/甘油三酯的积累第一次打击之后，肝脏还会继续受到其他因素的损害，尤其是氧化应激（OS）和全身炎症反应，最终导致肝细胞脂肪变。

NAFLD是OS、炎症反应和T2DM相互促进的结果，以肝脏脂质堆积，肝脏炎症和纤维化为特征性表现。

既往研究表明，肝脏中的脂质堆积可能通过抗氧化系统，导致线粒体活性及功能紊乱，从而诱导OS。

OS是指机体因各种刺激释放过多活性氧（ROS），导致氧化应激反应与抗氧化体系之间的平衡障碍；过量产生的ROS会损害线粒体结构和功能，损害电子呼吸链，导致OS损伤、肝细胞炎症激活以及脂肪酸分解代谢功能障碍，最终在肝细胞质中发生脂质沉积，并加速肝细胞脂肪变性。

已有研究表明，在T2DM状态下，低密度脂蛋白（LDL）分解受到抑制，同时高密度脂蛋白（HDL）转化也受限，导致肝脏中LDL大量积累，HDL显著降低。

因此机体呈现出高LDL，高胆固醇（CHOL），高甘油三酯（TG）和低HDL状态。T2DM患者肝脏中脂质过度沉积可引起肝细胞脂肪变性，损伤肝细胞，引起肝功能损害。

世界卫生组织2021年数据显示，大约20%糖尿病患者会出现腿部或足部溃疡，严重影响糖尿病患者的生活质量。

清创术可促进伤口愈合，是治疗糖尿病下肢溃疡的常用方法，通过及时有效的清创，糖尿病下肢溃疡患者截肢率下降，生活质量得到改善。

另有研究表明，手术创口可导致细胞破裂释放多种细胞内化学介质，包括腺苷，前列腺素类，缓激肽，神经生长因子，细胞因子和趋化因子。

这些病理生理改变会诱发机体疼痛异常、持续疼痛及痛觉敏化，伴有OS激活和炎症因子释放。不同的麻醉和手术会产生不同水平的OS反应和炎症因子释放。

既往研究显示，与非糖尿病患者比较，手术更易引起DM患者的OS反应和全身炎症因子释放，而OS和炎症又是糖尿病肝病的发病机制，从而手术可能加重围术期DM患者肝功能损害。

若能够通过现有的围术期用药减少术中OS反应和炎症因子释放，则可能一定程度缓解T2DM患者围手术期肝功能损害，优化患者预后。

因此，围手术期使用抑制OS和炎症反应的药物被认为是T2DM患者肝功能保护策略之一。近年来右美托咪定（DEX）在围手术期多个领域得到广泛应用。

右美托咪定可与蓝斑核内α2-肾上腺素受体相互作用，诱导神经细胞膜超极化，触发和维持接近普通睡眠的非快速眼动睡眠，产生镇静、催眠及抗焦虑作用。

研究表明，在DM患者中，DEX通过抑制应激反应维持术后血糖稳定性，并一定程度降低血糖水平。

DEX可减少内质网应激，预防脓毒症，减轻组织学损伤，减少动物模型OS损伤，从而减少其肝脏缺血再灌注损伤。

DEX也可通过抑制炎症和细胞凋亡来减轻肝损伤。此外，临床研究已经证实，DEX可以通过抗氧化和抗炎作用提高肝脏对缺血再灌注损伤的修复能力，从而在围手术期发挥肝功能保护作用。

随着社会老龄化和生活水平提高，T2DM患者发病率呈指数增加，但往往无法根治，终身伴随，这使得其成为人们日益关注的焦点。

T2DM及其并发症极大影响着人类健康，随着病程进展，患者会逐渐出现脏器功能受损，特别是肝脏损伤，而NAFLD成为了威胁T2DM患者早期的并发症之一。

迄今为止，T2DM患者对NAFLD预防主要集中在通过运动和控制饮食来实现控制体重的生活行为方式改变上，这可以一定程度延缓NAFLD的发展进程。

然而，对于伴有NAFLD的T2DM手术患者，除了改变生活方式和饮食习惯，仍然缺乏有效的围手术期预防和治疗措施。

与此同时，T2DM患者手术并发症的风险增加，给本就存在多种基础疾病及并发症的T2DM患者带来了严峻挑战，并且T2DM患者因手术所致的肝功能损害可能会进一步加重。

因此，围术期使用具有肝功能保护作用的麻醉药对T2DM患者预后具有重要意义。

越来越多的研究显示，DEX作为麻醉辅助用药，具有良好脏器保护作用，所以在围术期麻醉管理应用广泛；但有研究显示，DEX大剂量应用时可造成心动过缓等问题。

研究发现术中静脉泵注DEX可缓解T2DM患者在清创手术时的MAP和HR增高，可能与DEX抑制房室结和窦房结功能、降低血液中儿茶酚胺含量及兴奋迷走神经有关。

研究表明，手术刺激激活交感神经系统，会引发一系列应激反应和垂体激素分泌，这会导致血液中肾上腺素、去甲肾上腺素等儿茶酚胺的浓度增加，使心率和血压升高，从而可能导致患者心肌缺血、心律失常、脑血管意外等一系列并发症。

