糖尿病尿沙(糖尿病的患者尿液会出现何种变化)

• 1、在这些情况下，会出现脱水，糖友要当心
• 2、17张表，看懂七大降糖药的相互作用
• 3、新型降糖药物对糖尿病肾脏病影响的研究进展

在这些情况下，会出现脱水，糖友要当心

“大漠沙如雪，燕山月似钩。”现如今，节假日外出旅游，有些朋友会选择去内蒙古，那里不仅有一碧万顷的草原，还有奇崛瑰丽的戈壁滩。身边的同事自从读了三毛的《撒哈拉的故事》，对戈壁沙漠则是心向往之，常说人的一生，不看过一次海，走过一次沙漠，是不完整的，当身处于广阔无垠的沙漠当中，才会体会到人类自身的渺小。

然而，在小编的意识当中，戈壁沙漠虽美，但同时也是危险的，2015年中新网报道的新闻《两名大学生穿越巴丹吉林沙漠“失联” 一人死亡》至今还历历在目。如果没有专业人士带领，独自穿越沙漠，期间一旦迷失了路，那么可能因为脱水问题，在沙漠中遇险。

除了上述极端情况下出现的脱水问题，日常生活当中，普通人出现脱水的情况也不少，而糖尿病患者尤其是低龄和老年患者发生脱水的风险更高，危害也更大。脱水是指由于各种因素导致的人体饮水不足或消耗、丢失大量水分而无法及时补充，使体内水分减少而引起新陈代谢的一组临床综合征，脱水常伴有血钠和渗透压变化，根据这种变化，将脱水分为等渗性脱水、高渗性脱水和低渗性脱水。

糖尿病患者什么情况下会出现脱水？

1）糖尿病急性并发症

对于糖友来说，当糖友多饮、多尿尤其是有急性并发症（糖尿病酮症酸中毒和高血糖高渗状态）时，脱水则可能是其主要症状之一，且脱水程度与病情呈正相关。

糖尿病酮症酸中毒常呈急性发病。在糖尿病酮症酸中毒发病前数天可有多尿、烦渴多饮和乏力症状的加重，失代偿阶段出现食欲减退、恶心、呕吐、腹痛，常伴头痛、烦躁、嗜睡等症状，呼吸深快，呼气中有烂苹果味（丙酮气味）；病情进一步发展，出现严重失水现象，尿量减少、皮肤黏膜干燥、眼球下陷，脉快而弱，血压下降、四肢厥冷；到晚期，各种反射迟钝甚至消失，终至昏迷。

高血糖高渗状态起病隐匿，一般从开始发病到出现意识障碍需要1~2周，偶尔急性起病，约30%～40%无糖尿病病史。常先出现口渴、多尿和乏力等糖尿病症状，或原有症状进一步加重，多食不明显，有时甚至厌食。病情逐渐加重出现典型症状，主要表现为脱水和神经系统两组症状和体征。通常患者的血浆渗透压>320 mOsm/L 时，即可以出现精神症状，如淡漠、嗜睡等；当血浆渗透压>350 mOsm/L时，可出现定向力障碍、幻觉、上肢拍击样粗震颤、癫痫样发作、偏瘫、偏盲、失语、视觉障碍、昏迷和阳性病理征。

2）口渴中枢敏感性下降

渴则思饮寻水，日常中很多人一般是感到口渴时，才会想起来补充水分，但是有些情况下，很多人发生脱水时并未感觉到口渴。

比如老年人随着身体的退化，其渴觉中枢敏感性可能下降，有的时候机体已经脱水还不觉得口渴，这种情况往往会导致脱水的发生，因此，老年朋友日常不能以是否口渴为标准，而是要即便不渴也要定时饮水。

另外，一些朋友如果曾经出现脑血管意外，也可能使渴觉中枢功能遭到一定程度的破坏，导致丧失口渴感，出现继发性高渗性脱水的改变。

3）药物引起的脱水

一些药物会导致脱水，例如利尿剂、轻泻剂等。心脏病患者或有血压问题的患者经常服用的药品利尿剂，作用就是去除体内盐分和水分。另外长期或频繁服用轻泻剂也可导致身体缺水。

