糖尿病醛(糖尿病醛固酮增多症特点)

• 1、17张表，看懂七大降糖药的相互作用
• 2、西班牙巴利阿里群岛大学 Miquel Adrover团队报道导致过量丙酮醛可能是导致糖尿病相关神经变性病的分子机制
• 3、“国际首创”的原醛患者定位诊断是如何在川渝形成的？丨改革“四重”奏

17张表，看懂七大降糖药的相互作用

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全面解析降糖药物的药物相互作用问题，干货满满，值得收藏！

首先，我们来看两个病例：

病例1

男性患者，42岁。因患2型糖尿病合并高血压、心房纤颤，使用胰岛素降糖，地高辛控制心功能。

因餐后血糖控制不佳，加用阿卡波糖50mg tid。2个月后，患者突发严重房颤而入急诊。

经查，患者血浆中地高辛浓度为0.27ng/ml（有效血药浓度为0.8~2.0ng/ml）。停用阿卡波糖后，地高辛血药浓度升至1.8ng/ml。当再次使用阿卡波糖后，地高辛血药浓度再次下降，确定为地高辛和阿卡波糖之间的相互作用。

病例2

女性患者，83岁，因自感不适2周就诊。患者有2型糖尿病史，因怀疑幽门螺旋杆菌（HP）感染以及尿路感染接受药物治疗。

当前用药：格列本脲、西格列汀、奥美拉唑、克拉霉素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和赖诺普利。实验室检查：血钾4.0mmol/L，血糖2.0mmol/L。

2型糖尿病患者常合并其他基础疾病，在合并用药时，难免会发生药物相互作用。

那么，对于临床上常用的7大类降糖药，我们应该注意哪些可能的药物相互作用，以减少类似上述不良事件的发生？

二甲双胍

二甲双胍的药物相互作用问题主要集中在药物排泄方面。

二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排出，清除迅速，血浆半衰期为1.7~4.5小时，12小时内90%被清除。

此外，本品一部分可由肾小管分泌，故肾小球清除率大于肾小球滤过率。由于本品主要以原形由肾脏排泄，故肾功能减退时用本品可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。

当同时服用其他药物时，可能引起尿液酸碱度（pH）、肾小管主动分泌或肾血流的改变，从而影响药物排泄。例如，应用碘造影剂前应酌情停用二甲双胍，当二甲双胍与西咪替丁、乙胺嘧啶、头孢氨苄等联用时，可能会减少二甲双胍排泄，必要时需调整剂量。

表1：二甲双胍与其他药物相互作用（1）

表2：二甲双胍与其他药物相互作用（2）

α-糖苷酶抑制剂

由于阿卡波糖抑制糖苷酶引起未吸收的碳水化合物发酵导致的稀溏便可能会影响地高辛的水解，以及阿卡波糖本身对地高辛有吸附作用，使用地高辛时，尽量不使用或停用阿卡波糖。

若必须联合使用，建议阿卡波糖每餐随餐服用，地高辛晚9点后服用，同时加强对地高辛血药浓度的监测。

研究认为，伏格列波糖对地高辛的吸收无影响，可能机制是由于伏格列波糖对α-淀粉酶无影响，所引起的腹泻、腹胀要少，所以对地高辛的吸收影响小。

此外，阿卡波糖与胰酶制剂联用可能会导致阿卡波糖的作用降低。

表3：阿卡波糖的药物相互作用

磺脲类药物

1、吸收环节：消胆胺、考来维仑等药物可能会阻碍磺脲类药物吸收，引起血糖升高。

表4：磺脲类药的药物相互作用（吸收环节）

2、分布环节：由于磺脲类药物的蛋白结合率高，不少药物会与其竞争蛋白结合部位，改变组织分布量，引起游离药物浓度的增加或减少。

这些药物包括：水杨酸类（阿司匹林）、保泰松和阿扎丙酮、磺胺类药物、肝素等。

表5：磺脲类药物的药物相互作用（分布环节）

3、代谢环节：磺脲类药物多通过细胞色素P-450（CPYs）代谢，因此会与其他同等代谢途径的药物发生相互作用，引起药效的增强/减弱。

表6：磺脲类药物药代动力学特点

磺胺类药物包括格列本脲在内，主要通过CYP2C9酶代谢，同时经CYP2C9代谢的抗菌药物主要包括克拉霉素、红霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、磺胺甲恶唑。

因此，病例2中的患者主要考虑是由于格列本脲与磺胺甲噁唑相互作用引起的格列本脲血药浓度增加，引发低血糖。

除抗生素之外，这些药物也会通过抑制CYP2C9等机制引起磺脲类药物血药浓度增加，升高低血糖风险：抗真菌药物（酮康唑、伏立康唑、氟康唑、咪康唑）、贝特类药物（吉非罗齐）、H受体拮抗剂（西咪替丁）、氯霉素、米非司酮、恩他卡朋、异烟肼、利福平、非选择性β受体阻滞剂。

