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永不言弃的顾臻:十年磨一“智能胰岛素贴片”
医药科学家顾臻今年40岁,在他目前走过的为数不多的几个“十年”中,有两个“十年”让他记忆尤为深刻。
一是中小学时代用10年克服了“口吃”;二是近10年研发了一款可以根据人体血糖浓度实时响应释放药物的“智能胰岛素贴片”,这个密布微米级短针、一元硬币大小、信用卡薄厚、痛感有如蚊子叮咬的贴片或将取代现在的胰岛素注射针,颠覆糖尿病传统治疗手段。
虽然是两种截然不同的经历,但贯穿顾臻这两个“十年”的关键词都是“永不言弃”,他的故事,或许可以给近期的科技热词——“十年磨一剑”精神提供一种注解。
10年致力“智能胰岛素贴片”研制
作为浙江大学药学院的院长,顾臻2020年一入职就受到不少国内同行的关注。实际上,他研发的“智能胰岛素贴片”原型在2015年一经问世就曾在国际上引发较大反响,那张密布上百根微米级短针的照片入选了《科学》杂志年度十大图片,他本人则被《麻省理工科技评论》评为“全球35位35岁以下创新俊杰”之一,并在2016年获得著名的“斯隆研究奖”。
“智能胰岛素贴片”微针阵列局部特写,曾入选《科学》杂志年度十大图片。 顾臻供图。
广泛的关注源于巨大的期待。世界卫生组织最近的统计数据显示,全球约有超过4.2亿的糖尿病患者,且患病率在低收入和中等收入国家上升迅速。顾臻介绍,多数糖尿病患者需要靠每天注射胰岛素进行治疗,顾臻的外婆就是其中一位,也因此,他从小就希望破解胰岛素给药的难题:“目前注射胰岛素的方式不但令人痛苦,还不能灵活响应人体的需求,用量难以精准匹配,一旦注射过量还可能让糖尿病患者血糖过低,危及生命。”他希望能够开发一种新型的胰岛素递药系统,提高糖尿病患者的生存质量。
“从我开始着手研究智能胰岛素贴片到现在,整整10年。”顾臻说。他本科、硕士毕业于南京大学化学系及高分子科学与工程系,而后在加州大学洛杉矶分校获得工学博士学位,博士后获聘于麻省理工学院化工系,师从著名科学家罗伯特·兰格教授。
谈及“智能胰岛素贴片”的设计思路,他说:“注射胰岛素的目的是帮助细胞‘吃’葡萄糖,从而促进细胞代谢、使血糖下降。在正常机体内,胰腺里专门负责分泌胰岛素的β细胞发挥了重要作用,血糖升高时,分泌胰岛素多些,血糖降低时,分泌便会抑制。而智能胰岛素贴片的设计思路,就是模拟β细胞的功能,将能响应血糖的胰岛素释放体系与可穿透皮肤的‘微针’贴片结合,帮助胰岛素在病患体内按需释放,并通过贴片这种简易使用形式提升他们的生活质量。”
然而,从基础研究到应用落地,中间必经过漫长而曲折的道路。近10年间,这款备受期待的新型药剂研发成果在一步步“进化”。顾臻透露,“智能胰岛素贴片”的大型动物试验效果令人满意,并且正在向美国FDA(食品药品监督管理局)申请临床试验,计划今年开展人体试验。而“永不言弃”正是这项研究能够走到今天的秘诀之一。
科研上的“永不言弃”是从母亲那里继承
“永不言弃”是他从母亲那里继承的“基因”。顾臻说:“我母亲刚怀孕时,父亲便被查出白血病,当时有人劝她放弃我,或许以后日子能好过些,但她坚持留下我。她说:‘或许以后这个孩子能帮助治疗白血病。’”所以父母给他取名“臻”,寓意“达成目标”。顾臻出生不久后父亲去世,并且把遗体捐献给了当地医学院,用于医学研究,顾臻则带着父母“永不言弃”的希望,走进了医药科学领域。
“母亲当年没有放弃我,这也是一种坚持。”顾臻的科研远非一帆风顺,但每遇坎坷,他都选择像母亲一样敢于、甘于坚持,明知山有虎,偏向虎山行。他说:“我也一直鼓励学生尽可能研发新药、新剂型,因为‘新’,肯定挑战大,唯有坚持,方能顺达。”
顾臻团队在2015年首次提出“智能胰岛素贴片”的原型时,很多方面并不理想。比如实验中,20克重的糖尿病小鼠需要用约1平方厘米的贴片来提供胰岛素,因此有人质疑这种贴片实际上并不可行:用到人身上岂不是要贴满前胸后背?
