糖尿病治疗发展史(糖尿病治疗发展趋势)

• 1、Nature：回顾糖尿病百年发展史，36件大事值得关注
• 2、胰岛素发现100年：盘点糖尿病百年大事记
• 3、100年的2型糖尿病药物发展史，有创新有淘汰，一文悉数糖友常用8种药物的优缺点

Nature：回顾糖尿病百年发展史，36件大事值得关注

编者按：

2021 年是胰岛素发现 100 周年。无疑，胰岛素给糖尿病患者的治疗带来了革命性的变化。在过去的 100 年里，我们对不同类型的糖尿病发病机制的理解，发生了翻天覆地的变化，这些改变推动了糖尿病治疗手段的进步。

近期，Nature 杂志特别发表了 Nature Milestones in Diabetes 系列文章，其中罗列了糖尿病领域发展史过程中的 36 个关键发现，这些发现为寻找糖尿病的治疗方法这一难以实现的目标开辟了一条道路。

20 世纪 20 年代初，Banting, Best, Macleod 和 Collip 发现并纯化了一种胰腺提取物——胰岛素。随后，胰岛素被成功地用于调节 1 型糖尿病患者的血糖水平，并彻底改变了这些患者的治疗方法。

Frederick Banting 和 John Macleod 因在发现胰岛素方面的贡献而被授予诺贝尔生理学或医学奖。Banting 和 Macleod 后来与 Charles Best 和 James Bertram Collip 分享了这一奖金。

Frederick Sanger 因其在蛋白质（尤其是胰岛素）结构方面的研究工作而被授予诺贝尔化学奖。他测定了胰岛素的氨基酸序列。

多个实验室独立开发了化学合成胰岛素的方法。

对 1 型糖尿病发病时死亡个体的早期尸检研究帮助我们更好地了解了胰腺发生的病理变化。在 1 型糖尿病中，胰岛内的 β 细胞逐渐发生免疫介导的恶化，最终导致患者几乎完全不分泌胰岛素。在 2 型糖尿病中，由于 β 细胞凋亡增加，β 细胞数量减少。

芝加哥大学的 Donald F. Steiner 及其同事鉴定出了胰岛素的前体——胰岛素原。这一发现以及随后的研究表明，胰岛素是由胰岛素分泌细胞在其内部对一个更大的激素原加工处理而产生的。

诺贝尔奖获得者化学家 Dorothy Hodgkin 及其同事利用X射线晶体学制作了胰岛素的三维电子密度图。

糖化血红蛋白（HbA1c）是一种与葡萄糖化学连接的血红蛋白，被确定为糖尿病状态的稳定指标。

Nerup 等人证明，白细胞上 HLA 蛋白的类型与 1 型糖尿病以及患者抗胰腺自身抗体的发生有关，从而确定了 HLA 基因与 1 型糖尿病遗传性间的关系。

Rosalyn Yalow 因其在肽激素放射免疫分析方面的工作而被授予诺贝尔生理学或医学奖。放射免疫分析法使 Yalow 和她的同事能够追踪患者体内的胰岛素，从而证明 2 型糖尿病是由于身体不能有效地使用胰岛素，而不是缺乏胰岛素造成的。

BB 大鼠和非肥胖糖尿病（NOD）小鼠是两种 1 型糖尿病动物模型，能够自发地发展成 1 型糖尿病。这些模型使人们能够研究 1 型糖尿病的发病和发展的潜在机制，并开发出治疗性干预措施。

比利时内科医生 Jean Pirart 在 30 多年的时间里进行了一项开创性的纵向研究，确定了血糖控制不良与糖尿病患者的神经病变、视网膜病变和肾病等退行性并发症之间的明确联系。

对动物源性胰岛素免疫原性的担忧，促使人们开始寻找胰岛素生产的新方法。1979 年报道了第一代人工合成的人胰岛素，仅 3 年后美国食品和药物管理局（FDA）就批准了该产品，为全世界数百万需要胰岛素的人提供了一种低免疫原性的胰岛素。