4）急病

无论是过度饮酒、食物中毒抑或是胃病引起的，呕吐和腹泻都会导致身体缺水。若还伴有发烧症状，情况更加危急，因为发烧时身体会出汗。如果无法大口喝水，应尽可能多地小口啜饮，或口含小块冰块以为身体补充水分。

除口渴外，脱水还有哪些症状？

1）神志淡漠

神志淡漠一般指患者对外界的刺激没有任何的反应、对周围发生的一切都不感兴趣。患者给人的感觉是面目表情呆滞、反应非常迟钝。当患者严重脱水，不管是高渗性脱水还是低渗性脱水，都会导致功能代谢障碍，比如中枢神经系统功能障碍（CNS），因此会造成患者出现神志淡漠，嗜睡等情况。其中严重低渗性脱水还可能出现休克症状（详见天地链接）。

2）脱水热

人体水分排出除了主要通过排尿或者排泄粪便，其实还有一部分水分会通过皮肤蒸发和呼吸蒸发而丢失。而脱水热则是指机体（尤其是小儿）在严重脱水后，由于从皮肤蒸发的水分减少，使机体散热受到影响，从而导致体温升高的现象。需要注意的是，脱水热和发烧不一样，发烧会有很多种原因引起，比如说炎症或者是病毒入侵造成的一种体温异常。脱水热是由于体内的水分过多流失，影响到了正常的散热，出现体温升高。

3）皮肤弹性减退

当人体内组织液明显减少，皮肤弹性也会出现减退。一般可通过捏一下自己的皮肤，通过皮肤是否立马恢复原样来判断皮肤弹性减退。除了皮肤弹性减退外，部分朋友还可能出现眼窝下陷，婴幼儿则可能出现囟门凹陷。

脱水补完水后，还应适当补钠

脱水分为低渗性脱水、高渗性脱水和等渗性脱水，都是人体水、钠丢失，区别在于水、钠丢失的程度不同。低渗性脱水钠丢失多些，喝水时自然要加盐来补充钠。高渗性脱水虽然血钠浓度高，但机体内总钠量是减少的，所以缺水情况得到纠正后要加盐补钠，否则容易变成低渗性脱水。

天地链接：低渗性脱水比高渗性脱水容易出现休克

低渗性脱水又称为低容量性低钠血症，可分为轻度、中度和重度。按照血钠水平，轻度脱水时血清钠在130~135毫摩尔/升（正常范围下，血钠浓度一般处于130~150毫摩尔/升，血浆渗透压处于280~310毫摩尔/升。），病人症状较轻，可以出现头晕、疲乏、手足麻木等症状；中度为血清钠在120~130毫摩尔/升，病人除上述症状外，还可出现恶心、呕吐、脉搏细数、血压下降，部分病人出现尿量减少；重度低渗性脱水是指血清钠在120毫摩尔/升以下，病人多已处于昏睡或昏迷状态，肌肉抽搐、反射减弱或消失、血压明显下降，伴有休克。

高渗性脱水是不容易发生外周循环衰竭和休克的。因为高渗性脱水的特征是水分和盐分同时丢失，只是因为丢失水分的量超过了丢失盐分的量，患者临床表现为极度口渴，伴有乏力、尿少、尿比重高、唇干舌燥、皮肤弹性差、眼窝凹陷、烦躁，严重的患者会出现幻觉，甚至昏迷等脑功能障碍的症状。

17张表，看懂七大降糖药的相互作用

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全面解析降糖药物的药物相互作用问题，干货满满，值得收藏！

