肥胖的2型糖尿病(肥胖的2型糖尿病首选治疗是)

• 1、马里德巴特卡弗鲁肽：肥胖症与2型糖尿病治疗的新探索
• 2、科普｜再不减肥就来不及了！2型糖尿病已经“盯上”青少年，能逆转吗？
• 3、科普｜再不减肥就来不及了！2型糖尿病已经“盯上”青少年，能逆转吗？

马里德巴特卡弗鲁肽：肥胖症与2型糖尿病治疗的新探索

马里德巴特卡弗鲁肽：肥胖症与2型糖尿病治疗的新探索

马里德巴特卡弗鲁肽是一种长效肽 - 抗体偶联物，其独特之处在于结合了胰高血糖素样肽 -1（GLP - 1）受体激动作用和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体拮抗作用。这种结合方式为治疗肥胖症及相关疾病提供了新的途径。它由与单一GIP受体单克隆抗体拮抗剂偶联的2个相同GLP - 1肽类似物构成，半衰期长达21天。对比美国食品药品监督管理局（FDA）批准的最长效的每周一次抗肥胖药物司美格鲁肽，马里德巴特卡弗鲁肽的半衰期是其3倍。较长的半衰期对于一些健康和医疗服务获取受社会经济地位影响较大的人群意义重大，可能会增加他们的用药机会和依从性，减少因频繁用药带来的不便和经济压力。

药物作用机制与特点

马里德巴特卡弗鲁肽是一种长效肽 - 抗体偶联物，其独特之处在于结合了胰高血糖素样肽 -1（GLP - 1）受体激动作用和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体拮抗作用。这种结合方式为治疗肥胖症及相关疾病提供了新的途径。它由与单一GIP受体单克隆抗体拮抗剂偶联的2个相同GLP - 1肽类似物构成，半衰期长达21天。对比美国食品药品监督管理局（FDA）批准的最长效的每周一次抗肥胖药物司美格鲁肽，马里德巴特卡弗鲁肽的半衰期是其3倍。较长的半衰期对于一些健康和医疗服务获取受社会经济地位影响较大的人群意义重大，可能会增加他们的用药机会和依从性，减少因频繁用药带来的不便和经济压力。

2期试验设计

一项编号为NCT05669599的2期试验对马里德巴特卡弗鲁肽进行了深入研究。该试验旨在测试不同剂量的马里德巴特卡弗鲁肽在有无剂量递增情况下的疗效、不良事件情况和安全性。研究共招募了592名参与者，分为肥胖队列465人以及肥胖 - 糖尿病队列127人。肥胖队列按3:3:3:2:2:2:3的比例随机分组，接受多种不同的治疗方案，如每4周皮下注射140、280或420毫克马里德巴特卡弗鲁肽，持续52周且无剂量递增；每8周皮下注射420毫克，持续52周无剂量递增；每4周皮下注射420毫克，有4周或12周的剂量递增；还有一组接受安慰剂。肥胖 - 糖尿病队列的参与者则按1:1:1:1的比例随机分组，在52周内，分别接受每4周皮下注射140、280或420毫克马里德巴特卡弗鲁肽，或接受安慰剂。

体重减轻效果

在体重减轻方面，试验取得了一定成果。肥胖队列从基线到52周的体重平均百分比变化范围为−12.3%（95%置信区间，−15.0至−9.7）至−16.2%（95%置信区间，−18.9至−13.5）。肥胖 - 糖尿病队列的体重平均百分比变化范围为−8.46%（95%置信区间，−11.0至−5.7）至−12.3%（95%置信区间，−15.3至−9.2）。这表明马里德巴特卡弗鲁肽对肥胖及肥胖合并2型糖尿病患者的体重减轻有积极作用，不同剂量和治疗方式下，患者体重都出现了不同程度的下降。