但经过不断技术迭代,几年后的今天情况已经大不相同。顾臻介绍,现在只需要把一元硬币大小的贴片贴在50斤实验小猪的四肢或背腹部,就能“监测”血糖浓度,向机体递送适量的胰岛素。但这还不是终点,他说:“目前是餐前一贴,一天需要贴两三片,未来将做到几天贴一片,二三十年后,应该有很多人都能够使用上这种贴剂。”
顾臻 受访者供图
很多人惧怕时间的流逝,但对于顾臻来说时间仿佛是最好的伙伴,总是在提供经历的同时赋予他力量。凭借“永不言弃”的信念,他还曾在青少年时期用10年时间治愈了口吃。
他回忆:“10来岁时我突然开始口吃,但越是说不好我越要说。”在中学语文课的课前轮流演讲环节,他特意把演讲的主题定为“口吃”,“我向大家讲述我的感受,告诉老师和同学我愿意努力练习,期待他们多和我交流,课上尽可能叫我回答问题”。到了大学,他终于摆脱了口吃,现在是一名可以站在讲台上侃侃而谈的老师,做过200余场学术报告。
顾臻在“坚持”这件事上受益良多,而他母亲当年的坚持也没有落空。除了“智能胰岛素贴片”,顾臻也在不断创新抗癌给药系统。临近父亲去世40周年,顾臻团队在《科学进展》杂志上,以封面文章形式报道了团队通过体外冷冻癌细胞递送药物治疗白血病的研究成果;2018年,其团队在《自然·生物医学工程》上报道了用造血干细胞和血小板联合递送抗癌药物治疗白血病的创新研究。刚来浙大,他的团队便与浙大附属第一医院的血液科展开了积极合作。
特别值得一提的是,作为一名医药科学领域的科学家,顾臻在做基础研究创新的同时主动拉长战线,积极推进科研成果转化落地。他介绍,在北卡罗莱纳大学教堂山分校及北卡州立大学联合生物医学工程系工作时,曾领导药剂工程学科创建了“创新转化学位”,并为这个学位融合了医学院、药学院、工学院、商学院、管理学院等多个学院的课程。来到浙江大学,顾臻一直强调三件事:学科交叉,努力发展“新药学”;医药联动,围绕“临床需求”,紧密与医学院和附属医院互动;服务地方与企业,协同提升创新及转化能力,他希望通过这些举措让医药创新尽快“浮出纸面”。
顾臻告诉记者,他很喜欢其家乡南通爱国实业家张謇的话:“天之生人也,与草木无异。若遗留一二有用事业,与草木同生,即不与草木同腐朽。”他希望自己的人生也能够做一些不同的事情,“我们最好能真切地看到科学挽救生命,改善病患的生活,这是生物医药研发的初心”。
来源:中国青年报客户端
21解药|百年二甲双胍
21世纪经济报道记者 朱萍 北京报道 2022年正值二甲双胍面世百年。近日,解放军总医院内分泌科主任母义明教授向21世纪经济报道记者透露,2022版《二甲双胍临床应用专家共识》正在启动更新。二甲双胍在我国已有近30年临床应用经验。2014年版共识的问世和2016年版、2018年版共识的更新,为我国临床医生正确认识、合理使用二甲双胍提供了重要的学术参考。
回顾二甲双胍的百年历程,可以发现在其早期时期因受胰岛素冲击,在较长一段时间内甚至被“雪藏”。1957年,法国科学家首次将二甲双胍应用于临床治疗糖尿病,默克推动其商业化并制成二甲双胍片剂在法国上市,二甲双胍首次被批准用于单纯饮食控制无效的2型糖尿病患者,成为了2型糖尿患者的首选治疗方案。此后近20年间,默克推动二甲双胍片剂登陆欧洲、美洲等多个国家,并于1995年将原研药品引入中国。
值得注意的是,目前胰岛素新研究发现与临床进展,对糖尿病治疗尤其是减重方面效果显著,胰岛素是否会再次替代二甲双胍?对此,母义明向21世纪经济报道记者指出,2005年至今,二甲双胍在国内外指南和共识中地位不断加强,从强化降糖,个体化降糖、多因素干预、再到如今的稳态降糖,二甲双胍起到的是基石作用,至今仍是与生活方式并列作为治疗2型糖尿病的一线首选治疗方案。