20 世纪 70 年代和 80 年代，人们发现了胰岛细胞抗体及其各种靶点，为 1 型糖尿病作为一种自身免疫性疾病提供了证据，同时也促进了疾病预防的研究，并开发了至今仍在使用的抗体检测方法。

Bruce Merrifield 因开发了一种在固体基质上进行化学合成的方法而被授予诺贝尔化学奖，其中涉及了与胰岛素相关的研究。

发表在《科学》杂志上的一项研究显示，细胞因子 IL-1 在介导 β 细胞死亡方面发挥了直接作用，标志着人们对胰腺炎的机制有了新的认识，并为靶向治疗提供了新的方法。

1987 年，Habener 和 Holst 实验室确定了肠道 GLP1（7-37）作为胰腺胰岛素分泌的关键调控因子。这些研究为进一步探索 GLP1 在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，最终促进了以肠促胰素为基础的 2 型糖尿病治疗方法的发展。

胰岛素对葡萄糖稳态至关重要，其关键功能之一是促进脂肪细胞和心肌细胞对葡萄糖的摄取。20 世纪 80 年代后期的研究让我们知道了在这些组织中受胰岛素刺激的葡萄糖摄取，依赖于一种独特的葡萄糖转运蛋白 GLUT4 的表达，并且 GLUT4 细胞内转运受到胰岛素信号的调节。

第一批胰岛素类似物研发于 1988 年。这些类似物的吸收速度比之前的胰岛素要快得多，这使得患者能够获得更接近于非糖尿病患者的胰岛素血浆图谱。

在 20 世纪 90 年代初，基因连锁分析研究确定了一种新的糖尿病形式，称为单基因糖尿病，即干扰 β 细胞功能的单基因突变导致疾病。这一发现被认为是该领域的一个重要里程碑，因为它对患者的临床护理和预后具有深远的意义。

20 世纪 90 年代，Gökhan Hotamisligil、Bruce Spiegelman 及其同事进行的关键研究显示了促炎细胞因子 TNF 如何驱动胰岛素抵抗，并为肥胖相关糖尿病的机制提供了关键见解。

糖尿病控制和并发症试验结果的公布标志着糖尿病治疗的改变。这项试验表明，强化治疗——旨在尽可能安全地将血糖控制在非糖尿病范围——大大减少了糖尿病并发症。从此，强化治疗成为胰岛素依赖型糖尿病患者的新标准疗法。

1995 年，Pories 等人报道了一组肥胖患者在接受减肥手术后，2 型糖尿病得到了显著缓解。至今为止，减肥手术仍然是这种疾病最有效的治疗方案之一。

1997 年，大庆 IGT（糖耐量受损）和糖尿病研究报告称，在对糖耐量受损的人进行为期 6 年的饮食和/或运动的行为干预后，与安慰剂相比，2 型糖尿病的发病率有了统计学意义的显著下降。

2000 年，一项突破性的基因关联研究发表，证实了 PPARG 是 2 型糖尿病的易感基因。到目前为止，该该领域已经取得了很大进展，已经确定了超过 550 个 2 型糖尿病风险信号。从这些遗传因素中获得的有价值的知识已被用于疾病机制和治疗学的研究，并有机会为未来精准医疗方法奠定基础。

免疫调节 CD3 特异性抗体首次显示可以减缓 1 型糖尿病患者 β 细胞功能的丧失。

移植能产生胰岛素的胰岛 β 细胞来补充 1 型糖尿病患者不断减少的胰岛素数量，可能会成为最终的治疗方法，甚至治愈这种疾病。这项具有里程碑意义的研究首次报道了通过体外分化人类胚胎干细胞，产生了能分泌激素的内分泌胰腺细胞。尽管其中一些细胞对葡萄糖的反应很弱，但是它们能够表达β细胞标记物并合成和分泌胰岛素。