糖化血红蛋白水平变化

使用治疗策略估计量进行分析时，两个队列中接受马里德巴特卡弗鲁肽治疗的患者，糖化血红蛋白（HbA1c）水平有显著差异。肥胖队列糖化血红蛋白水平的平均差异为–0.32（95%置信区间，–0.5至–0.2）个百分点。肥胖 - 糖尿病队列糖化血红蛋白水平的平均差异为–1.43（95%置信区间，–1.9至–0.7）个百分点。而使用疗效需求进行分析时，肥胖队列在体重减轻方面无显著差异，但肥胖 - 糖尿病队列有显著差异，为–2.03（95%置信区间，–2.4至–1.6）个百分点。这说明该药物对血糖控制有一定效果，尤其在肥胖 - 糖尿病队列中表现更为明显。

其他次要终点改善

两个队列的参与者在其他次要终点方面也有改善。包括收缩压和舒张压、高敏C反应蛋白（hs - CRP）以及某些血脂指标的差异。这意味着马里德巴特卡弗鲁肽不仅对体重和血糖有影响，还对心血管相关指标有积极作用，有助于改善患者的整体健康状况。此外，与未进行剂量递增的参与者相比，接受4周或12周剂量递增的参与者在主要或次要终点方面未显示出显著差异，说明剂量递增方式在本次试验中未对治疗效果产生明显影响。

不良事件情况

在不良事件方面，两个队列中平均93.5%的参与者发生了不良事件。最常见的不良事件是胃肠道反应，包括轻度至中度的恶心、呕吐、便秘、干呕和腹泻。在两个队列中，剂量递增组和起始剂量较低组的不良事件发生率较低。在肥胖队列的592名参与者中，剂量递增组有8%的人因胃肠道不良事件而停止试验，未进行剂量递增组的这一比例为12%至17%。肥胖 - 糖尿病队列中有6%至16%的参与者因胃肠道相关不良事件而停止试验。其他预先设定的不良事件严重程度不一，从轻度到中度不等，包括注射部位皮疹、反应和/或荨麻疹。

研究表明，补充 Biobran（大和米蕈） 可以改善糖尿病大鼠的血糖峰值以及蛋白质和脂质代谢。

此外，最近的研究表明，米糠可有效降低血糖和改善胰岛素抵抗，因为它可提高与全身胰岛素敏感性相关的脂联素水平。

大和米蕈饮食能够降低总血胆固醇，主要是通过增加粪便脂质排泄和调节脂肪生成酶活性。

喂食 Biobran（大和米蕈） 的大鼠的甘油三酯、总胆固醇和总蛋白质含量显著降低，与对照组大鼠相比，糖尿病大鼠补充 Biobran（大和米蕈） 后，血糖水平和总胆固醇水平均显著降低

小结

马里德巴特卡弗鲁肽作为一种新型的长效肽 - 抗体偶联物，在肥胖症和2型糖尿病治疗的2期试验中展现出多方面的作用。在体重减轻上，对肥胖及肥胖合并2型糖尿病患者均有效果；在血糖控制方面，对肥胖 - 糖尿病队列影响更为显著；同时在心血管相关次要终点指标上也有积极改善。然而，不良事件的发生情况也不容忽视，胃肠道反应是主要的不良事件类型。这些结果为后续的3期MARITIME项目提供了重要参考，进一步研究将有助于明确该药物在肥胖症、2型糖尿病及相关疾病治疗中的最终价值和地位。

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科普｜再不减肥就来不及了！2型糖尿病已经“盯上”青少年，能逆转吗？

提起2型糖尿病，总认为是中老年人才会得的慢性代谢性疾病，与年轻人没有太多关系。但是，最近15年来，越来越多的年轻人患上了糖胖病，最新的一项研究报告显示，中国有12%的儿童超重，在不满17岁的青少年儿童中，有1/3的孩子至少出现了一种心血管危险因素。中国12至18岁的孩子中1.9%患有糖尿病，相当于美国同龄人（0.5%）的四倍，中国有170万青少年饱受2型糖尿病之苦，另外还有2770万人被认为是糖尿病前期。青少年患上的可不是2型糖尿病加肥胖那么简单，需要积极应对！

早发2型糖尿病的定义

它是指发病年龄＜40岁的2型糖尿病（发病年龄＜19岁为青少年起病的2型糖尿病，19～40岁为成年起病的早发2型糖尿病）。2型糖尿病不是最后的诊断，早发型就是6个亚型（胰岛素分泌不足型、肠促胰素分泌减少型、胰岛素抵抗型、混合型、严重肥胖型和早发型）中较为常见的类型。中国早发2型糖尿病在2型糖尿病人群中所占的比例为13.5%，总人数约有1800万；早发2型糖尿病在世界范围内都在急速增加，中国15年来增长了6倍。早发2型糖尿病在亚洲患病率更高，显著高于西方人群。

