糖尿病之母(糖尿病母亲的新生儿发生低血糖症多是)

• 1、来自母亲的糖尿病是怎么遗传的？
• 2、产科医生笔记之危及母儿生命的糖尿病酮症
• 3、解放军总医院内分泌科主任母义明教授：缓解糖尿病及并发症 用好这一“有力武器”

来自母亲的糖尿病是怎么遗传的？

糖尿病，这一发生率高且发病隐匿的慢性病，是影响人类健康的问题之一。

中国科学院院士、教育部生殖遗传重点实验室（浙江大学）和复旦大学生殖与发育研究院教授黄荷凤与中国科学院院士、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员徐国良团队合作，研究证实了糖尿病的卵母细胞起源，首次揭示了卵子源性糖尿病代际传递中表观遗传甲基化的精确调控机制，解析了卵母细胞母源因子TET3调控父本表观基因组的子代胰岛素分泌不足，从而实现糖尿病易感性的代际遗传。该研究为人类认识和防控糖尿病等成人慢性病提供了崭新的科学视角。相关研究5月18日在线发表于《自然》。

母亲生殖细胞介导糖尿病传代效应

上世纪90年代，英国学者Barker提出宫内时期（胎儿期）不良环境暴露，会导致成年后糖尿病、高血压等慢性病的发生率增加，为认识成人慢性病的发病机制提供了新思路。

Barker学说的发展深化了人们对孕期环境暴露之于出生子代健康重要性的认识。

“目前，临床上普遍将这一类起源于生命早期的代谢、心血管疾病等慢性疾病称为发育源性疾病。”黄荷凤告诉《中国科学报》，“这是一种迟发性出生缺陷，影响深远而广泛，给社会和家庭带来沉重负担，严重影响我国人口健康。”

作为国际上最早开展发育源性疾病研究的团队之一，黄荷凤课题组长期致力于母体孕期环境因素暴露致成人疾病的发生机制的研究，首次证实了孕期宫内高糖等因素暴露能够改变DNA甲基化，造成代间/跨代的遗传，同时发现疾病起源可前移至孕前（配子发育期），率先在国际上提出了“配子源性成人疾病”学说。然而，配子或生殖细胞如何将不良环境因素传递给后代，相关作用机制尚未阐明。

基于这一问题，黄荷凤课题组与徐国良课题组合作，在既往研究基础上，以孕前糖尿病为切入点，最终发现女性卵子可介导糖尿病的传代效应，找到了开启卵源性代际遗传模式的关键钥匙——DNA去甲基化酶TET3，并阐释了TET3介导的代际遗传的调控途径和具体方式。

全世界约有五分之二的糖尿病妇女处于育龄期。研究团队以孕前糖尿病为例，建立链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠模型，获取糖尿病小鼠卵母细胞，使其与正常雄鼠精子进行体外受精，将体外形成的早期胚胎植入正常代孕母鼠子宫让其继续发育。在排除孕期和产后高糖环境干扰后发现，子一代小鼠糖耐量受损，主要表现为胰岛素分泌不足，而子二代小鼠未出现明显的糖耐量异常。这说明卵母细胞在孕前已被打上代谢异常的烙印，传递到后代，引发了糖尿病代际遗传。

找到卵子源性糖尿病代际遗传密钥

“表观遗传在环境因素与疾病易感性之间起到了桥梁作用。”徐国良告诉《中国科学报》，“我们利用卵母细胞转录组测序，并逐一验证表观遗传调控工具酶后发现，糖尿病小鼠卵细胞中DNA去甲基化酶同时也是母源效应因子的TET3显著下降。”

徐国良课题组曾揭示TET3在卵细胞重编程中的作用，即卵细胞来源的母源因子TET3负责父本基因组DNA胞嘧啶甲基的氧化修饰，从而启动DNA去甲基化。这一研究结论为卵源性代际遗传提供了方向，也进一步证实高血糖小鼠来源的卵母细胞体外受精后，受精卵的雄原核中TET3表达下降，基因组甲基化水平改变。

