GSK糖尿病(gsk糖尿病发生了什么)

• 1、治不好的糖尿病？胰岛素抵抗在作怪
• 2、我国近一亿慢阻肺患者的希望！GSK全新三联吸入制剂显著降低患者全因死亡率
• 3、放弃细胞和基因疗法，葛兰素史克布局的小核酸药物前景如何？

治不好的糖尿病？胰岛素抵抗在作怪

不久之前，世界卫生组织公布了2019十大死亡原因。糖尿病意外首次进入前十，位列第九位。根据统计，从2000年到2019年间，糖尿病导致的死亡人数显著增加了70%，其中男性死亡人数增加了80%。流行病学调查显示，随着人们生活水平的提高，越来越多的人患上了糖尿病这种慢性代谢性疾病，中国糖尿病患者人数高达1.3亿人，居世界首位，也就是大概10个人中就有一个。

为什么生活条件、医疗水平越来越好的今天，得糖尿病的人却在不断地增多？

在医学上，糖尿病是机体能量代谢异常从而导致血糖过高的一类疾病的统称，其中有90%是2型糖尿病，又被称为非胰岛素依赖型糖尿病。研究认为2型糖尿病发病的最主要原因之一是胰岛素抵抗。那么什么是胰岛素抵抗？人体为什么会出现胰岛素抵抗呢？

我们知道，糖类是人体主要的能量来源之一。人们在餐后大量糖类进入血液使得血糖升高，这个时候胰岛β细胞开始大量分泌胰岛素，作用于肝脏、肌肉和脂肪等组织和细胞，促进它们来吸收和利用血液里的糖类。

简单来说，胰岛素抵抗就是人体对血液里正常浓度的胰岛素响应变弱了。以肝脏为例，胰岛素抵抗导致肝脏无法响应胰岛素信号，使得胰岛素对肝糖元分解和葡萄糖异生的抑制效果减弱，从而引起血糖的上升；对于肌肉而言，会导致肌肉无法正常吸收血糖；在脂肪细胞中，胰岛素抵抗不仅会使得脂肪细胞吸收葡萄糖的能力减弱，而且会导致细胞内储存的甘油三酯水解，进而提高了血浆里自由脂肪酸的含量。

单纯的胰岛素抵抗并不一定会让人患上糖尿病，因为高血糖会刺激胰岛β细胞分泌更多的胰岛素来维持正常的生理功能。但是如果结合了其他原因，例如肥胖、高血脂、炎症等因素损伤了胰岛β细胞，没有办法分泌足够的胰岛素，人体组织对葡萄糖的吸收利用减弱了，没办法把血糖控制在较低水平，于是人就会得2型糖尿病。

持续血糖过高会导致一系列的并发症，包括急性的糖尿病酮酸症中毒，乳酸性酸中毒，高渗非酮症昏迷等；慢性的有糖尿病肾病、心血管病变、视网膜病变、神经病变、高血压、糖尿病足等。

那么我们应该如何来预防2型糖尿病呢？

这就要从诱发胰岛素抵抗的成因说起：

首先是遗传因素，如果人体参与机体胰岛素响应的各个环节的任何一个基因出现了突变，例如胰岛素响应信号通路基因IR，IRS-1/2，PI3k和PKBα/β，糖代谢相关基因Glut1/4，GSK-3（α, β），GS等，胰岛素敏感性相关基因PPARγ，肥胖症相关基因leptin, leptin receptor, β3adrenergic receptor等，都可能会导致胰岛素抵抗从而引起可遗传的家族性糖尿病。

除了遗传因素外，目前的科学研究认为，现代的不良生活方式是导致胰岛素抵抗的罪魁祸首。特别是肥胖，尤其是肚子肥（也叫腹型肥胖），患2型糖尿病的概率是正常人的四倍多。再加上平时缺乏运动，饮食上经常摄入较多高脂高糖的食物（例如奶茶、油炸烧烤食品、各种饮料等），平时吸烟，年龄大于45岁，这些因素有一条或者多条，那么你的身体产生胰岛素抵抗甚至得糖尿病的可能性就会大大增加。

除了以上的因素外，一些药物的作用，例如类固醇类，抗精神病药物等的使用也会导致胰岛素抵抗。曾患妊娠期糖尿病的妈妈们发病的风险也相对较高。

因此，要预防2型糖尿病，首先要控制体重，可以简单计算一下自己的BMI值（等于体重（千克）处以身高（米）的平方），如果BMI值大于25就是超重，大于30就是肥胖了。预防糖尿病最有效的方式就是减肥，减少高脂高糖食物的摄入，同时改变久坐不动的生活习惯，积极锻炼身体。同时要定期做体检，监测血糖、血脂和血压等各项身体指标，发现异常及时就医。

