糖尿病洗脱期(糖尿病洗脱期是什么意思)

• 1、意外之喜！类风湿关节炎中，个别药物可降低糖尿病风险 | 研究速递
• 2、2019ESC/EASD糖尿病和糖尿病前期与心血管病指南发布，强调全面、强化的心血管风险管理
• 3、专题｜药物涂层球囊在冠状动脉原发病变介入治疗中的应用

意外之喜！类风湿关节炎中，个别药物可降低糖尿病风险 | 研究速递

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本项研究探讨“类风湿关节炎患者的糖尿病风险”发现：

➤不同治疗方案下RA患者的糖尿病风险不同；

➤与甲氨蝶呤单药治疗相比，bDMARD、甲氨喋呤联用其他csDMARD和其他csDMARD分别将糖尿病风险降低49%、50%和46%。

➤具体药物中，羟氯喹、柳氮磺胺吡啶可能有助于降低糖尿病风险；各种生物制剂暂未显示显著的保护作用。

类风湿关节炎（RA）患者比一般人群更容易患糖尿病，因为RA可能会增加胰岛素抵抗。此外，经常使用糖皮质激素来控制RA，可能也会增加糖尿病风险。鉴于有报道称RA与DM共存会增加心血管疾病风险，因此预防RA相关性糖尿病发展应是一个重要问题。

既往研究表明，一些类风湿关节炎的治疗药物可能有助于预防糖尿病。在这一背景下，中国台湾高雄长庚纪念医院学者及其合作者开展研究，旨在调查使用各类改善病情抗风湿药（DMARDs）的患者，其糖尿病发病风险是否不同，并分析糖尿病的其他危险因素。该研究近日发表于期刊RMD Open.（影响因子6.2）。

研究方法

这项队列研究使用长庚研究数据库（CGRD）的数据，纳入5530名无糖尿病的成人RA患者。将随访期按月划分，鉴于每个随访月的用药方案复杂，研究中简化为以下五种方案：甲氨蝶呤单药治疗、任何生物制剂DMARD（bDMARD，无论是否联用MTX或其他csDMARD）治疗、MTX与其他csDMARD联合治疗、其他csDMARD治疗和非DMARD治疗。在末次用药后的洗脱期内发生的糖尿病事件仍被认为与药物有关。所有csDMARDs、托法替布、巴瑞替尼和依那西普的洗脱期定为1个月，阿巴西普、阿达木单抗、培塞利珠单抗、戈利木单抗和托珠单抗的定为2个月，利妥昔单抗的定为6个月。

随访中还记录合并症情况并根据变化更新。研究主要终点是新发糖尿病，定义为随访期间HbA1c值≥7%。

研究结果

在平均9.2年的随访期间（SD=5.6年），共546名RA患者（9.87%）患上糖尿病，发病率为每1000人年11.6例（95%CI：10.6-12.6）。对比基线特征发现，与未患糖尿病的RA患者相比，患糖尿病的患者年龄更大，BMI值较高，高血压、痛风和丙型肝炎病毒感染率较高，更可能服用他汀类药物，白细胞计数较高，肾小球滤过率较低，C反应蛋白水平较高，类风湿因子阳性较多（p均<0.05）。

DMARD可降低糖尿病风险

对比不同治疗方案显示，与甲氨蝶呤单药治疗期间相比，bDMARD治疗期间（HR0.51；95%CI：0.32-0.83）、甲氨喋呤与其他csDMARD联合治疗期间（HR0.50；95%CI：0.32-0.78）和其他csDMARD治疗期间（HR0.56；95%CI：0.37-0.84；图1）的糖尿病风险均显著降低，分别将糖尿病风险降低49%、50%和46%。

与之相反，非DMARD治疗期间的糖尿病患病风险显著高于bDMARD治疗期间（HR2.01；95%CI：1.38-2.94）、甲氨喋呤与其他csDMARD联合治疗期间（HR2.07；95%CI：1.50-2.84）和其他csDMARD治疗期间（HR1.86；95%CI：1.43-2.42；图1）。

图1 不同治疗方案下的糖尿病风险对比

糖尿病的相关因素

除了药物之外，进一步研究RA患者患糖尿病的其他可能因素，包括年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、高血压、高脂血症、痛风、慢性肾病、慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染、冠状动脉疾病和中风。结果显示，高龄（HR1.02；95%CI：1.01~1.03）、男性（HR1.33；95%CI：1.04-1.70）、BMI高、高血压（HR1.89；95%CI：1.55-2.31）、高脂血症（HR2.09；95%CI1.42-3.06）和丙型肝炎病毒感染（HR1.35；95%CI：1.02-1.79）均与糖尿病发病高风险相关（表1）。