子代胎鼠的胰岛全基因组甲基化测序显示，与胰岛素分泌相关的重要限速酶葡萄糖激酶（GCK）启动子区DNA高甲基化。利用TET3敲除小鼠验证发现，卵母细胞时期TET3基因敲除后，小鼠出现GCK启动子区域高甲基化、表达量下降和糖耐量异常。回补TET3 mRNA可显著恢复甲基化水平和子代糖耐量受损表型。

这表明TET3在高血糖卵源性糖尿病传代效应中起到了关键的表观遗传调控作用。

卵子代谢印记由父本基因传递

有意思的是，尽管卵子经历了高糖暴露，但TET3影响子代发病的靶基因并非母本基因，而是父本基因。

为验证子代甲基化谱式改变的来源和可继承性，课题组以目标基因GCK为例，发现GCK启动子的高甲基化最早来源于受精卵的雄原核，并随着发育能延续到子代成年小鼠胰岛中。

“在区分GCK基因高甲基化的父本和母本来源时发现，在囊胚和子代胰岛中，胰岛素分泌基因都呈现父本特异性高甲基化。”论文共同第一作者、教育部生殖遗传重点实验室（浙江大学）博士陈宾解释说，“这一结果提示了卵母细胞经受高血糖暴露后，子代胰岛素分泌基因的高甲基化来源于受精卵中的雄原核，并且传递到子代。”

值得关注的是，研究团队同时在上海、浙江多家医院生殖中心收取的临床糖尿病患者的未成熟卵母细胞和弃用囊胚也分别显示出TET3表达降低的趋势和GCK启动子区高甲基化的状态，这提示研究团队在小鼠模型中的发现具有临床意义，为临床指导和应用带来了可能。

这一发现加深了人们对发育源性疾病的理解，不但在排除孕期干扰后，直视了卵子作为传递载体起到的代际遗传作用，还从分子角度勾勒出TET3作为解密钥匙，开启了别有洞天的父本遗传路线，实现了发育源性成人疾病研究的重大突破。

目前，高血压、糖尿病等慢性疾病日益增加，患者的健康管理和治疗费用占用了大量公共卫生资源，也给社会带来了沉重负担。

“目前成人期慢性病预防效果不理想，迫使我们另辟蹊径，从新角度寻求突破。”黄荷凤告诉记者，包括这项研究在内的一系列发育源性疾病研究成果启示我们，应该充分认识生命早期即开始干预的可能性和重要性，给予年轻男女以及母婴充分的关注，从根本上转变疾病防控思路，这对于慢性病的预防才是务实和有效的。

“这也和中国自古以来‘上医治未病’的医疗智慧不谋而合。”黄荷凤说，“这项研究为生命早期干预的理念提供了关键理论基础，是接下来开展临床研究和实践的重要前提。”该研究成果有望成为临床转化应用的经典范例，为提前管理时间、发育源头防控慢性病、降低出生缺陷、提高我国人口健康提供全新视角和策略。（张双虎 黄辛）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04756-4

《中国科学报》 (2022-05-19 第1版 要闻)

来源： 中国科学报

产科医生笔记之危及母儿生命的糖尿病酮症

今天的这个胎死宫内的产妇没有哭，没有闹，因为她知道医生没有责任。

几天前，因为血糖控制不满意，医生建议住院，她认为医生多事，吓唬她，拒绝住院，甚至跟医生发生争执。连着几天，医院每天都给她打电话催促她来住院，并且通知了社区医院到家里追访，她依然我行我素。直到今天，觉得胎动消失了，才来医院，胎儿已经死亡。化验检查尿酮体（ ），血糖21mmol/L，血气分析提示酸中毒。再仔细问她，近两天有恶心、乏力、头晕等，自己以为是天气热造成的，没有就诊。

糖尿病的产妇，出现恶心、乏力、头晕，加上血糖高于正常，尿酮体阳性，血气提示酸中毒，这就是“糖尿病酮症酸中毒”。

这是一个糖尿病合并妊娠的产妇，多囊卵巢综合征，好不容易通过促排卵怀上了，孕早期首次产检就给她查了糖耐量，诊断为糖尿病。刚开始还挺配合医生的治疗，28周以后，自认为不会有什么危险了，就不用胰岛素了，不监测血糖了，结局就这样了。我想此刻的她一定追悔莫及吧。