如果不幸得了糖尿病，最重要的是要控制血糖。

首先要进行生活方式干预，也就是我们上面提到过的糖尿病预防方法，这是2型糖尿病的基础治疗措施，应当贯穿于治疗的始终。此外有多种口服药物，针对胰岛素增敏、促胰岛素分泌、减少糖类摄入和促进糖的排出等不同的机理。

尽管存在胰岛素抵抗，皮下注射胰岛素仍是控制血糖最直接有效的方式。因为发展成2型糖尿病后，控制血糖是防止各种并发症出现的根本手段，而病人体内的胰岛β细胞可能已经受损，无法分泌足够的胰岛素以控制血糖。但是注射胰岛素等治疗方式并没有办法解决2型糖尿病的根本——胰岛素抵抗，也就没有办法治愈糖尿病。

多面手FGF21

2005年科学家们发现了一种具有逆转糖尿病潜力的蛋白质FGF21。它是人体固有的一种内分泌蛋白，主要由肝脏等组织器官所分泌，并参与了人体糖脂代谢的调节。对于糖尿病治疗来说，FGF21就像一个多面手：

FGF21可以促进肝脏、脂肪和肌肉组织表达葡萄糖转运受体Glut1，并调节氧化应激反应，促进它们摄取和氧化利用多余血糖。

FGF21可以作用大脑，让肥胖小鼠或者猴子的进食减少，在3个月时间内体重可以显著减少近20%，血脂也能大幅下降，治疗肥胖症也是一把好手。

更重要的是，FGF21能够对抗胰岛素抵抗，研究表明FGF21与胰岛素联合用药能发挥1 1>2的作用。这对于晚期胰岛素都无法很好地控制血糖的糖尿病患者，无疑是一个好消息。

此外，FGF21还能够保护胰岛β细胞的功能和存活。2型糖尿病患者的胰岛β细胞或多或少都存在着损伤，保护好这些细胞有助于遏制糖尿病进程的发展。

为了能让这种效果卓著的蛋白质进入到糖尿病治疗的行列中，科学家和各大医药公司都在努力。遗憾的是，目前为止FGF21相关药物治疗糖尿病的临床实验研究都止步于一期。其根本原因在于FGF21天然蛋白质的稳定性很差，在体内没有较好的药代动力学性质。

近日，位于合肥科学岛的中科院合肥物质科学研究院强磁场科学中心传来了好消息，科研人员运用一种能够研究蛋白质结构和稳定性的先进技术—核磁共振波谱学手段，解析了FGF21三维空间结构并分析出了它结构稳定性较低的原因。

研究人员使用蛋白质工程手段对FGF21的天然氨基酸序列进行了微小的改造，在不影响它的结构和功能的前提下获得了一个具有超高稳定性的FGF21新变体。糖尿病小鼠实验结果表明FGF21新变体在治疗肥胖小鼠的糖尿病实验中，具有优于FGF21降血糖、减体重和降低血清胰岛素的能力，并且能够完全地逆转脂肪细胞的胰岛素抵抗。

除了糖尿病以外，FGF21还具有治疗肥胖症、非酒精性脂肪肝等慢性疾病等能力。随着科研人员等不断努力攻关，让我们期待它能够作为药物造福广大百姓的一天。

来源：中国科学院合肥物质科学研究院

来源： 中科院之声

我国近一亿慢阻肺患者的希望！GSK全新三联吸入制剂显著降低患者全因死亡率

最新数据显示，我国约有近一亿人罹患慢阻肺，患病率显著增高，40岁及以上人群的患病率由2002年的8.2%已上升至13.7%。

由于疾病知晓率、诊断率低，慢阻肺已经成为我国居民第三位主要死因，给中国的公共卫生医疗系统带来了巨大挑战。

如何让慢阻肺患者生存得更好？

已经在呼吸治疗领域深耕50年的葛兰素史克（GSK）在本届进博会上宣布，用于慢阻肺稳定期治疗的长效三联吸入制剂“全再乐”获得中国国家药品监督管理局的上市批准。

作为首个在中国获批的每日一次给药、三合一吸入制剂，全再乐标志着中国慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）患者可以在慢阻肺的稳定期治疗中实现三种药物（吸入性糖皮质激素（ICS）、长效抗胆碱能药物（LAMA）和长效β2受体激动剂（LABA））在同一装置中使用。