首先，我们来看两个病例：

病例1

男性患者，42岁。因患2型糖尿病合并高血压、心房纤颤，使用胰岛素降糖，地高辛控制心功能。

因餐后血糖控制不佳，加用阿卡波糖50mg tid。2个月后，患者突发严重房颤而入急诊。

经查，患者血浆中地高辛浓度为0.27ng/ml（有效血药浓度为0.8~2.0ng/ml）。停用阿卡波糖后，地高辛血药浓度升至1.8ng/ml。当再次使用阿卡波糖后，地高辛血药浓度再次下降，确定为地高辛和阿卡波糖之间的相互作用。

病例2

女性患者，83岁，因自感不适2周就诊。患者有2型糖尿病史，因怀疑幽门螺旋杆菌（HP）感染以及尿路感染接受药物治疗。

当前用药：格列本脲、西格列汀、奥美拉唑、克拉霉素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和赖诺普利。实验室检查：血钾4.0mmol/L，血糖2.0mmol/L。

2型糖尿病患者常合并其他基础疾病，在合并用药时，难免会发生药物相互作用。

那么，对于临床上常用的7大类降糖药，我们应该注意哪些可能的药物相互作用，以减少类似上述不良事件的发生？

二甲双胍

二甲双胍的药物相互作用问题主要集中在药物排泄方面。

二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排出，清除迅速，血浆半衰期为1.7~4.5小时，12小时内90%被清除。

此外，本品一部分可由肾小管分泌，故肾小球清除率大于肾小球滤过率。由于本品主要以原形由肾脏排泄，故肾功能减退时用本品可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。

当同时服用其他药物时，可能引起尿液酸碱度（pH）、肾小管主动分泌或肾血流的改变，从而影响药物排泄。例如，应用碘造影剂前应酌情停用二甲双胍，当二甲双胍与西咪替丁、乙胺嘧啶、头孢氨苄等联用时，可能会减少二甲双胍排泄，必要时需调整剂量。

表1：二甲双胍与其他药物相互作用（1）

表2：二甲双胍与其他药物相互作用（2）

α-糖苷酶抑制剂

由于阿卡波糖抑制糖苷酶引起未吸收的碳水化合物发酵导致的稀溏便可能会影响地高辛的水解，以及阿卡波糖本身对地高辛有吸附作用，使用地高辛时，尽量不使用或停用阿卡波糖。

若必须联合使用，建议阿卡波糖每餐随餐服用，地高辛晚9点后服用，同时加强对地高辛血药浓度的监测。

研究认为，伏格列波糖对地高辛的吸收无影响，可能机制是由于伏格列波糖对α-淀粉酶无影响，所引起的腹泻、腹胀要少，所以对地高辛的吸收影响小。

此外，阿卡波糖与胰酶制剂联用可能会导致阿卡波糖的作用降低。

表3：阿卡波糖的药物相互作用

磺脲类药物

1、吸收环节：消胆胺、考来维仑等药物可能会阻碍磺脲类药物吸收，引起血糖升高。

表4：磺脲类药的药物相互作用（吸收环节）

2、分布环节：由于磺脲类药物的蛋白结合率高，不少药物会与其竞争蛋白结合部位，改变组织分布量，引起游离药物浓度的增加或减少。

这些药物包括：水杨酸类（阿司匹林）、保泰松和阿扎丙酮、磺胺类药物、肝素等。

表5：磺脲类药物的药物相互作用（分布环节）

3、代谢环节：磺脲类药物多通过细胞色素P-450（CPYs）代谢，因此会与其他同等代谢途径的药物发生相互作用，引起药效的增强/减弱。

表6：磺脲类药物药代动力学特点

磺胺类药物包括格列本脲在内，主要通过CYP2C9酶代谢，同时经CYP2C9代谢的抗菌药物主要包括克拉霉素、红霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、磺胺甲恶唑。

因此，病例2中的患者主要考虑是由于格列本脲与磺胺甲噁唑相互作用引起的格列本脲血药浓度增加，引发低血糖。

除抗生素之外，这些药物也会通过抑制CYP2C9等机制引起磺脲类药物血药浓度增加，升高低血糖风险：抗真菌药物（酮康唑、伏立康唑、氟康唑、咪康唑）、贝特类药物（吉非罗齐）、H受体拮抗剂（西咪替丁）、氯霉素、米非司酮、恩他卡朋、异烟肼、利福平、非选择性β受体阻滞剂。