2007 年，Marc Donath 及其同事的一项研究表明，胰岛炎是 2 型糖尿病和 1 型糖尿病的病理特征，这为进一步探索 2 型糖尿病的炎症小体激活和抗炎治疗铺平了道路。

2012 年和 2014 年分别报道了在儿童和成人糖尿病患者中，使用调节性 T 细胞的首次临床试验。这些试验表明，这种方法是安全和可耐受的，并有良好的初步疗效。

2014 年发表的一篇论文首次展示了在自由生活条件下，双激素闭环系统在 1 型糖尿病成人和青少年上的应用。

一项 III 期试验报告称，1 型糖尿病患者在移植纯化的人胰岛后，血糖控制得到改善，低血糖意识提高，严重低血糖事件减少。

评估撒哈拉以南非洲 2 型糖尿病患病率以及该疾病的环境和遗传决定因素的首批大型研究之一的议定书于 2016 年发布。该研究是非洲人类遗传与健康（H3Africa）倡议的一部分。

肠促胰岛素药物，包括胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP1RAs）和二肽基肽酶 4 抑制剂，利用 GLP1 对胰岛素分泌的影响来改善血糖控制。临床研究表明，GLP1RAs 不仅在治疗高血糖方面有疗效，还能促进减肥，并能改善 2 型糖尿病患者的心血管和肾脏状况，这进一步扩大了这一药物的治疗潜力。

2002 年，美国和欧洲的临床中心开始招募儿童来研究 1 型糖尿病（T1D）的环境病因——TEDDY 研究。在这一队列中，Vehik 等人 2019 年发表的一篇论文揭示了，长期的肠道病毒 B 型感染在幼儿 T1D 发展中的作用，这标志着我们在理解病毒和 T1D 之间的联系方面取得了重大进展。

2019 年发表的 Meta 分析显示，2 型糖尿病患者使用降糖疗法——钠-葡萄糖协同转运体 2 抑制剂和胰高血糖素样肽 1 受体激动剂，对心血管和肾脏会产生有益影响。

研究发现，糖尿病患者患严重新冠肺炎（COVID-19）的风险增加。

更多内容请阅读原文：

https://www.nature.com/immersive/d42859-021-00002-5/index.html

作者｜Nature团队

编译｜書7464

审校｜617

胰岛素发现100年：盘点糖尿病百年大事记

100年前，胰岛素的出现彻底改变了糖尿病的治疗历史。跨越百年，科学家对不同类型糖尿病发病机制的认识发生了翻天覆地的变化，疾病诊治也实现了大幅进步。

近期，NATURE杂志官网发布了“糖尿病里程碑”专题，借此机会，我们系统性地回顾一下推动糖尿病诊疗进程的那些重要事件。

1922年：胰岛素首次用于1型糖尿病治疗

1921年，Frederick Banting医生及助手Charles Best 设计了一系列实验，以确定胰腺是如何参与碳水化合物代谢的，最终发现并成功提取到了胰岛素。

1922年，14岁的1型糖尿病患者接受了胰岛素注射并且获得症状改善。胰岛素首次发现且被用于治疗1型糖尿病，是糖尿病胰岛素治疗史上的首个关键里程碑事件。

图1 Frederick Banting（右）和 Charles Best（左）

1923年：诺贝尔生理学或医学奖

Banting医生与生理学家John Macleod因在胰岛素发现方面的重要贡献，于1923年获得诺贝尔生理学或医学奖，并与Charles Best和James Bertram Collip分享奖金。

1958年：“胰岛素氨基酸序列”首次发布

Frederick Sanger首次测定了胰岛素的氨基酸序列。因其在蛋白质（尤其是胰岛素）结构方面的研究工作而被授予诺贝尔化学奖。

1963年：胰岛素化学合成方法的开发

1963年，多个实验室宣布独立开发出了化学合成胰岛素的方法。

1965年：胰岛病理学研究——1型、2型糖尿病β细胞差异

对于1型糖尿病患者的尸检研究，使得人们逐渐了解患者胰腺发生的病理学变化。1型糖尿病，胰岛内β细胞发生进行性和免疫介导的退化，最终导致几乎没有胰岛素分泌；2型糖尿病，β细胞的逐步凋亡导致了β细胞数量的减少。