据GSK中国医学事物负责人、副总裁贺李镜介绍，在全再乐一项纳入了10355例慢阻肺患者的III期临床研究中，全再乐在减少慢阻肺患者急性加重，改善肺功能和生活质量等重要临床指标上显著优于二联疗法, 包括吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂，和长效抗胆碱能药物/长效β2受体激动剂。

可以说，全再乐能够显著改善患者的生活质量和肺功能，显著降低慢阻肺患者急性加重，降低慢阻肺患者全因死亡率。

值得一提是，全再乐通过新型的ELLIPTA易纳器给药，患者无需更换吸入器就能够轻松用药，与传统的吸入装置相比，ELLIPTA易纳器稳定的剂量输出，为患者提供了准确的吸入剂量，即使是呼气流速较慢的慢阻肺患者也很好地完成吸入用药。

慢阻肺是一种常见但危害性很大的慢性肺部疾病，它就像高血压和糖尿病一样，需要长期坚持规范用药，才能取得稳定的疾病控制效果。

本次是GSK首次作为展商参加进博会，其展台上巨大的摩天轮全方位展现了GSK在呼吸、疫苗、肝炎、HIV/艾滋病、免疫系统疾病、罕见病与中枢神经系统、消费保健品等领域的创新实力与最新研发成果。

一批创新产品和医疗解决方案迎来了“中国首秀”，其中包括：

近期荣获被誉为“医药界诺贝尔奖“盖伦奖，2019年度“最佳药品“奖的带状疱疹疫苗——欣安立适

全球首个且唯一专门针对系统性红斑狼疮的生物制剂——倍力腾

全球首个用于稳定期慢阻肺治疗的每日一次三合一吸入制剂——全再乐

一天一次的HIV两药联合治疗方案

GSK首席执行官EmmaWalmsley表示：“我们欣喜地发现，中国政府在医疗保健方面取得了突飞猛进的发展，这对中国人民产生了可见的积极影响，而GSK也参与其中。我们相信，在中国的这一转型过程中，GSK可以发挥重要作用。我们的工作重心与中国政府在呼吸系统疾病、疫苗和特药等方面引进创新成果和建立合作伙伴关系的目标高度一致。”

放弃细胞和基因疗法，葛兰素史克布局的小核酸药物前景如何？

葛兰素史克（GSK）日前宣布决定结束在细胞和基因治疗方面的投资，更看好小核酸药物的开发。为何放弃风头正盛的细胞和基因治疗，GSK寄予厚望的小核酸药物又有怎样的前景？

细胞和基因治疗竞争日趋激烈

细胞和基因治疗领域，当前备受关注的是细胞免疫疗法中的CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法），这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，精准、快速、高效，且有可能治愈癌症。

近年来，CAR-T疗法治疗肿瘤正逐渐成为肿瘤免疫治疗的一个新领域。2013年，第一个“CAR-T”细胞由美国国家癌症研究所合成，在过去的几年时间里，包括新基医药和诺华在内的国际制药巨头以及国内南京传奇、复星凯特、药明巨诺、科济生物、深圳普瑞金、蓝鸟生物、信达生物、合源生物等20余家公司都在布局CAR-T疗法的开发。

截至目前，全球已获批上市8款CAR-T疗法，中国境内已上市的CAR-T疗法包括复星凯特的奕凯达（阿基仑赛注射液）和上海药明巨诺的倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）。合源生物的赫基仑赛上市申请也在去年12月获国家药监局受理，并拟纳入优先审评审批。

智慧芽全球新药情报库数据显示，截至2022年12月15日，全球开展的CAR-T临床试验数量达到2035条，在中国开展的有1096条，占比达到53.86%。

在细胞治疗领域，GSK曾多方布局。不过，在2022年8月原CSO（首席科学官）Hal Barron博士离职，医药科学与技术高级副总裁Tony Wood接任以来，GSK在细胞治疗领域的研发管线做出重大调整。据媒体报道，2022年10月，GSK终止与Lyell Immunopharm针对实体瘤的TCR-T（细胞受体基因工程改造的T细胞疗法）合作项目，退出细胞治疗2.0联盟。同月，GSK又放弃与Adaptimmune合作的NY-ESO细胞疗法。2022年12月，GSK与Immatics关于TCR-T疗法的合作计划也宣告终止。

根据多家媒体报道，GSK全球首席执行官艾玛·沃姆斯利（Emma Walmsley）近日提及，虽然CAR-T等细胞疗法在治疗血液类肿瘤中取得重大成功，这一赛道却已太过拥挤，将其扩展到实体瘤的前景比当初想象的更具挑战性。考虑到所有的开发和制造成本以及可能面临的风险，继续在基因和细胞治疗领域投入并不是GSK的最佳选择。