围手术期静脉应用DEX可通过激活髓质血管舒缩中枢受体抑制肾上腺素和去甲肾上腺素释放，使血中儿茶酚胺水平降低超过50%，在一定范围内降低HR和MAP，有利于保持术中血流动力学稳定。

DM作为一种代谢性疾病，通常伴有炎症，炎症会导致组织损伤、纤维化和细胞功能丧失，越来越多的证据将炎症状态与糖尿病并发症（尤其是肝脏并发症）联系起来。

作为炎症反应研究领域较为突出的炎症细胞因子TNF-α和IL-6，其TNF-α为刺激急性期反应的重要促炎细胞因子，主要源自巨噬以及单核细胞，在免疫应答进程中会起到重要调节功能。

IL-6可称作前炎症细胞因子，常在感染阶段或是遭遇外伤后增高，特别是烧伤或者其它组织损伤造成的炎症时，由巨噬细胞与T细胞分泌，促进人体免疫应答。

除此之外，TNF-α和IL-6能增强抗炎性因子释放，如可溶性肿瘤坏死因子受体，此为细胞因子中具有典型意义的抑炎因子。

研究表明，在糖尿病患者中，肝脏是易受氧化应激影响的主要器官之一，这可能是导致糖尿病患者肝组织损伤的主要原因。OS常见标志物包括脂质过氧化物MDA，它表明细胞脂质氧化的水平。

MDA由脂肪酸过氧化形成，用于检测ROS。ROS是线粒体功能损害的重要因素，ROS过量堆积易导致脂质过量沉积，加重OS损伤，促进多种炎症因子释放。

同时，ROS也会降解脂质以形成MDA。而MDA本身对细胞也具有毒性作用，可以与蛋白质和转录因子的巯基和氨基部分反应，降低多种细胞功能并干扰氧化还原信号传导。

SOD是重要的抗氧化剂，能清除自由基，有效缓解组织缺血时脂质过氧化损伤。当机体处于急性应激状态时，会产生过多的氧自由基，破坏氧化与抗氧化系统之间的平衡。

已有研究证实，OS会导致肝损伤，并且手术刺激引起的OS很可能是术后肝损伤的发病机制；与此同时，糖尿病会给患者带来重大的健康负担，包括糖尿病患者溃疡延迟愈合和术后并发症加重，其中一个重要机制就是OS损伤。

血清ALT、AST是判断肝损伤状态的常用指标，可判断肝脏健康与损伤状态，其主要分布于肝细胞内，少部分分布于肌肉细胞。

当肝脏受损时，转氨酶会进入到血液，血液中ALT、AST数值升高，其中ALT较为敏感，在肝组织中的活性是血清的100倍，仅1%肝细胞坏死，就会造成ALT增长1倍。

AST指标的升高和肝脏损伤状况也有密切关系，大部分情形中，ALT与AST升高状况和肝细胞受损程度一致，是当前比较广泛运用的肝功检测指标。

已有动物实验研究表明，DEX可通过降低MDA、提高SOD、抑制炎症因子IL-6、TNF-α的释放减轻肝组织损伤。

并且近年来，临床研究也有发现围手术期使用DEX可以通过减轻选择性肝切除术患者的OS损伤和炎症反应来保护肝脏，在肝移植期间使用DEX也对肝脏缺血再灌注损伤发挥保护作用。

糖尿病与肝脏健康：糖友不容忽视的4个肝脏受损信号

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糖尿病与肝脏健康密切相关，肝脏不仅是人体重要的代谢和解毒器官，还参与血糖的调节。糖尿病患者由于长期高血糖状态，容易导致肝脏功能受损，甚至引发非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等严重问题。以下是糖尿病患者需要警惕的几个肝脏受损信号，以及如何科学保护肝脏健康。

糖尿病患者肝脏受损的风险显著增加，主要原因包括：

1. 代谢紊乱：高血糖会刺激肝脏合成过多甘油三酯，导致脂肪在肝脏内堆积，形成脂肪肝。
2. 胰岛素抵抗：肝脏功能受损会影响胰岛素的代谢，进一步加重血糖控制的难度。
3. 药物代谢负担：部分降糖药物需要通过肝脏代谢，可能加重肝脏负担。