这让我想起二十多年前的一个产妇，跟她一样，肚子里的宝宝因为妈妈糖尿病酮症酸中毒而死亡。那时候，不常规查糖耐量，产前检查也不是很规范。记得当时那个产妇的丈夫找到科主任，说：“孩子已经死了，再怎样也无法补救，我不想追究医院，只希望以后你们医生能从这件事上吸取教训，不要再发生在其他孕妇身上。”

现在产前检查已经要求所有孕妇都做糖耐量试验，对高危的孕妇（多囊卵巢、肥胖、有糖尿病家族史等）首次产检就要做，甚至还要重复做，目的就是及时发现血糖异常，控制血糖，预防并发症。

但是，有不少的孕妇对这项检查并不重视，检查不按规范进行，甚至上网查什么通过攻略，或者监测血糖的时候少吃，不监测了就放开了吃，好像结果是给医生看的，还有的干脆拒绝检查，觉得自己不会有什么事儿：

要知道，轻视血糖问题，胎儿有可能因为母亲血糖控制不好而发生缺氧，甚至死亡，就像我上面提到的那个产妇一样，到时候后悔也晚了。

1、对母亲的影响

流产发生率增加

妊娠期高血压发生率增加，糖尿病伴有微血管病变尤其是肾脏病变时，一半以上会发生

容易发生感染

羊水过多

酮症酸中毒：是糖尿病母亲死亡的主要原因

2、对胎儿的影响

巨大儿或者胎儿生长受限

胎儿窘迫

胎死宫内

胎儿畸形

3、对新生儿的影响

呼吸窘迫综合征

低血糖

成年后代谢性疾病风险增加

注意：上述的影响多发生在血糖控制不满意或者根本不知道自己是糖尿病的情况下。所以，千万不要认为医生让您查血糖，监测血糖是为了多收费，是吓唬人。

在百度上一查，关于糖耐量的攻略、秘籍、宝典有很多，但我必须告诉您，按照规范进行检查，才能得到正确的结果。

1、禁食至少8小时，不能喝茶及含有咖啡因的饮料，不做剧烈运动；

2、检查前连续3天正常饮食，每日进食碳水化合物不少于150g；

3、检查前3天需要停用可能影响的药物，如噻嗪类利尿剂（比如双克）、β受体拮抗剂（比如倍他乐克）、糖皮质激素等；

4、检查时，服糖前先抽一次静脉血，然后5分钟内口服含75g葡萄糖的液体300ml，从开始喝第一口糖水计算时间，抽取服糖后 1、2小时的静脉血；

5、检查前和检查期间不能大量喝水，少量喝水、润喉是可以的；

6、检查期间要安静地坐着、不能运动或者利用抽血等待的时间去做其他检查，更不能抽烟。

注意：

如果存在糖尿病高危因素者（ 一级亲属（父母）患2型糖尿病、以前怀孕就是妊娠期糖尿病、以前生过巨大儿（8斤及以上）、多囊卵巢综合征；空腹血糖反复阳性）第一次产前检查就要做血糖检查；如果没有以上问题，检查时间为24-28周；如果正常，但后来出现胎儿较大，孕妇体重增长快，应在妊娠晚期重复检查。

千万不能这样：

给医生看的血糖记录单从来都是正常的，但一查糖化血红蛋白就不正常，不用说，就是“蒙混过关”。

1、刚刚发现血糖高，应先在营养门诊或者产科门诊就诊，让医生教给您怎么吃，怎么运动，然后饮食加运动治疗3天后做大轮廓试验（监测血糖7次，包括三餐前30分钟、三餐后 2小时和夜间血糖，同时查尿酮体）；