“近年来二甲双胍的研究也是层出不穷,除了降低血糖,它还有潜在的抵抗糖尿病所引起的多种癌症的效果等;对于健康人群,二甲双胍也很可能有抵抗衰老、延长寿命的作用。clinicaltrials.gov网站显示已有二甲双胍临床研究2500项,新研究不断涌现,不断焕发新的生机。” 母义明指出。
两次“雪藏”
早在中世纪,欧洲大陆流行着一种民间偏方:用法国紫丁香(山羊豆)的牧草可以改善糖尿病患者的多尿症状,最初用于瘟疫流行期间,促进发汗以及哺乳动物的催乳。
科学家们发现,山羊吃了这种牧草后虽然产奶量会增高,但会发生严重低血糖,甚至死亡。受此启发,科学家们从山羊豆中提取出山羊豆碱,经过研究发现其具有明显的治疗糖尿病的作用,这就是二甲双胍最早的雏形。
1922年,剑桥大学三一学院的爱尔兰科学家Werner和Bell合成出二甲双胍化合物。
随后,苯乙双胍、二甲双胍、丁双胍等胍类的兄弟相继“出生”。但同时,胰岛素诞生了,并夺走了二甲双胍的光芒,成为彼时人们眼中解决糖尿病问题的终极法宝。
胰岛素是人体内唯一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质,糖尿病的病因在于胰岛素分泌和(或)作用缺陷,因此使用药物恢复胰岛素水平,促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。
这也使得二甲双胍在上个世纪30年代被“雪藏”。
不过,随着对胰岛素的不断研究,问题也不断显现:严重低血糖发生率高、导致体重增加、使用不便等。第二次世界大战期间,在研究磺胺类药物抗菌作用的同时,人们发现它会引起意外低血糖,这开创了磺脲类口服降糖药的先河,也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。
二甲双胍被学者Garcia尝试用于治疗流感,发现其能够降低患者血糖且未引起其他不良反应。1956年,法国糖尿病学家Jean Sterne受此启发,重新评估了过去几十年基于胍类物质的降糖研究,最终发现二甲双胍毒性最低,而且也有较好的降糖效果,Jean Sterne首次进行了二甲双胍的人体研究,并给它取名为“Glucophage”意为葡萄糖吞噬者,中文商品名“格华止”,一直沿用至今。
1957年,Jean Sterne发表了关于二甲双胍的研究论文,几乎同时,关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文也得到发表。
20世纪50年代,默克推动二甲双胍商业化并制成片剂在法国上市,首次被批准用于单纯饮食控制无效的2型糖尿病患者。
不过,在二甲双胍法国上市之际,苯乙双胍在美国上市,丁双胍则在德国上市。
由于苯乙双胍降糖作用比二甲双胍还强大,彼时风头更甚。但在1968年,美国“大学联合糖尿病研究计划(UGDP)”研究结果提示,苯乙双胍可增加人体乳酸酸中毒风险,导致苯乙双胍和丁双胍在上世纪70年代完全退市。
身在同一家族的二甲双胍受到牵连也被建议退市,再次被埋没。
随后陆续进行的研究发现,二甲双胍因为分子结构不同,不会抑制乳酸释放和氧化,其可能导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于苯乙双胍、丁双胍“两兄弟”,被评定为安全药物。
美国FDA认可关于二甲双胍的大量实验安全证据后,于1994年批准二甲双胍上市。1995年,默克二甲双胍产品在中国和美国同步上市,并且成为全球使用最广泛的降糖药品牌。
“开挂”的二甲双胍
实际上,二甲双胍获得美国FDA认可并非一朝一夕的易事。