GSK重点发力小核酸药物领域

2022年12月，GSK与Wave Life Sciences达成总额多达33亿美元的合作，以共同推进寡核苷酸药物（即小核酸药物）的研究，包括GSK最多8个以及Wave最多3个项目。其中，最重要的是一款临床前在研小核酸药物WVE-006，GSK将通过此次合作获得该药的全球独家权利。今年2月，GSK正式启动与Ionis合作的两项反义寡核苷酸（ASO）新药bepirovirsen治疗慢性乙肝的三期临床试验，旨在评估该药用于治疗慢性乙肝患者的有效性及安全性。

业内也据此认为，GSK今后重点发力的方向是寡核苷酸药物（即小核酸药物）。小核酸是指包括小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、RNA激活（saRNA）、核酸适配体（Aptamer）等的寡核苷酸分子。小核酸药物由核苷酸组成，是与小分子药物、抗体药物完全不同的全新药物类别。其中，反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）应用广泛，二者主要作用于细胞质的mRNA（信使核糖核酸），通过碱基互补识别和抑制靶mRNA，实现对蛋白表达的调控，达到治疗疾病的目的。

高特佳投资研究院2022年的一篇研报数据显示，2013-2018年，全球有6款治疗罕见病的小核酸药物上市。此后，小核酸药物进入快速发展期，近4年间上市7款药物，这些药物的临床试验周期多为5-6年，短于传统药物研发周期。因具有候选靶点丰富、研发周期短、临床开发成功率高等优点，小核酸药物正越来越受到药企关注。在治疗领域方面，已上市药物中，86%用于治疗罕见的遗传性疾病。

2021年，上述药物的全球销售总额超30亿美元。Research And Markets近日发布的一份寡核苷酸合成市场报告提到，2022年全球寡核苷酸合成市场规模达到61亿美元，预计2030年增长到199亿美元，复合年增长率15.9%。2022年美国寡核苷酸合成市场规模约为17亿美元。中国作为世界第二大经济体，预计到2030年寡核苷酸合成市场规模将达到49亿美元，复合年增长率为21.5%。

国内外多家企业布局小核酸药物

小核酸药物中颇具代表性的产品，便是在国内曾因“70万元”天价备受关注，又在2021年国家医保谈判中以3.3万元价格被纳入国家医保目录的脊髓性肌肉萎缩症（SMA）治疗药物诺西那生钠。据渤健2022年年报数据显示，诺西那生钠在2022年销售额虽然同比下滑5.83%，仍然达到17.94亿美元。

除GSK外，诺华、罗氏、阿斯利康、诺和诺德、武田等制药巨头也通过合作、并购等方式进军小核酸药物领域。

国内方面，圣诺医药是国内研发小核酸药物的代表性企业，于2007年在美国成立，是全球唯一一家同时在中美两国经营的临床阶段RNA疗法公司，构建了丰富的核酸干扰创新药研发管线。该公司尚未有产品获批上市，研发管线中，小干扰药物STP705研发进展最快，针对鳞状细胞原位癌的临床试验已进入二期。除此之外，该药还在开发非黑色素瘤皮肤癌、肝癌等适应症。圣诺医药还与信达生物、君实生物、沃森生物、香雪制药等国内上市企业多有合作。

另一家专注于小核酸药物研发的本土代表性企业为瑞博生物，其在研药物主要为小干扰RNA（siRNA）、反义寡核苷酸（ASO）和核酸适配体药物。据公司官网披露信息显示，针对2型糖尿病的反义核酸药物RBD4988，全球已经完成1个临床Ⅰ期研究和3个Ⅱ期研究，在中国展开针对2型糖尿病的两项Ⅱ期临床试验也已顺利完成。针对乙肝的小干扰RNA（siRNA）在研药物RBD1016在澳洲已完成临床Ⅰa期研究，在中国香港的Ⅰb期临床研究正在进行中。Ⅱ期临床试验在准备中。另一款靶向Caspases 2视神经保护的小干扰RNA（siRNA）在全球已经完成1个临床Ⅰ期研究和1个Ⅱ/Ⅲ期国际多中心临床研究。

今年1月31日，国家药监局还受理君实生物与润佳医药联合研发的降血脂药物JS401注射液临床试验申请。该药物是一种靶向血管生成素样蛋白3信使RNA的小干扰RNA（siRNA），也是首个获得国家药监局受理的靶向血管生成素样蛋白3的小核酸药物。

新京报记者 王卡拉

校对 杨许丽