值得注意的是，波生坦与格列本脲联合使用会产生肝脏毒性，引起转氨酶升高，因此临床禁忌联合使用。

表7：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节）

表8：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节-续）

噻唑烷二酮类（TZDs）药物

与磺脲类药物类似，吡格列酮、罗格列酮等TZDs也是经过CPYs代谢。

因此，在代谢阶段也会与其他药物发生相互作用：应注意避免TZDs与吉非贝齐联用；此外，当与酮康唑、利福平、氟伏沙明和甲氧苄啶联用时，应注意监测血糖水平和不良反应。

表9：TZDs药物药代动力学特点

表10：TZDs的药物相互作用（代谢环节）

DPP-4抑制剂

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂主要有以下5种，其生物利用度、蛋白结合率、代谢和排泄途径各不相同。

表11：DPP-4抑制剂的药代动力学特点

维格列汀、西格列汀与其他药物的相互作用较少见。而沙格列汀与强的酶抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等合用时，建议限制剂量。

表12：维格列汀、西格列汀的药物相互作用

表13：沙格列汀的药物相互作用

胰高血糖素样肽（GLP-1)受体激动剂

艾塞那肽和利拉鲁肽与其他药物相互作用较少，大多数无临床意义。利拉鲁肽与华法林联用时，建议更频繁地监测INR值。

表14：GLP-1受体激动剂的药代动力学特征

表15：GLP-1受体激动剂的药物相互作用（代谢环节）

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂

SGLT-2抑制剂的药物相互作用较少，坎格列净与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）诱导剂（利福平等）合用时可能引起AUC（药物曲线下面积）下降，与地高辛合用时，应注意监测地高辛浓度。

表16：SGLT-2抑制剂的药代动力学特征

表17：SGLT-2抑制剂的药物相互作用（代谢环节）

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来源： 人民日报客户端

新型降糖药物对糖尿病肾脏病影响的研究进展

编者按：新型降糖药物被不断研发和应用于临床，近年来不少研究显示一些新型降糖药物在改善血糖的同时，还存在独立于降糖之外的肾脏保护作用。《国际糖尿病》特邀中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）内分泌科的叶山东教授为大家介绍新型降糖药物DPP-4抑制、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂对糖尿病肾脏疾病的影响及可能的机制，以飨读者！

概述

糖尿病肾脏病（DKD）是糖尿病重要的慢性并发症，它包括肾小球硬化、肾小管-肾间质病变和肾血管病变，已成为导致肾功能衰竭的最重要的原因。美国肾脏病基金会(NKF)将慢性肾脏病(chronic kidney disease：CKD)定义为[1]:肾脏结构或功能异常≥3个月，伴或不伴肾小球滤过率（GFR）下降，可表现为下面任何一条:

(1)肾损伤指标：白蛋白尿[尿白蛋白排泄量≥30 mg/24h；尿白蛋白肌酐比（ACR）≥30 mg/g或≥3 mg/mmol）、尿沉渣异常、存在因肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常、组织学检测异常、影像学检查有结构异常和肾脏移植病史；

(2)不明原因的GFR＜60 ml/min/1.73㎡。

目前临床广泛应用的降糖药物包括胰岛素、胰岛素促泌剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮衍生物、二肽酰酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高糖素肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖转运体（SGLT-2）抑制剂等。近年来不少研究显示某些降糖药物尚存在降糖之外的肾脏保护作用，尤其是一些新型降糖药物如DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂等，有关它们和DKD之间的关系渐受重视[2,3]。