2、血糖控制不好，或者应用胰岛素治疗的孕妇，应每日监测血糖7次，包括三餐前30分钟、三餐后2小时和夜间血糖；

3、血糖控制稳定者，每周应至少行血糖轮廓试验 1 次，根据血糖监测结果及时调整胰岛素用量；

4、不需要胰岛素治疗的妊娠期糖尿病孕妇，每周至少监测 1 次全天血糖，包括空腹血糖及三餐后2小时血糖共 4 次。

注意：

平时怎么吃的，怎么运动的，监测血糖的那一天也要一样；

妊娠期糖尿病血糖应控制在餐前≤5.3mmol/L，餐后2小时≤6.7mmol/L，夜间血糖不低于3.3mmol/L，糖化血红蛋白应<5.5%；

孕前糖尿病的孕妇血糖控制在餐前、夜间血糖及空腹血糖应该控制在 3.3-5.6mmol/L，餐后峰值血糖 5.6-7.1mmol/L，糖化血红蛋白<6.0%；

无论是妊娠期糖尿病还是孕前糖尿病，经过饮食和运动治疗，血糖不能达标时，应及时加用胰岛素。

综上，只要您按照医生的嘱咐该做糖耐量的时候就做，该监测血糖的时候就测，而且按规范做，按规范测，将血糖控制在达标范围内，就不会发生上面说到的这样那样的并发症，尤其不会发生危及母儿生命的酮症酸中毒，另外，提醒糖尿病的孕妇，如果出现恶心、呕吐、乏力等不适，一定要及时到医院就诊，查查尿酮体，排除酮症酸中毒。

参考文献：

中华医学会妇产科学分会产科学组, 中华医学会围产医学分会妊娠合并糖尿病协作组. 妊娠合并糖尿病诊治指南（2014） [J] . 中华妇产科杂志,2014,49( 8 ): 561-569.

解放军总医院内分泌科主任母义明教授：缓解糖尿病及并发症 用好这一“有力武器”

据最新研究统计，我国成人糖尿病患病率达12.8%，糖尿病前期患病率高达35.2%。“这组基础数据隐藏的信息是，我国糖尿病持续高发，并且目前尚未达到糖尿病患病人数高峰。”解放军总医院内分泌科主任母义明教授接受记者采访时表示，保守估计，每年我国至少有上千万例糖尿病前期病例进展为糖尿病。

两字之差意味着疾病的不可逆转，终身用药也将成为糖尿病患者的“甜蜜”负担。可喜的是，随着科技的发展，历经多次迭代，临床常用糖尿病治疗药物已增至九大类，且有一大批新型降糖药被纳入国家医保目录，其中创新药物钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（简称SGLT-2抑制剂）中的一种还被纳入国家基本药物目录。这些利好政策的实施大大提升了患者的用药可及性。

虽然糖尿病治疗手段日新月异，但母义明认为，未来的挑战仍不可小觑，尤其是基层的糖尿病管理。“原因不仅在于城市周边糖尿病患病率持续升高，还在于基层群众糖尿病管理理念有待更新，基层群众对糖尿病危险因素的认识还有待加强。”他强调，过去临床一味强调控糖，现在只要血糖偏高，除控糖外，还要管理好血脂、血压、体重等相关因素。因此，除了重视个体化治疗外，综合管理也至关重要。

糖尿病前期——

早期干预有效预防糖尿病

与多年前相比，近些年我国糖尿病发病情况，呈现出城镇周边患病率高于城镇的特点。这既预示着糖尿病领域即将面临更艰巨的挑战，也进一步佐证了基层糖尿病管理的重要性。

“调查显示，农村地区很多人未采取有效预防措施，糖尿病患病率增长更快。同时，约60%的患者并不知道自己已经患有糖尿病。”母义明参与了上述调查，并开展了大量走访。他说：“在北京市平谷区某村了解相关情况时，村长列出了一长串患有糖尿病的村民名单。事实说明，大城市郊区糖尿病患病率非常高。”

导致城镇周边糖尿病患病率高的原因，一是城镇周边居民大多经济状况良好，不完全依靠体力劳动维持生活，生活水平显著提升；二是城镇周边居民还未形成健康的生活方式，健康理念未能适应经济社会的发展。

因此，母义明认为，糖尿病管理的难点在基层，挑战是如何做好健康宣教工作，做到糖尿病的早期发现。如果糖尿病早期病变得到有效控制，可以有效预防进展为糖尿病。保守估计，我国约有3.5亿人为前期糖尿病患者。按照自然规律发展 ，每年有1000万~3500万例前期糖尿病病例进展为糖尿病。如果做到早期发现、早期预防，将大大降低前期糖尿病进展为糖尿病的概率，减少糖尿病患病人数。