糖尿病患者若出现以下症状，需警惕肝脏健康问题：

1. 皮肤和巩膜发黄：可能是胆红素代谢异常导致的黄疸，提示肝脏受损。
2. 持续乏力：肝脏功能受损会导致能量代谢障碍，表现为全身乏力。
3. 消化不良：包括恶心、呕吐、厌油、腹胀等，可能是胆汁分泌减少或肝脏代谢功能异常所致。
4. 皮肤暗沉：毒素堆积可能导致皮肤干燥、暗沉，甚至出现蜘蛛痣。

1. 定期检查：建议糖尿病患者每3-6个月进行肝功能检查，包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）等指标。
2. 饮食管理：减少高糖、高脂肪食物的摄入，增加富含膳食纤维的食物，如蔬菜、水果。
3. 合理用药：选择对肝脏负担较小的降糖药物，并在医生指导下调整用药方案。
4. 生活方式：保持规律的有氧运动，控制体重，避免过度饮酒。

糖尿病与肝脏健康密切相关，糖尿病患者需要高度重视肝脏功能的保护。通过定期检查、科学饮食和合理用药，可以有效预防和改善肝脏受损问题，从而更好地控制血糖，降低并发症风险。记住，保护肝脏不仅是糖尿病管理的重要环节，也是长期健康的关键。

发热十日无咳无痛，糖尿病患者的体内“隐形战场”：肝肺双溃之谜

病例摘要

患者，男，52岁。主因“发热伴畏寒、寒战10天”入院。

患者10天前疑“着凉”后出现发热，体温39~40℃，伴畏寒、寒战，持续约15分钟，自觉乏力、微汗，无咳嗽、咳痰、咽痛、头痛，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，无皮疹、关节痛等不适。

就诊于广州中医药大学附属第三医院急诊，查血常规：WBC 12.7×109/L，NEU% 82.2%，HGB 155g/L，PLT 186×109/L。考虑为感染性发热，予头孢呋辛0.5g bid治疗，患者返家后未规律服药，体温反复，波动在38~40℃（期间出现两次畏寒、寒战）。后于广州中医药大学附属第三医院急诊就诊，查血常规：WBC 14.43×109/L，NEU% 86.3%；胸片未见异常，以发热查因收入我科病房。

患者起病以来，精神、食欲、睡眠均欠佳，大小便正常，体重无明显变化。

既往史

2型糖尿病病史4年，服用那格列奈片120mg tid治疗，自诉平时血糖控制可，此次起病期间未监测血糖。

个人史

家住楼房高层，无老鼠，发病前未接触鸟禽。

入院查体

T 38℃，P 79次/分，R 20次/分，BP 130/65mmHg。急性病容，神清，颈软，咽部稍充血，全身浅表淋巴结未及肿大，全身皮肤无黄染、瘀斑。双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛、反跳痛，肝肾区无叩击痛。关节未见红肿，双下肢无水肿。神经系统查体无异常。

辅助检查

WBC 17.07×109/L，NEU 15.38×109/L，HGB 126g/L，PLT 119×109/L，ESR 77mm/h，sCRP 211.6mg/L，PCT 32.28ng/mL，ALT 40U/L，AST 19U/L，GGT 157U/L，ALP 216U/L，ALB 33.8g/L，sCr 87μmol/L，D-Dimer 3.85μg/mL。

血培养：肺炎克雷伯杆菌亚种，对头孢类、碳青霉烯类抗生素均敏感。不典型病原体：抗支原体、衣原体抗体、军团菌抗原阴性。病毒：抗腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯萨奇病毒、流感、副流感病毒抗体阴性。G试验：阴性。结核：PPD、结核免疫三项均阴性。肿瘤标志物：AFP、CEA、CA199、CA125、SCC未见异常。艾滋、梅毒抗体阴性，丙肝抗体、乙肝抗原阴性。血气：（未吸氧）pH 7.516，PO2 83.5mmHg，PCO2 28.3mmHg。

胸部CT平扫（入院当天）：①双肺下叶基底段数个结节影。②左肺下叶基底段胸膜下间质改变。③肝左外叶及右后叶片状稍低密度影，建议增强扫描（图1）。

图1 胸部CT

胸腹增强CT（入院第6天）：①双肺多发结节、模糊影并空洞形成，病变较前片增多、增大，考虑感染性病变，建议治疗后复查；②左肺下叶基底段胸膜下间质改变；③肝内多发低密度灶，考虑肝脓肿。余大致同前（图2）。

图2 胸腹部增强CT

胸腹CT平扫（入院第27天）：双肺多发结节、模糊影，病变较前进一步缩小，考虑感染性病变。肝内多发低密度灶，考虑肝脓肿，病灶较前缩小（图3）。

图3 胸腹部CT平扫

诊治经过

患者入院后完善血常规、肝肾功能、红细胞沉降率、sCRP、PCT、血培养、胸腹部CT等检查。入院后予舒普深联合拜复乐经验性抗感染治疗，患者血培养提示为肺炎克雷伯杆菌亚种，对头孢类、碳青霉烯类抗生素均敏感，但患者仍反复出现高热伴畏寒、寒战，考虑不能除外体内耐药可能，于入院第2天改为泰能1.0g q8h抗感染治疗。