表1 糖尿病的相关因素分析结果

分析个体用药显示，羟氯喹（HR0.52；95%CI：0.42-0.65）和柳氮磺胺吡啶（HR0.69；95%CI：0.54-0.87）与糖尿病风险降低相关，但TNF-α抑制剂和其他bDMARD未表现出显著降低糖尿病风险的效果。相比之下，依赖性使用糖皮质激素（HR2.18；95%CI：1.74-2.72）与糖尿病风险升高相关（表2）。

表2 个体用药与糖尿病风险分析

研究结论

RA患者的糖尿病患病风险增加，关注RA患者的糖尿病预防对于改善心血管预后和降低早期死亡率非常重要。本项研究表明，接受不同治疗的RA患者的糖尿病风险有所不同。分析其原因，接受bDMARD、甲氨喋呤与其他csDMARD联合治疗和其他csDMARD治疗的患者相比于接受甲氨蝶呤单药治疗的患者，发生糖尿病事件显著减少。

审查个别药物发现，羟氯喹、柳氮磺胺吡啶可显著降低糖尿病风险，或具有潜在保护作用。但研究者也表示，柳氮磺胺吡啶可能诱发溶血反应，缩短红细胞寿命，从而导致HbA1c降低，而非葡萄糖水平的真正降低。而研究中通过HbA1c值定义糖尿病，导致这一分析结果可能有误。而在各种bDMARD中，暂无法确定哪种药物对RA患者预防糖尿病有效。此外，研究显示，治疗之外的多种因素与糖尿病风险相关，例如BMI高、高血压、高脂血和病毒感染等。

参考文献：Su YJ, Chen HM, Chan TM, et al. Disease-modifying anti-rheumatic drugs associated with different diabetes risks in patients with rheumatoid arthritis[J]. RMD Open. 2023 Jul;9(3):e003045. doi: 10.1136/rmdopen-2023-003045. PMID: 37460274; PMCID: PMC10357650.

2019ESC/EASD糖尿病和糖尿病前期与心血管病指南发布，强调全面、强化的心血管风险管理

作者：复旦大学附属华山医院心脏科 包丽雯 李勇

包丽雯 主治医师

李勇 教授

ESC大会的第一天，ESC和欧洲糖尿病研究协会（EASD）总结近5~6年新的临床研究结论，发布了《2019ESC/EASD糖尿病和糖尿病前期与心血管疾病指南》。与2013年指南相比，指南在糖尿病治疗策略上有极大突破，让我们从预防糖尿病心血管事件，改善合并心衰和慢性肾功能不全的预后事件的治疗更新入手，看看这部指南的特点、新意和突破。

No.1

以预防心血管事件，

改善心衰、肾功能不全终点事件

为抓手的新型治疗

与以往指南不同，新指南在提到降糖治疗药物选择时，不再单纯关注降糖治疗目标，而是综合近5~6年，包括EMPA-REG、DECLARE、CANVAS、CREDENCE、LEADER、SUSTAIN-6、PIONEER6、HARMONY、REWIND等在内的新型降糖药物临床研究结论，提出了全新的药物治疗选择。在ESC大会上公布的DAPA-HF研究，更是将新型口服降糖药物达格列净对心衰患者的获益推到了最前端，亚组分析提示，对于非糖尿病患者合并左心射血分数（LVEF）<40%的慢性心功能不全患者，达格列净一样有效。

以心血管安全性和有效性为考察目标的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的临床研究EMPA-REG、CANVAS、DECLARE，和以肾脏安全性和有效性为考察目标的卡格列净的CREDENCE 研究，奠定了SGLT2抑制剂在新指南中的重要地位。

以上几项临床研究纳入的患者年龄、糖尿病病程、平均糖化血红蛋白基本相同，但合并症和随访时间有明显差异：恩格列净纳入100%心血管病患者，达格列净研究纳入最多心血管高危风险患者；DECLARE研究随访时间最长。3项研究均提示，SGLT2抑制剂可显著降低因心血管原因死亡风险及因心衰住院风险（心血管死亡，心衰住院），仅EMPA-REG提示了恩格列净可显著降低心血管死亡。