SGLT-2抑制剂——

2型糖尿病并发心肾疾病患者的首选用药

糖尿病是一组由多病因引起的、以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高，导致大血管、微血管受损，进而危及心、脑、肾、周围神经、眼睛、足等。“因此，一旦前期糖尿病进展为糖尿病，在控糖的同时，必须兼顾并发症管理。”母义明表示。

值得注意的是，我国约有70%的2型糖尿病患者死于并发的心脑血管疾病，并发肾脏功能损害的糖尿病患病人数在全球位居前列。对此，母义明分析：“研究发现，一般降糖药对糖尿病并发的心脑血管疾病和肾脏损害并没有突出或直接疗效。但近几年研究发现，SGLT-2抑制剂和GLP-1（胰高糖素样肽-1）受体激动剂，对动脉硬化性心血管疾病，包括心衰、蛋白尿、肾功能不全等都有一定疗效。”

其中，SGLT-2抑制剂在肾病管理方面展现出独特的优势。SGLT-2主要分布在肾脏近曲小管S1段，是一种低亲和力、高转运能力的转运体。其主要生理功能是，在肾脏近曲小管完成肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收，从而达到降糖的目的。同时，SGLT-2抑制剂可以降低空腹和餐后血糖，单独使用低血糖风险小，还能与其他口服降糖药、胰岛素联合使用。

基于SGLT-2抑制剂独特的作用机制和显著的临床疗效，《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》提出，对并发动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管风险高危患者；并发慢性肾脏疾病或心衰的2型糖尿病患者，不论其糖化血红蛋白指标是否达标，只要没有禁忌证，都应在二甲双胍的基础上加用SGLT-2抑制剂。

“我们强调，在生活方式干预等基础治疗的前提下，无论患者是否使用二甲双胍，只要发生肾脏损害、心衰，都可将SGLT-2抑制剂作为首选用药。”母义明认为，强调SGLT-2抑制剂的首选用药地位，有助于让医生更加清醒地认识到，早期干预并发症的益处，从而选择有循证医学证据，且能改善心肾疾病的药物治疗。在使用这些药物进行治疗后，医生还要重视疾病的综合管理，包括降压、调血脂、抗血小板等，从而使并发心肾疾病的糖尿病的治疗取得更好的疗效。

专家呼吁——

将SGLT-2抑制剂纳入国家基药目录

2014年1月，首款SGLT-2抑制剂获美国食品药品监督管理局批准上市。这标志着SGLT-2抑制剂的诞生。2017年，SGLT-2抑制剂来到中国，自此我国的糖尿病治疗步入后SGLT-2抑制剂时代。

目前在我国，7款SGLT-2抑制剂被应用于临床。“但主要集中在大型医院，它们是大医院糖尿病防治的‘主力军’。在基层，SGLT-2抑制剂的普及率并不高。”母义明表示，可以通过专业培训、用药知识普及等方式，拓展基层市场，也可以通过政策引导促进基层临床用药规范化发展。

近些年，国家高度重视慢性病的治疗与管理。这通过国家医保目录与国家基本药物目录中越来越多的慢性病治疗药物品种就可略见一斑。2019年，一款SGLT-2抑制剂被纳入国家基本药物目录，敲开了基层市场的大门。

母义明认为，目前SGLT-2抑制剂在口服降糖药中表现尤其优秀，不仅降血糖、降血脂、降血压、降体重，还可有效预防糖尿病并发症。另外，随着几款SGLT-2抑制剂先后被纳入国家医保目录，其价格也从14~17元/片降至几元钱/片，几乎与其他类别的降糖药相当。

综合有效性与经济性等多种因素，SGLT-2抑制剂已具备被纳入国家基本药物目录的基础条件。同时，SGLT-2抑制剂可有效避免糖尿病并发肾脏损害和心血管疾病，能显著减少患者的后续花费，从而降低疾病负担。“因此，将SGLT-2抑制剂作为一类药物，都纳入国家基本药物目录具备合理性。”母义明分析，随着各大指南、共识的不断推荐，以及相关用药知识的普及，SGLT-2抑制剂的基层用药可及性将逐步提高。如此一来，在广大郊区或糖尿病高发地区，SGLT-2抑制剂将会发挥出更大的作用。

文：王天鹅

来源： 健康报