入院第6天复查胸腹增强CT（图2）提示肝、肺多发脓肿，病变较前进展，结合患者体温仍有波动，考虑球菌感染不能除外，予加用替考拉宁0.4g qd治疗，后患者症状及体温好转，未再出现发热，复查炎性指标逐渐降至正常，入院第27天复查胸腹CT示病变较前明显吸收（图3）。

确定诊断

①肝脓肿、肺脓肿；②脓毒症；③2型糖尿病。

病例分析

肺炎克雷伯杆菌是条件致病菌，在机体抵抗力低下时可引起感染，患者多为老年人或合并糖尿病、肝脏疾病等慢性疾病者，无基础疾病者较少见。但近年来感染发生率明显升高，耐药性呈逐年上升趋势，尤其是多重耐药菌的出现，易导致院内交叉感染暴发，成为导致患者死亡的重要原因。

此外当全身免疫力下降或存在胆道系统疾病时才能经血液循环或胆道进入肝脏，导致肝脓肿。近年来随着有效抗生素广泛应用和人们生活水平的变化，细菌性肝脓肿的病因和致病菌都发生了变化。

从病因学来说，糖尿病患者已成为细菌性肝脓肿的高发人群，从致病菌方面来看，近年来国内外文献报道，肺炎克雷伯杆菌性肝脓肿发生率逐年升高，逐渐取代了既往大肠埃希菌的地位。

20世纪90年代，在中国台湾地区第一次报道了肺炎克雷伯杆菌所导致的化脓性肝脓肿，其常见于糖尿病患者，且易形成迁徙性感染。这可能与糖尿病患者通常存在免疫缺陷，高血糖利于革兰阴性菌生长繁殖并抑制伯细胞的趋化和吞噬能力进而极易发生感染有关。糖尿病患者血管内膜异常易使肺炎克雷伯杆菌发生血源性播散。

本例患者有糖尿病病史，临床表现为高热伴畏寒、寒战，无阳性体征，血常规、红细胞沉降率、CRP、PCT等炎性指标明显升高，提示感染性发热，而患者反复出现畏寒、寒战，提示脓毒血症，胸腹部体征均阴性，通过血培养明确病原菌，通过影像学明确肝、肺脓肿诊断。

此例患者无肺部体征，可能与其病变较小及位于肺脏的深部有关。大部分2型糖尿病合并肝脓肿患者临床表现不典型，虽大多有发热、寒战，但右上腹痛表现少而轻微，肝区叩击痛阳性率不高，这可能与糖尿病患者血管神经病变及痛阈升高有关。

因此合并糖尿病的细菌性肝脓肿所致血源播散性肺脓肿可无阳性体征，容易漏诊，而2型糖尿病合并肝、肺脓肿病情多较重，治疗困难，故更要临床医师引起高度重视，早期完善CT等影像学检查，力争早诊早治。

对于合并糖尿病的发热患者，若考虑感染性发热，应积极寻找感染灶，避免漏诊、延误治疗。本例患者初期应用舒普深联合拜复乐抗感染治疗，仍反复出现畏寒、寒战，血培养提示为肺炎克雷伯杆菌，虽然药敏试验结果提示为敏感菌，但需考虑细菌体内耐药可能，因此换用泰能抗感染治疗。

应用泰能期间复查影像学提示肺内病变较前进展，但患者无痰，无法留取痰标本，且拒绝行纤维支气管镜检查，因此无法断定肺内病原菌即为肺炎克雷伯杆菌，而患者肺内多发脓肿，需考虑G 球菌感染可能，予加用替考拉宁覆盖球菌治疗，后患者症状、体温好转，未再出现畏寒、寒战，治疗后再次复查影像学提示病变较前明显吸收。

对于本例患者，通过观察患者症状、监测炎性指标、结合影像学复查，及时调整药物治疗，最终患者痊愈出院。

参考文献

[1] Wang G, Zhao G, Chao X, Xie L, Wang H. The Characteristic of Virulence, Biofilm and Antibiotic Resistance of Klebsiella pneumoniae. Int J Environ Res Public Health. 2020 Aug 28;17(17):6278.

[2] Siu LK, Yeh KM, Lin JC, Fung CP, Chang FY. Klebsiella pneumoniae liver abscess: a new invasive syndrome. Lancet Infect Dis. 2012 Nov;12(11):881-7.

[3] Schattner A, Uliel L, Finn T, Dubin I. 'Giant' pyogenic liver abscess and Klebsiella pneumoniae. BMJ Case Rep. 2020 Mar 30;13(3):e234159.