早发2型糖尿病的危害

患者的β细胞功能随病程的延长而逐渐下降，而且胰岛功能下降的速度更快。早发2型糖尿病较晚发糖尿病体质量指数（BMI）更高，代谢控制状况较差，糖化达标率、血压和血脂控制达标率也较晚发糖尿病患者更低。所以早发2型糖尿病患者未来也需要进行更多的关注与干预。早发2型糖尿病患者的临床结局更差，脑卒中、心肌梗死的风险更高。此外，一项研究显示，年轻的T2DM患者糖尿病肾病、视网膜病变和周围神经病变的风险高于T1DM。

中国的一项分析显示，糖尿病诊断年龄每下降一年，全因死亡风险增加4%，大血管病变风险增加3%，微血管病变风险增加5%。相比那些没有得糖尿病的人，糖尿病患者的患病时间越早，全因死亡风险就越高。

这不是耸人听闻，70岁之后患糖尿病，死亡风险升高39%，60多岁、50多岁患糖尿病，风险分别升高57%和84%。但是如果40岁时就患糖尿病，相关死亡风险升高126%，30岁确诊糖尿病的话，全因死亡风险更是会高出169%。如果一个人在30岁时得糖尿病，那么相比没有得糖尿病的人，他到60岁时预期寿命会少14年。

年纪轻轻为什么会得糖胖病？

除了少数人由遗传因素引起，绝大多数早发者都是由于不健康的生活方式所诱发。27岁小李（规培医生）的教训很有启迪。当时他空腹血糖高达17 ，他说：“住院时，我旁边都是中老年人，只有我是年轻人。所有人都会问一句，你怎么这么年轻就得了糖尿病？我反思了一下，确诊之前，我早得糖尿病就是这12个字引起的：

胡吃：确诊之前，我过了三年不规律的生活。我和妻子都是“吃货”，做美食探店，每天都吃不过来。一日三餐，我们很少自己做饭，一般点外卖或下馆子，当时一顿吃饱了，过一会儿又想吃点零食水果、炸串烧烤等高碳水、高糖的食物；晚上还会躺床上吃小零食、小蛋糕。

海喝：我还有喝饮料的习惯，可乐雪碧当水喝，大二时我体重已经不轻了，但我奶茶、果茶一天起码两杯，之后可能是一天一杯。还要经常喝大酒。

不动：平时基本没有运动，回家就是躺着。

肥胖：我身高1.72米，之前我体重不到160斤，这三年下来，体重最高到了 210斤左右。我妻子有多囊，有糖尿病的初期症状，当时她胖了30多斤。不查血糖的话，可能几十年都不会发现自己有糖尿病。后来她体检发现空腹血糖高达10 。内分泌科医生说她有胰岛素抵抗，我俩糖胖在一起了！

熬夜：由于要准备医学论文以及第二天的疑难病例讨论，经常熬夜至深夜2点，吃个夜宵才睡。

压力：论文、科研、医疗、教学各种事情做不完，情绪紧张，压力山大。

早发2型糖尿病治疗有何不同？

首选缓解治疗。早发2型糖尿病，这个曾经被认为是无法逆转的疾病，如今在我们逆转中心的专业服务下，正迎来新的治疗方式。逆转是提升自患者自身主动健康的强大的内驱力——从“要我做”到“我要做”。

糖尿病缓解主要由体重减轻驱动。与体重稳定组相比，体重减轻组实现糖尿病缓解的可能性增加156%，体重减轻越多，缓解的可能性越大。因此早发糖胖病患者一定要强化体重管理。

强化生活方式干预，应作为追求早发2型糖尿病缓解的基本方案，核心在于改善能量代谢失衡、减轻体重（脂肪）。想要管住嘴，那就先把每日摄入的总热量控制在1000～1300kcal。其中碳水化合物40%～55%，蛋白质15％～20%，脂肪20%～30%。