1977年,在糖尿病药物研究史上具有里程碑地位的英国前瞻性研究UKPDS正式启动。这项研究从1977年开始到1997年结束,之后又随访10年,总共历时30年,不仅是医学史上耗时最长的研究,也对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中,二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用,这一效应在超重患者中尤为明显。
一波好几折的二甲双胍,终于获得了各种糖尿病治疗指南的一线推荐。如2010年版《中国人II型糖尿病防治指南》指出“如果单纯生活方式不能使血糖控制达标,应该开始药物治疗。II型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍”;2012年版《美国糖尿病学会指南》中推荐:所有II型糖尿病患者一旦诊断明确,则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。
二甲双胍的研究也是一路开挂,具有抗癌、抗衰老、延长寿命等作用。
如2018年《PCOS中国诊疗指南》将二甲双胍用于多囊卵巢综合征伴IR患者及多囊卵巢综合征不孕伴枸橼酸氯米芬(CC)抵抗患者促性腺激素促排卵前的预治疗。目前二甲双胍已成为临床上治疗多囊卵巢综合征的常用处方药。
与此同时,二甲双胍还被发现有抗癌作用。
2014年,Whitehead研究所科学家找到了线粒体的一个主要途径,这途径能帮助癌细胞在低葡萄糖环境下生存。通过发现肿瘤细胞此途径的缺陷或葡萄糖利用能力的受损,从而能预测肿瘤对抗糖尿病药物的敏感性,这项研究工作在线发表在《自然》(Nature)杂志上。
2020年,中山大学中山医学院高国全等分析了数千名晚期肠癌患者的治疗数据发现,在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中,与使用其他类型降糖药患者相比,服用二甲双胍降糖的肠癌患者总生存时间延长37.8个月。在不携带KRAS突变的肠癌患者中,未观察到二甲双胍的保护作用。KRAS突变可导致二甲双胍在癌细胞中大量积累,最终抑制癌细胞的增殖。(Proc Natl Acad Sci U S A. 2020; 117: 13012-13022. doi: 10.1073/pnas.1918845117.)研究者正在中山大学肿瘤防治中心开展前瞻性临床试验,探讨二甲双胍治疗携带KRAS突变晚期肠癌患者的疗效。
此外,二甲双胍也被发现有抗衰老作用。
早在2016年FDA就同意开展世界首次抗衰老药物二甲双胍(即临床上用于治疗糖尿病的药物盐酸二甲双胍)临床试验;2019年,国际性科技期刊《自然》(Nature)官网刊发一篇重磅新闻称,美国加州的一项小型临床研究首次表明,逆转人体表观遗传时钟是可能的。在过去一年的时间里,9名健康志愿者服用了生长激素和两种糖尿病药物的混合物,其中就包括二甲双胍,通过分析一个人基因组上的标记来衡量,他们的生物年龄平均下降了2.5年。虽然这个研究是一项小型临床研究,但首次证实了生物学年龄是可以逆转的,并且,本次试验结果是通过人实验获得。
重新定位二甲双胍
虽然二甲双胍历经“坎坷”,但也不断有“惊喜”。
母义明向21世纪经济报道记者指出,毫不夸张地说,二甲双胍是一个到目前为止在糖尿病口服药领域里使用最多的一个药,没有之一,尤其是针对2型糖尿病,现在依然是2型糖尿病治疗的一线用药、首选用药,直到现在也没有变,在正规的大的指南尤其是在中国的指南是没有变的。“我们曾经在2014年首次在国内发了一个二甲双胍用药的专家指导共识——《二甲双胍临床应用专家共识》,2016年、2018年分别重新修订,今年已经时隔4年了又重新修订。”
为什么要去修改呢?