注：红色，胰岛素；绿色，胰高血糖素：蓝色，细胞核。

图2 成人胰岛

1967年：发现“胰岛素原”

芝加哥大学Donald F.Steiner团队首次发现胰岛素的前体——胰岛素原。

随着之后研究的深入，人们对于胰岛素原的认识也越来清晰：胰岛素原由胰岛β细胞合成和分泌，是胰岛素的前体物质，由胰岛素和C肽组成，具有双重免疫活性，既可与胰岛素抗体结合，又可与C肽抗体结合。生理情况下，只有极少量的胰岛素原释放入血，在病理情况下，胰岛β细胞释放胰岛素原增多，血中胰岛素原水平升高。

1969年：胰岛素的X射线晶体学技术——胰岛素的三维电子密度图

诺贝尔奖获得者、化学家Dorothy Hodgkin及其同事利用X射线晶体学技术，制作了胰岛素的三维电子密度图。

图3 胰岛素二聚体模型的照片

1971年：“糖化血红蛋白”走入视野

1971年发表于《新英格兰医学》杂志的论文指出，糖化血红蛋白（HbA1c）是一种与葡萄糖化学连接的血红蛋白，作者认为其是糖尿病状态的稳定指标。

1974年：1型糖尿病的遗传学探索

Nerup等人证实，白细胞上HLA蛋白的类型与1型糖尿病以及患者出现胰腺自身抗体有关，确定HLA基因与1型糖尿病的遗传性有关。

1977年：认识到“胰岛素抵抗”的存在

Rosalyn Yalow因在开发肽激素放射免疫分析法方面的工作获得了1977年诺贝尔生理学或医学奖。放射免疫分析法能够实现对患者胰岛素的跟踪，并且研究证实，2型糖尿病是由于身体无法有效使用胰岛素而并非仅仅因胰岛素缺乏引起。

1978年：1型糖尿病动物模型的出现

BB（Bio Breeding）大鼠和非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠是两种1型糖尿病动物模型，1型糖尿病动物模型的出现，使得探索糖尿病发生、进展机制以及开发治疗方法成为可能。

1978年：首次认识“糖尿病并发症”的危害

比利时医师Jean pirat历时30多年进行了一项开创性的纵向研究，确定血糖控制不佳与糖尿病患者神经病变、视网膜病变和肾病等并发症之间关系密切。

1979年：首款“人工合成人胰岛素”诞生

出于对动物源性胰岛素免疫原性的担忧，人们开始寻找胰岛素的替代生产方法。1979年，科学家首次报告成功合成第一代人类胰岛素（3年后获FDA批准上市），为全世界患者提供了一种免疫原性较低的胰岛素。

1982年：“胰岛自身抗体”的首次发现

上世纪七十年代-八十年代，科学家发现了胰岛细胞自身抗体及其各种靶点，为证明1型糖尿病是一种自身免疫性疾病提供了证据，同时促进了疾病预防研究的开展和抗体检测方法的开发。

1984年：胰岛素的合成新方法探索

1984年，因在固体基质上开发了一种化学合成方法（涉及胰岛素的合成研究），Bruce Merrifield获得了诺贝尔化学奖。

1986年：细胞因子IL-1与1型糖尿病直接相关

1986年，发表于Science杂志的一项研究表明，细胞因子IL-1在介导β细胞死亡方面具有直接作用，这代表着人们对胰岛炎相关机制的新认识，并为靶向治疗提供了新途径。