新型降糖药物与糖尿病肾脏病

01DPP-4抑制剂的肾脏保护

目前在国内上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀及阿格列汀等。

近年来研究显示该类药物在安全有效降糖之外，还具有一定程度的肾脏保护作用，尤其在减少尿蛋白排泄方面。不少1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病(T2DM)动物实验结果显示给予DPP-4抑制剂可显著减少尿蛋白排泄，改善肾脏病理变化。临床研究也显示该类药物可对糖尿病患者肾脏提供一定的保护作用。2011年Hattori S等首次报道在为期6个月观察性研究中发现，西格列汀可显著降低伴微量和大量白蛋白尿的2型糖尿病患者尿白蛋白排泄，并使多数微量白蛋白尿患者尿白蛋白排泄恢复正常[4]。

一项在日本展开的多中心研究报告阿格列汀治疗12周后显著降低糖尿病患者尿ACR[5]。Groop PH等也报告利格列汀可降低2型糖尿病伴肾功能不全患者尿白蛋白排泄[7]。此后来自有关西格列汀的TECOS、沙格列汀的SAVOR-TIMI-53及利格列汀的CARMELINA的多中心RCT研究结果均进一步证实该类药物具有降低尿蛋白排泄的作用，且部分独立于其降血糖作用之外[7-10]。

鉴于此，2020年AACE指南明确提出该类药物在改善血糖控制的同时对尿蛋白尿的排泄有降低效果，除利格列汀之外，建议其他DPP-4抑制剂根据eGFR减量使用[11]。

DPP-4抑制剂的肾脏保护机制

DPP-4抑制剂的肾脏保护机制尚不十分清楚，主要包括[12-16]：

改善肾小球血流动力异常（增加尿钠排泄，改善肾小球球-管平衡）；

减轻氧化应激、炎症及脂质过氧化；

减轻肾脏中内皮向间充质细胞的转分化，改善纤维化；

下调转化生长因子β的信号通路，改善纤维化。

有报道应用沙格列汀治疗糖尿病大鼠12周后，肾组织的DPP-4活性明显被抑制，其作用底物SDF-1α的降解减少，显著提高了内源性SDF-1α水平，进而发挥器官保护作用[15]。另有报道，沙格列汀可通过调控p38MAPK信号通路，给肾小球足细胞提供保护作用[17]。

02GLP-1受体激动剂的肾脏保护作用

目前国内上市的GLP-1受体激动剂有艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、洛塞那肽、度那糖肽和司美格鲁肽等。

一些GLP-1RA心血管结局的RCT研究报告了该类药物对肾脏的影响（次要终点或探索性终点）。ELIXA研究报告：与安慰剂比较，利司那肽组新发大量白蛋白尿和尿ACR明显降低（微量蛋白尿患者较基础值降低21%，大量白蛋白尿患者降低39%)[17]。LEADER研究显示[18,19]，与安慰剂组比较，利拉鲁肽组肾脏复合终点降低22%，新发的持续大量蛋白尿的发生率显著降低。SUSTAIN-6研究[20]显示司美格鲁肽治疗能够降低2型糖尿病患者DKD的发生或进展（持续的大量蛋白尿、持续的肌酐翻倍，或者eGFR[21,22]。REWIND研究报告，与安慰剂组比较，度那糖肽组肾病复合终点（新发大量蛋白尿、eGFR下降30%、肾脏替代治疗）的总体发生风险显著降低15%，新发大量蛋白尿发生风险降低23%[23]。

上述临床研究结果均显示GLP-1RA可以降低糖尿病伴CKD患者的尿蛋白排泄并延缓GFR下降，但其对肾脏硬终点结局的影响尚需进一步观察。鉴于上述循证医学的研究结果，ADA指南推荐2型糖尿病合并CKD患者，在不适合使用SGLT-2抑制剂的情况下，尤其在eGFR降低（GFR＜60 ml/min/1.73㎡）不伴白蛋白尿或微量白蛋白的患者中，在无禁忌证的情况下，可无需考虑基线HbA1c水平、HbA1c个体化目标或是否使用二甲双胍的情况下启用GLP-1RA，以获得对肾脏的获益[24]。