CREDENCE 研究纳入100%慢性肾功能不全的糖尿病患者，观察卡格列净对伴有慢性肾功能不全的糖尿病患者的肾脏结局事件的转归，发现卡格列净可降低30%心肾结局，34%肾脏终点结局。达格列净DECLARE研究纳入了肾小球滤过率估算值（eGFR）>60 ml·min·1.73m的患者，也同样发现降低了24%心肾终点结局。

新指南对SGLT2抑制剂在降低糖尿病患者心血管事件，改善心衰预后、慢性肾功能不全预后上作了重点推荐。

胰高血糖素样肽1（GLP1）受体激动剂的代表利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽、口服索马鲁肽、阿必鲁肽等结论也为糖尿病合并心血管高危风险的心血管安全性及有效性提供了充分证据。

降低心血管事件或死亡风险

☆为了降低糖尿病合并心血管病或合并心血管极高危/高危风险患者的心血管事件，可选择使用：恩格列净、卡格列净、达格列净、利拉鲁肽、索马鲁肽、度拉糖肽。（ⅠA）

☆选择恩格列净以降低糖尿病合并心血管病患者死亡风险。（ⅠB）

☆ 选择利拉鲁肽以降低糖尿病合并心血管病或心血管极高危/高危风险患者的死亡风险。（ⅠA）

☆仅在超重及不合并存在心血管病的心血管中危糖尿病患者中考虑选择二甲双胍。（ⅠB）

☆噻唑烷二酮类和DPP-4抑制剂不作为合并心衰或有心衰高危风险患者的降糖选择。（Ⅲ）

合并心衰的治疗推荐

无论是射血分数降低的心衰还是射血分数保留的心衰，患者都面临着极大的生存危险和治疗困境：心衰住院率上升，全因死亡风险与因心血管原因死亡风险增加，既往对这类并发疾病束手无策。根据以上结论，新指南对糖尿病合并心衰的治疗和预防心衰发生做了极其明确而证据充分的阐述，认为糖尿病合并心衰患者，应当将SGLT2抑制剂和二甲双胍作为首选降糖用药，不推荐使用噻唑烷二酮类药物或沙格列汀。

☆恩格列净，卡格列净，达格列净可显著降低糖尿病合并心衰患者因心衰的住院风险，作为首先推荐。（I A级）

☆若eGFR稳定或eGFR>30 ml·min·1.73m，二甲双胍可作为合并心衰的药物选择。（IIa C级）

☆GLP1-受体激动剂（lixisenatide，利拉鲁肽，索马鲁肽， exenatide和度拉糖肽）和二肽基肽酶-4（DPP4）抑制剂（西格列汀和利格列汀）不增加心衰风险，可作为药物选择。（IIb A级和IIb B级）

☆噻唑烷二酮类药物和沙格列汀不推荐在心衰患者中使用。（III级）

☆其他抗心衰药物治疗如肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂（剂量需适当调整）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂 （ARNI）、β受体阻滞剂、依伐布雷定、地高辛、利尿剂也应当充分使用，与心衰管理指南相同。

☆器械治疗如CRT-D、ICD与非糖尿病心衰患者推荐程度相同。

合并慢性肾功能不全的治疗推荐

糖尿病肾病仍是糖尿病最常见的合并症，根据以上结论，新指南推荐：

☆对于糖尿病患者应定期通过eGFR和微量白蛋白尿的评估来筛查糖尿病肾病。

☆合并慢性肾功能不全患者应当更加注意血糖和血压管理达标。

☆RAAS阻滞剂是合并白蛋白尿、左室肥厚的糖尿病合并高血压病患者的首选药物。

☆SGLT2抑制剂（卡格列净、恩格列净、达格列净，尤其是卡格列净的CREDENCE研究证实在慢性肾脏病3期以上患者中的改善肾脏终点的有效性）和GLP-1受体激动剂（利拉鲁肽、索马鲁肽）在临床研究中被证实在eGFR 30~90 ml·min·1.73m的糖尿病患者中，可显著改善肾脏终点事件，可作为治疗选择。