1987年：认识“肠促胰素”于血糖稳态的作用

1987年，Habener和Holst实验室发现肠道GLP-1（7-37）是胰岛素分泌的关键调节因子。这些研究为进一步探索GLP-1在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，促进了多种基于肠促胰素糖尿病疗法的开发。

1988年：“胰岛素类似物”出现

1988年，首款胰岛素类似物面市，其吸收速度比此前的胰岛素更快，更重要的是能够让患者获得更接近于健康人群的胰岛素生理曲线。

1992年：“单基因糖尿病”的发现

九十年代初期，遗传连锁分析研究确定了一种新形式的糖尿病，被称为单基因糖尿病——单基因突变干扰β细胞功能导致疾病发生。这是一个重要里的程碑，对患者的临床护理和预后具有深远的影响。

1993年：认识到“强化血糖控制”可降低并发症风险，DCCT研究发布

糖尿病控制和并发症试验（DCCT）结果的公布，带来了糖尿病治疗方案的重大改变。

研究显示，与当时的标准治疗方案相比，强化治疗（胰岛素泵或每天≥3次胰岛素注射给药，使血糖尽可能安全地接近非糖尿病范围）使得1型糖尿病患者视网膜病变、神经病变和肾病发生率降低了35%~＞70%。

研究结果的发表标志着糖尿病管理新时代的到来，强化治疗成为胰岛素依赖型糖尿病患者的新标准疗法。

1995年：认识到“减重手术”在2型糖尿病中的作用

1995年，Pories等研究者发表了一项里程碑研究，报告一组接受减重手术的肥胖2型糖尿病患者病情得到了显著缓解。直到现在，减重手术仍然是糖尿病有效的治疗选择之一。

1997年：改善生活方式可有效预防糖尿病，“大庆研究”重磅发布

1986年，首个旨在通过健康饮食和运动的行为干预措施降低2型糖尿病发病率的大规模随机对照试验——大庆糖尿病预防研究，在中国大庆开展。

1997年，大庆研究结果公布：与安慰剂相比，糖耐量受损人群在接受6年饮食和/或运动干预后，2型糖尿病发病率显著降低。该研究为在临床实践中通过生活方式干预预防和缓解2型糖尿病提供了强有力的证据。

2000年：2型糖尿病的遗传学基础

2000年，一项突破性的遗传关联研究发表，证实PPARG是2型糖尿病的易感基因。到目前为止，该领域已经取得了长足进展，已经确定了550多个2型糖尿病风险信号。从这些遗传因素中获得的信息已被用于发病机制和治疗学研究，并可能用于未来的精准医疗。

2002年：发现CD3特异性抗体治疗1型糖尿病的潜力

首次发现免疫调节CD3特异性抗体可减缓1型糖尿病患者β细胞功能的丧失。

2006年：“干细胞疗法”引起关注

2006年，一项里程碑式的研究首次报告了将人类胚胎干细胞分化成为能够分泌胰岛素的内分泌胰岛细胞的过程。

糖尿病干细胞疗法，将能够产生胰岛素的胰腺β细胞移植到患者体内，以补充1型糖尿病患者减少的胰腺β细胞数量，可能会提供长期疗效，甚至治愈糖尿病。

2007年：发现“胰岛细胞炎症”与糖尿病发病的相关性

Marc Donath及其同事发表研究表明，胰岛炎是2型糖尿病和1型糖尿病的病理特征，为进一步探索2型糖尿病的炎症小体活化和抗炎治疗铺平了道路。

2012年：Treg细胞的首批临床试验

2012年和2014年分别报告了在1型糖尿病儿童和成人患者中使用Treg细胞的首批临床试验结果。试验表明，该治疗方法安全且可耐受，初步显示出疗效。

2014年：“人工胰腺”的应用

2014年发表的一项临床试验显示，与普通胰岛素泵相比，自动化递送双激素（胰岛素和胰高糖素）的可穿戴“人工胰腺”系统，可改善1型糖尿病成人及青少年患者的平均血糖水平，并降低低血糖的发作频率。