GLP-1受体激动剂的肾脏保护机制

GLP-1 RA的肾脏保护机制尚不十分清楚，GLP-1 RA可能通过直接作用于肾脏局部而影响肾脏，也可能与其降低血糖、血压和减轻体重等间接作用部分有关[25-28]。此外，GLP-1 RA尚可能通过其他途径发挥作用如促进尿钠排泄（抑制钠氢交换体、减少近端肾小管钠离子的重吸收、改善球管平衡、相对收缩肾小球入球小动脉、降低肾小球压等）、减轻炎症和氧化应激、改善胰岛素抵抗等。有报道，GLP-RA可抑制肾小球系膜细胞糖基化终末产物受体的表达而对糖尿病肾脏提供保护[29]。

03SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用

目前临床使用的SGLT-2抑制剂有卡格列净、恩格列净、达格列净、艾托格列净和恒格列净等。

近来临床研究发现，该类药物在良好降糖以外还显示出对心脏和肾脏的额外保护作用。Yale JF等于2013年报道：与安慰剂比较，卡格列净可显著降低糖尿病合并3期DKD患者尿ACR，使用早期可见血BUN轻度升高和eGFR轻度降低，然后逐渐恢复至基础值水平并保持稳定[30]。随后有关恩格列净、卡格列净、达格列净、艾托格列净的大样本RCT研究进一步证实SGLT-2抑制剂的肾脏保护作用。MPA-REG OUTCOME试验首先报告，与安慰剂组比较、恩格列净组患者肾脏病变或肾脏疾病恶化风险下降39%，恩格列净治疗组患者eGFR在经历了最初的小幅下降后逐渐趋于平稳[31]。

CANVAS研究报告，与安慰剂组比较，接受卡格列净治疗的患者肾脏复合终点事件降低40%，白蛋白尿风险下降27%[32,33]。CREDENCE研究报告卡格列净可使DKD患者主要肾脏终点（终末期肾病、血肌酐倍增、肾脏或心血死亡）降低30%。DECLARE-TIMI 58研究报告：与安慰剂组比较，达格列净可使预先设定的肾脏复合终点（eGFR持续下降≥40%、终末期肾病、肾病导致死亡或CV死亡）和肾脏相关终点（eGFR持续下降≥40%、终末期肾病、肾病导致死亡）分别降低24%和47%[34]。DAPA-CKD研究报告达格列净可使CKD患者（伴或不伴糖尿病）主要肾脏复合终点下降39%[35]。VERTIS CV研究报告艾托格列净可使预先设定的探索性肾脏复合终点（eGFR较基线持续下降40%，慢性肾脏透析/移植或肾脏死亡）下降40%[36]。

鉴于上述循证依据，ADA指南推荐合并CKD的2型糖尿病患者（尤其是eGFR 30~60 ml/min/1.73㎡，特别是伴蛋白尿者）应早期联合使用SGLT-2抑制剂（在无禁忌证的情况下）以延缓DKD进展，无论患者基线HbA1c水平或HbA1c个体化目标或是否使用二甲双胍[24]。

SGLT-2抑制剂肾脏保护的机制

有关SGLT-2抑制剂肾脏保护机制的研究很多，目前的研究结果提示其肾脏保护作用主要来自两个方面[37-40]：直接的作用和间接的作用。

直接的作用主要包括通过修复肾小球球-管平衡（降低肾小球高压和肾小球高滤过）、减少肾脏肥大、降低肾小管糖毒性、改善肾小管-间质缺氧状态和铁死亡，减轻肾小管-间质炎症和纤维化。

间接的作用包括改善血糖控制、增强胰岛素敏感性、降低血压、降低体重、降低血尿酸和减轻机体低度的炎症反应。

结语

总之，目前研究显示新型降糖药物如DPP-4抑制剂、GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制等均存在不同程度的降糖之外的肾脏保护作用，关于上述药物作用的确切机制、联合使用是否存在协同获益以及对肾脏硬终点结局是否有利仍然需要进一步的研究。

参考文献

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