母义明解释称,因为每个药从研发到上市都是在不断地被了解,尤其它的作用机制和临床疗效一直在被探讨,有的药可能100年后才发现新的作用。“二甲双胍是很经典的,它真正比较重要的作用机制在20年前左右才开始发现的。它到底是怎么作用的、机制如何,以前并不清楚。”
“当下,糖尿病治疗领域治疗理念等一直在更新,从过去的控制血糖,到后来的个体化治疗、全面管理、综合管理等;另外还包括GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂等新药上市,而且这些新药上市后还做了很多临床研究;而二甲双胍上市直到大约十多年前还没有强制要求做心血管的安全性临床,但是到后来是需要强制做。在这种情况下,我们对糖尿病治疗的认识又发生了改变,现在我们以临床结局为比较重要的(标准)。” 母义明指出。
临床结局什么概念?死亡率能否下降,心梗、脑梗、肾脏功能减退等并发症能否下降?在母义明看来,这些都是比较重要的节点。“治疗糖尿病的目标是为了延长寿命、改变患者的生活质量,并非仅为了降血糖。在此情况下,很多专家或者学者就对这个指南中的药物的使用提出了一定的挑战,如谁作为一线,或二线首选谁与谁组合等。”
与此同时,二甲双胍的剂型也在发生改变,如由过去的普通片剂到肠溶二甲双胍再到二甲双胍缓释片等。不同剂型的二甲双胍主要区别在于给药后溶出释放方式不同,普通片剂在胃内崩解释放;肠溶片和胶囊在肠道崩解释放;缓释片和缓释胶囊在胃肠道内缓慢溶出、释放。与其他剂型相比,缓释片释放慢,与普通片相比效果更稳定,所以对胃肠道反应(包括恶心呕吐,肠胃不适和腹泻)产生的副作用更少,具有更好的胃肠道耐受性,可提高患者的用药依从性。
另外,母义明还指出,现在的治疗趋势是药会用得越来越简单,服药次数越来越少,还有像二甲双胍与其他药组合的固定复方制剂也陆续上市,其中,二甲双胍 恩格列净片现在都进医保了。“二甲双胍加上别的药互补,正作用增强了,副作用减少了,所以在这种情况下,我们是有必要去重新定位它、认识它的。”
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“千年人参”——你不知道的糖尿病“升阳药”
哪有我不知道的人参?不就是东北三宝之一人参嘛,以及它的加工品红参等,现在市面上还有长白山“鲜人参”预定,怎么会不知道呢。
看官们,你们没有说错,那是名正言顺的人参。这里说的“千年人参”是集营养、药用、美食于一身的绿色食品,另有“江南人参”、“亚洲人参”之美誉的葛根。其在日本被誉为“皇室特供食品”。
葛根名称的来历
相传东晋升平年间(357-361年),我国著名的道教理论家、医学家、养生家葛洪(今江苏句容人)带领弟子仁山、乐水云游四方寻找仙山福地修道炼丹。一日来到茅山,从山麓上远跳,抱朴峰尽收眼底,四面峰峦叠翠,云雾缭绕,于是葛洪选中了抱朴峰作为结庐炼丹、清修行道之所。
丹炉炼丹,终日烟重火燎,紫烟漫卷,空气中弥没着刺鼻的有害气体(是不是模拟了大城市或工厂附近的空气状况),时间一长,两弟子因修行不深(这里有点怪了,难道是“欲加之罪何患无辞”),出现了毒火攻心,口臭牙痛、大便秘结,身上长红疹等症状。葛洪看在眼里,疼在心头。用什么办法才能解除丹毒呢?葛洪用了许多草药,但效果都不理想。一天夜里,葛洪梦见三清教祖来到眼前,向他指点迷津:“此山漫山遍野长有一种青藤,其根如白茹,渣似丝麻,榨出的白液(2015年诺贝尔生理学或医学奖屠呦呦从东晋葛洪所著的《肘后备急方》中获取灵感,著中记载有“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。”原来里面用的是青蒿鲜汁!各位看官怎么看?提取方法,提取方法,提取方法,很关键!),清爽中略带甘甜,既可清热解毒,祛燥消疹,亦可煮之食用充饥,你不妨寻来一试。”