值得注意的是，波生坦与格列本脲联合使用会产生肝脏毒性，引起转氨酶升高，因此临床禁忌联合使用。

表7：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节）

表8：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节-续）

噻唑烷二酮类（TZDs）药物

与磺脲类药物类似，吡格列酮、罗格列酮等TZDs也是经过CPYs代谢。

因此，在代谢阶段也会与其他药物发生相互作用：应注意避免TZDs与吉非贝齐联用；此外，当与酮康唑、利福平、氟伏沙明和甲氧苄啶联用时，应注意监测血糖水平和不良反应。

表9：TZDs药物药代动力学特点

表10：TZDs的药物相互作用（代谢环节）

DPP-4抑制剂

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂主要有以下5种，其生物利用度、蛋白结合率、代谢和排泄途径各不相同。

表11：DPP-4抑制剂的药代动力学特点

维格列汀、西格列汀与其他药物的相互作用较少见。而沙格列汀与强的酶抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等合用时，建议限制剂量。

表12：维格列汀、西格列汀的药物相互作用

表13：沙格列汀的药物相互作用

胰高血糖素样肽（GLP-1)受体激动剂

艾塞那肽和利拉鲁肽与其他药物相互作用较少，大多数无临床意义。利拉鲁肽与华法林联用时，建议更频繁地监测INR值。

表14：GLP-1受体激动剂的药代动力学特征

表15：GLP-1受体激动剂的药物相互作用（代谢环节）

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂

SGLT-2抑制剂的药物相互作用较少，坎格列净与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）诱导剂（利福平等）合用时可能引起AUC（药物曲线下面积）下降，与地高辛合用时，应注意监测地高辛浓度。

表16：SGLT-2抑制剂的药代动力学特征

表17：SGLT-2抑制剂的药物相互作用（代谢环节）

本文首发丨医学界临床药学频道

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来源： 人民日报客户端

西班牙巴利阿里群岛大学 Miquel Adrover团队报道导致过量丙酮醛可能是导致糖尿病相关神经变性病的分子机制

16 世纪初，帕拉塞尔苏斯提出：“剂量决定毒性”。这个原则可以适用于所有生物体，也适用于它们的器官和细胞。大脑及其胶质细胞和神经元细胞也不例外。即使是那些对脑细胞生命至关重要的小化合物，如果服用过量也会变得非常有毒。其中一种化合物是葡萄糖，大脑从中获得大部分高能量需求，以恢复离子梯度（在突触后电位期间消散）或摄取神经递质。其中大部分被神经元消耗，而神经胶质细胞（主要是星形胶质细胞）仅占能量消耗的 20%。然而，星形胶质细胞摄取的葡萄糖（大约是大脑摄取葡萄糖的一半）高于它们的能量需求。对此的一个可能解释是糖酵解衍生的含有能量的分子转移到神经元，这就是星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭的假设。星形胶质细胞在突触激活期间摄取的谷氨酸会触发葡萄糖摄取（通过它们的葡萄糖转运蛋白1 ）和有氧糖酵解。它的主要产品之一是乳酸，然后转移到神经元，在那里，它通过转化为丙酮酸来产生能量。后来，丙酮酸进一步用于神经元糖酵解。如果星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭假说成立，神经元将优先从乳酸而不是葡萄糖中获取能量。然而，这个想法在某种程度上是有争议的，因为其他数据表明葡萄糖（通过特定的神经元葡萄糖转运蛋白3和4摄取）是神经元的主要（如果不是唯一）能量底物。

来自西班牙巴利阿里群岛大学 Miquel Adrover团队认为，在高血糖状态下，神经元似乎会增加葡萄糖摄取，从而导致葡萄糖代谢受损和丙酮醛过度产生。过量的丙酮醛不能被神经元乙二醛酶系统有效消除，因为在糖尿病下会导致异常高的丙酮醛浓度，从而与神经元细胞质分子发生异常反应，形成晚期糖基化终产物。长寿命蛋白是其主要靶点之一，它们的糖基化会导致物理化学性质的变化和功能障碍，同时也会阻碍蛋白酶体的识别。在某些情况下（如α-突触核蛋白），丙酮醛衍生的晚期糖基化终产物的形成通过形成对神经元致命的有毒可溶性低聚物刺激蛋白质聚集。此外，丙酮醛可能会与神经元膜内叶中的氨基磷脂发生反应，从而改变膜与参与释放神经递质的蛋白质机制的相互作用模式，并改变携带多巴胺的突触小泡的组成。此外，更高的丙酮醛浓度似乎阻碍了细胞中的抗氧化防御，从而导致更高的氧化物种。所有这些有害机制构成了一种强大的毒物学混合物，必须产生严格的神经元损伤。因此，我们可以认为糖尿病将必需的神经元糖酵解转化为二羰基（主要是丙酮醛）的强大来源，二羰基能够破坏生物大分子并干扰精细调节的神经元代谢。