运动对这部分患者来说也是一个重要的管理因素。有助于改善血糖、血脂、血压等，降低心脑血管风险对糖尿病高危人群起到有效预防作用。每天跳绳一千次，提高基础代谢率，走路跑步结合的运动也有利于逆转。研究显示，通过强化生活方式的干预，可以实现1/3受试者完全缓解；早发2型糖尿病逆转率可达75%。小李医生说：出院之后我一天三顿饭都是自己在家做，现在我们吃得简单，蛋白质、维生素合理分配。在住院时我就开始运动，跳绳，或者围着医院楼慢跑三五公里，发现锻炼40分钟后，血糖能明显下降，我就更来劲了，一直坚持到现在。每周有三天我早上出去骑20公里自行车，忙的时候晚上也会慢跑三五公里，通过运动缓解压力。戒甜饮料、戒酒、每天晚上23点前睡觉，确诊的时候我体重210斤，现在大概150斤。

“到第100天的时候，糖化血红蛋白5.3%，我停药了。确诊的时候没有哭，但是停药的时候我哭了，总算甩掉了药箱！”小李说。但是逆转不是治愈，还是要终生坚持健康生活方式，防止复发。

对于HbA1c不达标且强化生活方式干预措施未有效落实的2型糖尿病患者，短期（8-12周）辅助应用具有显著改善体重的非胰岛素药物联合治疗，有助于实现缓解。对于空腹血糖＞9.5mmol/L，HbA1c＞8.5%的患者建议选择“221用药方案”，即“二甲双胍 SGLT-2i GLP-1RA”或“二甲双胍 噻唑烷二酮 GLP-1RA”联合治疗；

胰岛素强化治疗针对的主要是空腹血糖≥11.1mmol/L，HbA1c≥10%的患者，辅助应用短期（2周）早期胰岛素强化治疗去除高糖毒性，有助于实现缓解。随后可以采用“221用药方案”继续管理一段时间，之后逐步撤停药物；

对于BMI≥32.5kg/m2的严重肥胖患者，如果药物等治疗措施不能显著改善体重和代谢紊乱，可以考虑通过代谢手术干预来实现糖尿病缓解。

合理药物治疗，管好一胖伴三高

如果不具备逆转条件，一定要管好高血糖。血糖管理有4个维度：空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白和血糖在正常范围内的时间（TIR）都要达标。在没有低血糖的前提下，糖化血红蛋白应该小于5.7%更好。需要强化生活方式和多种药物的联合才能达此目标。

重度肥胖且生活方式干预无效者应考虑外科手术治疗，主要包括“腹腔镜袖状胃切除术”和“腹腔镜胃旁路术”。手术治疗有一定的适应症，术前需对患者进行全方位检查及评估，术后需长期强化生活方式的干预。

早发2型糖尿病患者常见的血脂紊乱是甘油三酯（TG）升高、总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）下降，这些都是心血管疾病的高危因素。一般的糖尿病患者LDL-C低于2.6mmol/L、高危人群低于1.8 mmol/L、极高危人群要低于1.4mmol/L。

糖尿病患者的血压水平如果超过120/80mmHg，即应该开始生活方式干预，以降低血压和预防高血压的发生；收缩压≥140mmHg，可考虑开始降压治疗；收缩压≥160mmHg时，必须启动联合降压治疗。血压目标小于130/80mmHg。

早发糖尿病患者应通过饮食、运动、药物甚至手术等方法，努力达到最适宜体质指数21-24kg/m。

本文作者：上海市浦南医院内分泌科 邹大进

原标题：《科普｜再不减肥就来不及了！2型糖尿病已经“盯上”青少年，能逆转吗？》

栏目编辑：张炯强 文字编辑：左妍

来源：作者：邹大进

科普｜再不减肥就来不及了！2型糖尿病已经“盯上”青少年，能逆转吗？

提起2型糖尿病，总认为是中老年人才会得的慢性代谢性疾病，与年轻人没有太多关系。但是，最近15年来，越来越多的年轻人患上了糖胖病，最新的一项研究报告显示，中国有12%的儿童超重，在不满17岁的青少年儿童中，有1/3的孩子至少出现了一种心血管危险因素。中国12至18岁的孩子中1.9%患有糖尿病，相当于美国同龄人（0.5%）的四倍，中国有170万青少年饱受2型糖尿病之苦，另外还有2770万人被认为是糖尿病前期。青少年患上的可不是2型糖尿病加肥胖那么简单，需要积极应对！