No.2

诊断标准和筛查手段的变与不变

☆基本沿用既往的诊断标准。糖尿病前期包括糖耐量异常及空腹血糖受损。

糖尿病:糖化血红蛋白≥6.5%，或空腹血糖≥7.0 mmol/L/餐后2小时血糖≥11.1 mol/L，或伴随糖尿病症状且随机血糖≥11.1 mol/L；糖耐量异常:空腹血糖<7.0 mmol/L且11.1 mmol/L<餐后2小时血糖≤7.8 mmol/L；空腹血糖受损:空腹血糖在5.6~6.9 mmol/L且餐后2小时血糖<7.8 mmol/L。

☆新指南提出，在心血管病患者中，首选糖化血红蛋白或空腹血糖作为潜在糖尿病的筛查手段，其次选择口服葡萄糖耐量试验（OGTT）。OGTT作为糖耐量受损的主要筛查手段。均为ⅠA推荐。

No.3

糖尿病及糖尿病前期的

心血管危险分层

及风险评估办法有更新

与糖尿病患者不同，糖尿病前期患者的心血管危险分层使用普通人群的心血管分层。新指南较2013年指南更加明确了糖尿病的心血管分层，并以此指导治疗。

新指南新增心血管风险评估办法

☆在合并高血压病或可疑心血管病患者中行静息心电图检查（ⅠA）。

☆颈动脉及股动脉B超探查动脉斑块或可成为心血管危险评估的修正方法（Ⅱa A），但颈动脉超声评价的颈动脉内中膜厚度不应作为心血管危险评估的依据（Ⅲ）。

☆冠脉CT血管造影等检查依然作为冠心病的筛查；冠脉钙化积分和踝臂指数（ABI）可考虑作为心血管危险评估的修正方法（Ⅱa-Ⅱb B）。

No.4

血糖控制目标基本不变，

个体化方案有待进一步的证据

糖化血红蛋白控制<7%以降低糖尿病合并微血管病变事件仍然是该指南的主旋律，更加严格的降糖治疗对降低大血管事件益处的证据仍然有限。

新指南仍提出，治疗目标需个体化。对于年轻、糖尿病病程短、无心血管病事件及低血糖事件，糖化血红蛋白可控制在6.0%~6.5%;相反，对于年长、糖尿病病程长，合并并发症较多的患者，可适当放宽控制目标至>8%。但个体化方案需要进一步的证据支持。

No.5

生活方式调整的重要地位

生活方式调整仍是降糖管理的基石。无论糖尿病还是糖尿病前期均推荐戒烟（ⅠA）；在肥胖的糖尿病患者中应降低酒精摄入，中等剂量的酒精摄入不应作为预防心血管病的方法（ⅠA）；减少卡路里摄入以降低体重（ⅠA）；地中海饮食加上增加橄榄油/坚果的摄入（ⅡaB）；每周进行≥150分钟的中度-高度的体育锻炼（ⅠA）以控制/预防糖尿病。

No.6

血压及血脂管理全面更新

糖尿病患者中60%以上合并高血压。2013年版指南对糖尿病患者降压目标统一设定为<140/85 mmHg，紧跟全球2017-2018年高血压病指南的更新，新指南将降压目标降低，有了明确的个体化降压治疗目标。

☆收缩压应控制到<130 mmHg以下，但不应<120 mmHg。年龄>65岁患者收缩压应控制在130-139 mmHg。

☆舒张压应<80 mmHg，但不应<70 mmHg。

☆对于存在脑血管病和糖尿病肾病高危风险患者，收缩压应<130 mmHg。

生活方式调整的管理血压的前提，在药物选择上，新指南也做出了明确推荐：

☆RAAS抑制剂首选：该类药物应作为糖尿病前期患者控制血压的首选。

☆联合用药：对于糖尿病患者，应考虑在RAAS抑制剂基础上联用钙通道阻滞剂（CCB）或噻嗪类利尿剂。

☆SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂：根据临床研究的结果，SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂或可作为降压治疗的选择方案。

☆家庭血压监测及24小时血压监测：作为监测和管理血压是否达标的重要方法。

降脂目标有大的改变，同时指南提出在高危或极高危患者中，在使用最大耐受剂量的他汀治疗后，若血脂仍不能达标，根据多项临床研究的结论，指南推荐选择加用依折麦布或PCSK9抑制剂。不推荐孕妇使用他汀药物治疗。

No.7

冠心病介入方式的选择

冠心病患者进行介入治疗时，选择药物洗脱支架（DES）或金属裸支架（BMS）与非糖尿病患者相同（2013年推荐在糖尿病患者中使用DES而非BMS），根据冠脉SYNTAX评分调整介入治疗方案，选择经皮冠脉介入治疗（PCI）或冠脉旁路移植术（CABG）。