2016年：“胰岛移植”的探索

一项III期试验报告称，1型糖尿病患者在移植胰岛后，血糖控制得到改善，低血糖感知受损得到改善，严重低血糖事件减少。

2017年：“肠促胰素类药物”引起关注

肠促胰素类药物（包括GLP-1RA、DPP-4i）基于GLP-1对胰岛素产生的影响来改善血糖控制。临床研究表明，GLP-1RA除了在治疗高血糖方面有明确益处外，还可促进体重减轻并可改善患者心血管和肾脏预后。

2019年：认识“病毒”与1型糖尿病的关系

2002年，美国和欧洲的临床中心启动了旨在探索导致1型糖尿病环境因素的TEDDY研究。2019年，基于这一队列，Vehik等人发表研究，指出幼儿1型糖尿病发展过程中B族肠道病毒发挥了作用，代表着我们对病毒和1型糖尿病之间关系的理解有了重大进展。

2019年：新型降糖药改善糖尿病患者心血管、肾脏结局

纳入DPP-4i的相关临床试验是最早评估心血管结局的试验之一，很大程度上证明了与安慰剂相比，DPP-4i在心血管事件风险方面的非劣效性，但没有证据表明获益。

2015年，EMPA-REG研究评估了恩格列净在60岁以上的2型糖尿病合并已知心血管疾病患者中的作用，这一研究在全世界引起了轰动。结果表明，恩格列净不仅没有增加心血管疾病风险，反而显著降低了复合心血管结局（致命性和非致命性心肌梗死和卒中），且显著减少了心力衰竭和慢性肾脏疾病风险。

2019年发表的荟萃分析显示，2型糖尿病患者接受SGLT-2i和GLP-1RA降糖治疗，可获得心血管和肾脏结局的改善。

2020年：COVID-19与糖尿病的相关性

研究发现，糖尿病患者患严重COVID-19的风险较一般人群更高。

参考资料：

[1]Milestones in diabetes.https://www.nature.com/immersive/d42859-021-00002-5/index.html

[2]陈康编译.胰岛素100年l里程碑01-胰岛素首次发现用于T1D的治疗（1922）**.CK医学.2021.

100年的2型糖尿病药物发展史，有创新有淘汰，一文悉数糖友常用8种药物的优缺点

（健康时报记者 毛圆圆）“从1920年，动物胰岛素问世、1950年磺脲类药物问世、1960年二甲双胍研制出来，再到1980年人胰岛素、2000年格列奈类药物、2010年SGLT-2i药物问世等等，针对糖尿病发病机制，医学界已经有多种作用于不同靶点的降糖药物。”应急总医院内分泌科主任医师李洪梅告诉健康时报记者。

那么，糖友到底应该选择哪种糖尿病药物呢？

李洪梅主任介绍，首先，2型糖尿病患者要选择口服药要遵循四个原则：疗效（餐后血糖、空腹血糖、HbA1c）、安全性（低血糖发生率低、肝肾副作用小）、依从性（服药的方便性）、个体化（合理选择病人）。其次，再来根据每种药物的优缺点来选择。

双胍类

包括：苯乙双胍、二甲双胍。

优点：可以减少肝脏葡萄糖的输出，还可以较少产生低血糖、安全性高、体重增加少、对血脂有益、减少大血管并发症(UKPDS)等。

缺点：可能会出现乳酸酸中毒，胃肠道反应达到50%、不耐受达到4%，而且，对于肾功能损害患者、心衰需要药物治疗患者、缺氧状态患者禁止使用二甲双胍。

噻唑烷二酮类(TZDs)

包括：罗格列酮，吡格列酮

优点：噻唑烷二酮类药物是胰岛素增敏剂，通过激活存在于肝脏、肌肉、脂肪组织中的PPARγ受体来提高胰岛素的敏感性，改善ß细胞功能，改善胰岛素抵抗。具有单药或联合其他药物治疗低血糖风险小、对高密度脂蛋白及游离脂肪酸有益等优点。