第二天,葛洪独自一人按教祖指点的方向,一路寻找。有位櫵夫告诉他:“往东的山垄中,有那种青藤。”葛洪寻到此处,放眼望去,只见地上,藤攀藤、叶挤叶,像铺上了一层翠绿色的大地毯。葛洪找到一处松软的黄土坡(生长土壤环境),选中一株粗壮的青藤(选用标准),用棍撬,用手抠(为了弟子,也是洪荒之力用完了),终于将一个钵盘粗的大藤根掏了出来。
回去后,葛洪将青藤根切成片状,用锤敲碎,挤出白桨(遵循教祖,按法制备服用;要是人人如此,估计很多疾病都能达到很好的疗效),煮熟了端给两个弟子喝。浆水一喝下,两个弟子便感到燥热的身体逐渐平静了下来(效果那是杠杠的),没几天,两弟子的病就全好了。青藤能解毒治病的消息一传十,十传百,人们纷纷按葛洪的指点,挖青藤清凉解毒,食用充饥,并大量采种繁殖,一时间,青藤传遍大江南北。而当时,人们还不知道这种青藤叫什么名字,只知是葛洪发现所传,于是就将将这青藤取名为“葛根”。
葛根的中药作用
葛根味甘、辛,性凉,归肺、胃经。有解肌退热,透疹,生津止渴,升阳止泻之功。常用于表证发热,项背强痛,麻疹不透,热病口渴,阴虚消渴,热泻热痢,脾虚泄泻。
早在汉代张仲景的《伤寒论》中就有“葛根汤”这一著名方剂,至今仍是重要的解表方。
葛根的现代研究
葛根的主要成分是淀粉,含有约12%的黄酮类化合物,包括大豆(黄豆)苷、大豆苷元、葛根素等10余种;并合有胡萝卜苷、香豆素类等;还有蛋白质、氨基酸、糖、和人体必需的铁、钙、铜、硒等矿物质,是老少皆宜的名贵滋补品。
近年来,葛根广泛应用于心血管系统疾病。这是因为葛根所含的黄酮类物质,能增加脑血流量及冠状动脉血流量,有预防心肌缺血的作用。被誉为“血管的天然支架”,又被称之为“护肝宝”!
糖尿病需“升阳药”
糖尿病在中医学属“消渴”病范畴。消渴病的治疗,除传统的“三消”辨治(肺、胃、肾)外,脾气亏虚、清阳不升亦是消渴病的重要病机。《内经》对此即有论述,升阳健脾是消渴病的重要治法。葛根为典型的升阳药。
现代生活方式下,喜肥甘厚味,损伤脾胃,故“脾虚致消”者逐渐增多。
“千年人参”葛根与人参同伴而行
《黄帝内经》中已指出五脏虚弱是发生消渴的重要原因。《灵枢·五变》篇说:“五脏皆柔弱者,善病消瘅。”消渴虽以阴虚为本,但因对人体精微物质长期消耗,故常呈现气阴两虚的征象。因此在治疗消渴方中常配伍补气药,特别是人参为气津双补之品(人参味甘、微苦,性温、平。归脾、肺经、心经。补气,固脱,生津,安神,益智)。
人参与葛根配伍可以增效减毒。葛根以其甘凉之功,可以抑制人参的温燥之性;人参以其固涩之效,则能抑制葛根的发散之力。既能相辅相成,又能相反相成。
葛根日常使用
1
葛根粉粥
葛根磨粉;米与葛粉同拌均匀(或加入少量人参粉),按常法煮粥。此粥具有营养机体,升举人体阳气的功效。高血压、糖尿病、腹泻、痢疾患者宜常食之。
2
葛根茶
将葛根洗净切成薄片,每天30克,加水煮沸后当茶饮用。或与加人参同煮。
葛根(或与人参配合)使用仅作为糖尿病患者的辅助食疗,期间不能停降血糖治疗方法,或遵从医嘱(这个很重要哦!)。
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