早发2型糖尿病的定义

它是指发病年龄＜40岁的2型糖尿病（发病年龄＜19岁为青少年起病的2型糖尿病，19～40岁为成年起病的早发2型糖尿病）。2型糖尿病不是最后的诊断，早发型就是6个亚型（胰岛素分泌不足型、肠促胰素分泌减少型、胰岛素抵抗型、混合型、严重肥胖型和早发型）中较为常见的类型。中国早发2型糖尿病在2型糖尿病人群中所占的比例为13.5%，总人数约有1800万；早发2型糖尿病在世界范围内都在急速增加，中国15年来增长了6倍。早发2型糖尿病在亚洲患病率更高，显著高于西方人群。

早发2型糖尿病的危害

患者的β细胞功能随病程的延长而逐渐下降，而且胰岛功能下降的速度更快。早发2型糖尿病较晚发糖尿病体质量指数（BMI）更高，代谢控制状况较差，糖化达标率、血压和血脂控制达标率也较晚发糖尿病患者更低。所以早发2型糖尿病患者未来也需要进行更多的关注与干预。早发2型糖尿病患者的临床结局更差，脑卒中、心肌梗死的风险更高。此外，一项研究显示，年轻的T2DM患者糖尿病肾病、视网膜病变和周围神经病变的风险高于T1DM。

中国的一项分析显示，糖尿病诊断年龄每下降一年，全因死亡风险增加4%，大血管病变风险增加3%，微血管病变风险增加5%。相比那些没有得糖尿病的人，糖尿病患者的患病时间越早，全因死亡风险就越高。

这不是耸人听闻，70岁之后患糖尿病，死亡风险升高39%，60多岁、50多岁患糖尿病，风险分别升高57%和84%。但是如果40岁时就患糖尿病，相关死亡风险升高126%，30岁确诊糖尿病的话，全因死亡风险更是会高出169%。如果一个人在30岁时得糖尿病，那么相比没有得糖尿病的人，他到60岁时预期寿命会少14年。

年纪轻轻为什么会得糖胖病？

除了少数人由遗传因素引起，绝大多数早发者都是由于不健康的生活方式所诱发。27岁小李（规培医生）的教训很有启迪。当时他空腹血糖高达17 ，他说：“住院时，我旁边都是中老年人，只有我是年轻人。所有人都会问一句，你怎么这么年轻就得了糖尿病？我反思了一下，确诊之前，我早得糖尿病就是这12个字引起的：

胡吃：确诊之前，我过了三年不规律的生活。我和妻子都是“吃货”，做美食探店，每天都吃不过来。一日三餐，我们很少自己做饭，一般点外卖或下馆子，当时一顿吃饱了，过一会儿又想吃点零食水果、炸串烧烤等高碳水、高糖的食物；晚上还会躺床上吃小零食、小蛋糕。

海喝：我还有喝饮料的习惯，可乐雪碧当水喝，大二时我体重已经不轻了，但我奶茶、果茶一天起码两杯，之后可能是一天一杯。还要经常喝大酒。

不动：平时基本没有运动，回家就是躺着。

肥胖：我身高1.72米，之前我体重不到160斤，这三年下来，体重最高到了 210斤左右。我妻子有多囊，有糖尿病的初期症状，当时她胖了30多斤。不查血糖的话，可能几十年都不会发现自己有糖尿病。后来她体检发现空腹血糖高达10 。内分泌科医生说她有胰岛素抵抗，我俩糖胖在一起了！

熬夜：由于要准备医学论文以及第二天的疑难病例讨论，经常熬夜至深夜2点，吃个夜宵才睡。

压力：论文、科研、医疗、教学各种事情做不完，情绪紧张，压力山大。

早发2型糖尿病治疗有何不同？

首选缓解治疗。早发2型糖尿病，这个曾经被认为是无法逆转的疾病，如今在我们逆转中心的专业服务下，正迎来新的治疗方式。逆转是提升自患者自身主动健康的强大的内驱力——从“要我做”到“我要做”。