缺点：可能有一些不良反应，比如头痛、乏力、腹泻，与磺脲类及胰岛素合用可出现低血糖，部分患者的体重增加，可加重水钠瀦留，可增加心脏负荷－2级以上心功能不全患者禁忌使用，可引起贫血和红细胞减少。糖友使用噻唑烷二酮类药物治疗时需监测肝功能。

α-糖苷酶抑制剂

包括：阿卡波糖(拜唐苹)、伏格列波糖(倍欣)、米格列醇。

优点：可以延迟多糖消化、吸收餐时碳水化合物，可以降低糖化血红蛋白0.5%～1.0%，一般需一日三次口服 。

缺点：主要不良反应为消化道反应，结肠部位未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻，个别患者出现黄疸。

胰岛素促泌剂——磺脲类

包括：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列吡嗪控释片、格列齐特、格列喹酮、格列美脲。

优点：依靠ß细胞功能，可以促进胰岛素分泌、增加基础/餐后胰岛素水平、减少糖化血红蛋白1%～2%。建议用量磺脲类：1—2次/天；格列奈类：3次/天。

缺点：可能导致体重增加、过敏、低血糖等。肾功能不全的患者禁用磺脲类药物。

胰岛素促泌剂——格列奈类

包括：瑞格列奈、那格列奈。

优点：作用更快、持续时间更短；促进餐后早期胰岛素分泌的作用更显著，更符合生理；控制餐后高血糖的效果更好；低血糖发生率更低。

此外， 瑞格列奈中92% 经粪胆途径排出，不加重肾脏负担，无因肾功能不全引起的药物蓄积，因此，欧洲药物评审委员会去除了瑞格列奈 “肾功能不全”的药物禁忌症，使瑞格列奈成为“肾功能不全”的2型糖尿病患者的首选用药。

那格列奈，可以刺激β细胞分泌胰岛素、餐时服用、控制餐后高血糖及改善血糖控制、减少低血糖风险。

缺点：可能导致体重增加、过敏、低血糖等。瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖,通过给碳水化合物较容易纠正。

肠促胰素——GLP-1受体激动剂

包括：艾塞那肽、利拉鲁肽、贝那鲁肽、利司那肽、艾塞那肽缓释微球、度拉糖肽、洛塞那肽、索马鲁肽。

优点：可以刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、减缓胃排空、改善胰岛素敏感性、减少食物摄取。

缺点：艾塞那肽不推荐用于终末期肾病或严重肾功能不全患者；利拉鲁肽不推荐用于重度肝功能受损患者、不推荐用于终末期肾病患者；艾塞那肽禁用于重度肾功能不全患者。

SGLT-2i

包括：卡格列净、达格列净、恩格列净。

优点：可以促进葡萄糖排出。2018 ADA-EASD共识首次提出SGLT2i为优选联合用药，2020ADA指南SGLT2i推荐范围更广泛；AACE/ACE 2型糖尿病综合管理指南推荐SGLT2i为治疗优选

缺点：SGLT-2i在中度肾功能不全患者中可以减量使用；在重度肾功能不全患者中因降糖效果显著下降，不建议使用。SGLT-2i常见不良反应是生殖泌尿感染。

DPP-4酶抑制剂

包括：西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀。

优点：DPP-4抑制剂可以促进胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗。《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》推荐DPP-4抑制剂作为二联治疗的主要药物之一，中国老年医学会老年糖尿病诊疗措施专家共识（2013年版）——DPP-4抑制剂为基础主选用药。

缺点：在有肾功能不全的患者中，使用西格列汀、沙格列汀、维格列汀、阿格列汀时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。

“虽然糖尿病的药物层出不穷，但各有利弊，因此，糖友在选择时一定要根据谨遵医嘱，这样才能保证药物的安全性和有效性，更好地降低血糖。”李洪梅主任提醒糖友。