此外，对于糖尿病合并冠心病，糖尿病合并下肢动脉疾病，合并心律失常也做了分节阐述，合并这两种疾病的管理办法基本与2013年指南相同，新增或修改的治疗内容为：对于无高危出血风险的LEADER患者，新指南新增推荐可考虑联合低剂量利伐沙班（2.5 mg bid）和阿司匹林（100 mg qd）进行治疗（Ⅱa B级）；直接口服抗凝药物应作为合并房颤患者的首选抗凝治疗方案。

在《2019 ESC/EASD糖尿病和糖尿病前期与心血管疾病指南》发布的第二天，提前结束的DAPA-HF（SGLT2抑制剂达格列净治疗心衰研究）研究结果在ESC大会上提前公布。DAPA-HF研究结果表明，在完善的抗心衰治疗（ACEI/ARB/ARNI，利尿剂，β-阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂）基础上，SGLT2抑制剂达格列净10 mg治疗显著降低心衰患者的心血管死亡 心衰恶化风险达26%（HR 0.74 95%CI 0.65-0.85，p=0.00001），并使得全因死亡风险显著降低27%（HR 0.73 95%CI 0.81-0.97，p=0.022），心血管死亡风险降低18%（HR 0.82 95%CI 0.69-0.98，p=0.029）以及心衰恶化风险降低30%（HR 0.70 95%CI 0.59-0.83，p=0.00003）。与此同时，患者的临床症状亦得到显著改善。

从DECLARE到DAPA-HF所得的证据表明，在临床实践中，应考虑及早启动SGLT2抑制剂的治疗。相信不久的将来，SGLT2抑制剂在糖尿病前期合并动脉硬化性心血管病、高血压病、代谢综合征的临床研究将会启动，值得期待。

据指南统计，到2045年，全球将有6亿人口罹患糖尿病，糖尿病前期的人群也接近6亿，糖尿病及糖尿病前期的预防和管理迫在眉睫，任重道远。

糖尿病和糖尿病前期是心血管病的主要危险因素，因此《2019 ESC/EASD糖尿病和糖尿病前期与心血管疾病指南》宣示着今后糖尿病诊治理念的转变：从血糖管理为中心全面转变到大幅降低心血管病风险，延长糖尿病患者寿命为中心。糖尿病与糖尿病前期的管理应成为内分泌科医生及心血管病医生共同的责任，应在日常工作中，将最安全、最有效的诊疗措施及时带给患者，为糖尿病和糖尿病前期患者提供更有效的管理方案，预防、降低、管理好糖尿病患者的心血管病事件。也期待SGLT2抑制剂和GLP1受体激动剂更多新的临床研究的结果，为糖尿病前期合并高血压病、动脉硬化性心血管病、代谢综合征等预防心血管事件带来更多的证据。

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专题｜药物涂层球囊在冠状动脉原发病变介入治疗中的应用

药物涂层球囊在冠状动脉原发病变

介入治疗中的应用

Drug-coated balloon in percutaneous coronary intervention for coronary artery de novolesions

季福绥

作者单位：100730 北京医院心内科 国家老年医学中心

通信作者：季福绥，电子信箱：jifusui@126.com

原发病变一词译自"de novo lesion"，"de novo"来源于拉丁文，原意是指从头开始、重新，在介入学中引申为既往未经过干预的狭窄病变。这里的干预包括球囊扩张、支架置入及旋磨、旋切、激光消蚀、放射治疗等斑块减容(debulk)操作。在药物涂层球囊(drug-coated balloon，DCB)的研究中，de novo病变多指除支架内再狭窄、部分小血管病变和特殊的复杂病变(真分叉病变、慢性完全闭塞病变、钙化病变、血栓病变、桥血管病变等)以外的病变，也就是我们日常介入工作中常见的未经干预的病变。

药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)置入术目前仍是治疗冠状动脉de novo病变最主要的介入治疗方法。尽管DES制作工艺的不断改进和新型抗血小板药物的应用使新一代DES的近期和远期并发症明显下降，但支架内再狭窄、晚期支架内血栓形成、长期双联抗血小板治疗的出血风险、支架断裂和金属过敏等并发症仍不容忽视。