文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2024年 5月 5 期发表。

文章来源：Uceda AB, Leal-Perez F, Adrover M (2024) Protein glycation: awolf in sweet sheep’s clothing behind neurodegeneration. Neural Regen Res 19(5):975-976. Doi.org/10.4103/1673-5374.385306

“国际首创”的原醛患者定位诊断是如何在川渝形成的？丨改革“四重”奏

封面新闻记者 徐庆 伍勇 摄影报道

“我们在国际上首创68Ga-Pentixafor PET/CT对原醛患者定位诊断，有望成为未来原醛定位诊断的主要手段。”

10月29日，奋楫争上游·改革“四重”奏—“川渝一盘棋·唱好双城记”网络主题活动走进泸州，在西南医科大学附属医院代谢性血管疾病川渝共建重点实验室，实验室研究员、心血管代谢病泸州市重点实验室副主任蒋宗哲介绍，这个川渝共建的重点实验室，已取得多项国内国际领先成果。

西南医科大学附属医院代谢性血管疾病川渝共建重点实验室。

“双向奔赴”研究出的诊断技术

“目前，原发性醛固酮增多症患者可在我院接受68Ga-Pentixafor PET/CT无创检查，这相对于传统的肾上腺静脉取血（AVS）而言价格更低，同时能避免AVS手术相关风险和并发症。”西南医科大学附属医院内分泌科副教授、副主任黄炜表示，该检查的效能研究正是两地“双向奔赴”的成果。

西南医科大学附属医院和重庆医科大学如何做到“双向奔赴”？

时间回到2021年9月，一名来自泸州的原醛患者到重庆医科大学附属第一医院求医。患者带着一份68Ga-Pentixafor PET/CT检查报告，引起了医院内分泌科主任李启富教授的注意。

李启富解释说，目前国内外医学指南推荐大多数原醛患者采取肾上腺静脉取血进行定位诊断。这是一种有创检查，技术难度也大，很多医院无法开展。

李启富立即联系上西南医科大学附属医院，双方一拍即合，打算开展跨学科合作。约一个月后，双方启动该技术诊断效能联合研究。

代谢性血管疾病川渝共建重点实验室团队成员正在进行实验。

3个月后，100名原醛患者在西南医科大学附属医院完成了检查，后续研究则由李启富团队接力完成。2023年初，双方的研究成果发表在著名国际医学期刊JAMA子刊上，在国际上首次建立了68Ga-Pentixafor PET/CT对原醛患者的诊断效能与判断标准。随后，重医附一院、湘雅医院等医院陆续开展了这项技术的应用。

川渝重点实验室“应运而生”

今年初，四川省科技厅和重庆市科技局正式认定首批3个川渝共建重点实验室。其中，由西南医科大学附属医院和重庆医科大学联合申报的代谢性血管疾病川渝共建重点实验室位列其中。

何谓代谢性血管疾病？蒋宗哲介绍，通俗来说，就是指高血压、高血脂、高血糖及其引发的心血管疾病、卒中、糖尿病肾病等，这已成为我国居民死亡的主要原因之一。

川渝共建实验室以“代谢性血管疾病四川省重点实验室”和“重庆市高校重大代谢性疾病转化医学实验室”为依托，通过强强联合和优势互补，开展基础与临床研究，建立起长期稳定的合作关系。

过去，国内缺乏将“代谢异常”与“血管损伤”系统整合研究的省级重点实验室，而“代谢性血管疾病川渝共建重点实验室”的成立，打通了代谢性血管疾病的上游（代谢紊乱）和下游（血管损伤），创新性地对代谢性血管疾病进行系统研究。

在这个由川渝两地共建的实验室里，研究数据、病理样本、研究人才等均可实现优势互补、资源共享，将为糖尿病、高血压、冠心病等代谢性血管疾病患者带来福音。

蒋宗哲介绍，目前实验室已形成4个特色鲜明的研究方向：包括非编码RNA调控代谢性血管疾病的分子机制与临床转化、基于免疫—炎症信号的糖尿病肾病早期诊断和防治策略、基于核医学和分子影像的原醛症精准分型与靶向治疗，以及基于“医工结合”“内外科深度融合”的糖尿病周围血管病和糖尿病足病防治体系。

代谢性血管疾病川渝共建重点实验室团队成员正在进行实验。

“我们将力争取得具有国际影响的系统性原创成果，提高代谢性血管疾病基础研究和临床转化水平，降低代谢性血管疾病危害。”蒋宗哲表示，实验室将为维护人民健康提供有力保障，促进川渝地区社会经济发展。