糖尿病缓解主要由体重减轻驱动。与体重稳定组相比，体重减轻组实现糖尿病缓解的可能性增加156%，体重减轻越多，缓解的可能性越大。因此早发糖胖病患者一定要强化体重管理。

强化生活方式干预，应作为追求早发2型糖尿病缓解的基本方案，核心在于改善能量代谢失衡、减轻体重（脂肪）。想要管住嘴，那就先把每日摄入的总热量控制在1000～1300kcal。其中碳水化合物40%～55%，蛋白质15％～20%，脂肪20%～30%。

运动对这部分患者来说也是一个重要的管理因素。有助于改善血糖、血脂、血压等，降低心脑血管风险对糖尿病高危人群起到有效预防作用。每天跳绳一千次，提高基础代谢率，走路跑步结合的运动也有利于逆转。研究显示，通过强化生活方式的干预，可以实现1/3受试者完全缓解；早发2型糖尿病逆转率可达75%。小李医生说：出院之后我一天三顿饭都是自己在家做，现在我们吃得简单，蛋白质、维生素合理分配。在住院时我就开始运动，跳绳，或者围着医院楼慢跑三五公里，发现锻炼40分钟后，血糖能明显下降，我就更来劲了，一直坚持到现在。每周有三天我早上出去骑20公里自行车，忙的时候晚上也会慢跑三五公里，通过运动缓解压力。戒甜饮料、戒酒、每天晚上23点前睡觉，确诊的时候我体重210斤，现在大概150斤。

“到第100天的时候，糖化血红蛋白5.3%，我停药了。确诊的时候没有哭，但是停药的时候我哭了，总算甩掉了药箱！”小李说。但是逆转不是治愈，还是要终生坚持健康生活方式，防止复发。

对于HbA1c不达标且强化生活方式干预措施未有效落实的2型糖尿病患者，短期（8-12周）辅助应用具有显著改善体重的非胰岛素药物联合治疗，有助于实现缓解。对于空腹血糖＞9.5mmol/L，HbA1c＞8.5%的患者建议选择“221用药方案”，即“二甲双胍 SGLT-2i GLP-1RA”或“二甲双胍 噻唑烷二酮 GLP-1RA”联合治疗；

胰岛素强化治疗针对的主要是空腹血糖≥11.1mmol/L，HbA1c≥10%的患者，辅助应用短期（2周）早期胰岛素强化治疗去除高糖毒性，有助于实现缓解。随后可以采用“221用药方案”继续管理一段时间，之后逐步撤停药物；

对于BMI≥32.5kg/m2的严重肥胖患者，如果药物等治疗措施不能显著改善体重和代谢紊乱，可以考虑通过代谢手术干预来实现糖尿病缓解。

合理药物治疗，管好一胖伴三高

如果不具备逆转条件，一定要管好高血糖。血糖管理有4个维度：空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白和血糖在正常范围内的时间（TIR）都要达标。在没有低血糖的前提下，糖化血红蛋白应该小于5.7%更好。需要强化生活方式和多种药物的联合才能达此目标。

重度肥胖且生活方式干预无效者应考虑外科手术治疗，主要包括“腹腔镜袖状胃切除术”和“腹腔镜胃旁路术”。手术治疗有一定的适应症，术前需对患者进行全方位检查及评估，术后需长期强化生活方式的干预。

早发2型糖尿病患者常见的血脂紊乱是甘油三酯（TG）升高、总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）下降，这些都是心血管疾病的高危因素。一般的糖尿病患者LDL-C低于2.6mmol/L、高危人群低于1.8 mmol/L、极高危人群要低于1.4mmol/L。

糖尿病患者的血压水平如果超过120/80mmHg，即应该开始生活方式干预，以降低血压和预防高血压的发生；收缩压≥140mmHg，可考虑开始降压治疗；收缩压≥160mmHg时，必须启动联合降压治疗。血压目标小于130/80mmHg。

早发糖尿病患者应通过饮食、运动、药物甚至手术等方法，努力达到最适宜体质指数21-24kg/m。

本文作者：上海市浦南医院内分泌科 邹大进