DCB可以使抗增生药物快速、均一地释放到整个病变部位，抑制新生内膜过度增生，而对血管内皮的长期愈合影响很小，避免了金属异物带来的不良后果，并且可以缩短双抗时间，降低出血风险。但由于缺乏支架支撑，对于直径较大的血管，球囊扩张后的急性弹性回缩是介入医生最为担心的问题。因此，早期DCB治疗冠状动脉de novo病变的临床研究多采用DCB＋金属裸支架(bare metal stent，BMS)的方案，既可解决弹性回缩的问题，又避免了长期双抗带来的出血风险。但之后越来越多的证据显示，单纯DCB策略治疗de novo病变较DCB联合BMS治疗的晚期管腔丢失(late lumen loss，LLL)更低，紧急补救支架术的比例很低，因此现阶段国内外越来越多的术者开始了单用DCB治疗冠状动脉de novo病变的研究。

1 单纯DCB治疗冠状动脉de novo

病变的疗效和安全性

Valentines Ⅱ是一项前瞻性、多中心、多国家、以网络为基础的注册研究，评估单纯DCB(DIOR™ Ⅱ)治疗冠状动脉de novo病变的有效性和安全性。纳入患者为稳定型/不稳定型心绞痛，运动负荷试验有缺血表现的狭窄>50%的de novo病变。患者在使用普通球囊血管成形术(plain old balloon angioplasty，POBA)后应用DCB治疗。主要终点是6个月的主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event，MACE)。共纳入103例患者的109处病变，平均年龄(62.6±10.2)岁，79.6%为男性。基线和治疗后的病变直径狭窄程度分别为83.3%±9.5%和10.4%±10.6%，手术成功率99%，冠状动脉夹层发生率14.7%，后续需要BMS置入的患者为13例(11.9%)。中位随访时间7.5个月，随访率99%，随访中MACE累积发生率8.7%，全因死亡1%，心肌梗死1%，靶血管重建(target vessel revascularization，TVR)为6.9%，其中2.9%为靶病变血管重建(target lesion revascularization，TLR)；未见血栓形成事件。35例血管造影随访亚组患者的LLL为(0.38±0.39)mm。非糖尿病组与糖尿病组比较，结果更突出，MACE发生率分别为6.8%和13.8%，TVR分别为4.1%和13.8%，TLR分别为1.4%和6.9%。该研究结果与西班牙DIOR小血管注册研究相似。SeQuentPlease全球注册研究的结果也与之类似，但挽救性支架置入率明显增加。额外置入BMS的患者与单纯DCB患者相比，10个月的TLR和MACE发生率均略低。这些研究结果为不适合置入DES的患者提供了一个单独使用DCB的备选方案。

我们回顾性分析了自2014年5月至2017年6月应用紫杉醇DCB(SeQuentPlease)治疗冠状动脉de novo病变的527例冠心病患者的资料，共595处病变；其中参考血管直径<2.8 mm的小血管病变(small vessel disease，SVD)组327例患者，373处病变，参考血管直径≥2.8 mm的大血管病变(large vessel disease，LVD)组200例患者，222处病变。结果显示，LVD组患者参考血管平均直径(3.24±0.39)mm，即刻手术成功率高达99.5%，与SVD组具有同样操作成功率，而夹层发生率并不高于SVD组，在平均10.1个月的临床随访中，MACE发生率与SVD组无明显差异，提示单用DCB治疗冠状动脉大血管de novo病变与治疗SVD具有同样的安全性。68例患者共91处病变在术后平均10个月时进行了冠状动脉造影随访，其中SVD病变46处，LVD病变45处。QCA分析显示，SVD患者随访期最小管腔直径(minimal lumen diameter，MLD)比术后即刻MLD明显增加[(1.75±0.48)mm比(1.58±0.31)mm，P＝0.008]，LLL为(－0.17±0.43)mm；LVD患者随访期MLD比术后即刻MLD也呈增加趋势[(2.26±0.66)mm比(2.09±0.40)mm，P＝0.067]，LLL为(－0.17± 0.62)mm，提示DCB治疗冠状动脉de novo病变，无论是大血管还是小血管，均有晚期管腔正性重构(管腔追赶)趋势。

OCTOPUS Ⅱ为一项研究者发起的前瞻性、单中心、单臂研究，在择期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的稳定性冠心病患者中，评价血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)引导下的冠状动脉de novo病变DCB血管成形术的6个月疗效。患者首先接受POBA，结果良好时再使用DCB扩张病变血管。使用QCA评价6个月时的LLL和管腔净获得，光学相干断层成像(optical coherence tomography，OCT)评价血管重构情况。结果显示，靶病变处的管腔直径具有增加趋势(LLL：－0.13 mm；管腔净获得：1.10 mm，P<0.001)，依据FFR的补救支架置入率仅为6%。研究提示，单纯DCB-PCI策略治疗冠状动脉de novo病变是安全有效的，在6个月时具有血管正性重构的趋势。Ann等的前瞻性、单中心、观察性试验，在POBA预扩张术前、术后和9个月随访时进行了冠状动脉造影、OCT和FFR系列检查。试验共纳入21例冠状动脉de novo病变患者，参考血管直径(2.68±0.34)mm，LLL(0.01±0.21)mm。POBA术前与POBA术后(DCB之前)和随访期最小管腔面积(minimum lumen area，MLA)的中位数分别增加了75.2%和50%。在所有POBA术后OCT中均发现了内膜夹层，而它们在后来的OCT随访中(平均278 d)66.6%均愈合了。从远端至靶病变的FFR POBA术前为0.71±0.14，术后为0.87±0.04，随访时为0.83±0.08。DCB通过改善斑块恢复冠状动脉血流，获得MLA的增益，并在9个月随访时维持了冠状动脉血流的增益。管腔的通畅是局部药物抑制冠状动脉de novo病变进展的结果。

我国学者近年在DCB治疗冠状动脉de novo病变中也开展了一些研究。Liu等研究纳入120例患者(135处病变)，参考血管直径为(3.09±0.31)mm，均单独使用DCB治疗。术中出现冠状动脉夹层42例(35.0%)，其中2例(1.6%)接受了支架置入术。所有患者均完成了12个月的随访。结果显示，术后TVR 4例(3.4%)，无心原性死亡或出现心肌梗死及靶血管再狭窄。该试验同样证实了DCB应用于非小血管de novo病变的治疗是有效且安全的。但该研究强调DCB治疗后冠状动脉夹层(A-C型)经常发生，不过随访结果显示是安全的。邱竞等研究纳入患者102例(104处病变)，血管直径均大于2.8 mm。随访时间(8.1±1.7)个月，82例(80.4%)患者行造影随访。结果显示，单纯使用DCB治疗98例，6例(5.9%)因严重冠状动脉夹层置入DES，2例(2.0%)在住院期间因急性缺血事件行血运重建。冠状动脉造影随访显示，LLL为(0.01±0.52)mm，靶病变血运重建率为3.9%(4例)，MACE总发生率为3.9%(4例)。12个月的随访无心原性死亡、心肌梗死及靶病变血栓形成。该试验同样得出了DCB治疗冠状动脉de novo大血管病变是安全有效的结论。

DCB治疗弥漫病变同样具有优势。支架长度是再狭窄和支架内血栓形成的独立危险因子。单纯DCB加点支架(spot-stenting)的优势既减少血管壁内的金属结构，又为将来行冠状动脉旁路移植留有余地。Costopoulos等回顾性分析了应用DCB±DES[69例患者，93个病灶，病变长度(47.3±18.1)mm]和DES[93例患者，93个病灶，病变长度(47.6±18.6)mm]治疗冠状动脉弥漫病变的效果。在DCB治疗组中，56.0%单独使用DCB治疗，7.4�S作为DCB的补救治疗，36.6%采用DES和DCB杂交方法治疗弥漫病变。2年的随访结果显示，DCB±DES的临床结局与单独DES组相当(主要不良心脏事件发生率分别为20.8%和22.7%，P＝0.74；TVR为14.8%和11.5%，P＝0.44；TLR为9.6%和9.3%，P＝0.84)。这些令人鼓舞的研究结果促使学者们启动了STARDUST试验，该研究将进行单纯DCB与DES对比。

2 单纯DCB治疗冠状动脉de novo病变

与DES的比较

瑞典的一项单中心注册研究比较了单纯DCB和新一代DES治疗冠状动脉de novo病变的长期临床随访结果。研究对象为2009—2016年在该中心接受介入治疗的冠心病患者，DCB组和DES组分别有1 197例和6 458例患者，中位随访1 012 d，最长5年。结果发现，临床驱动的TLR 259例(DCB组7.0%，DES组4.8%)、明确靶病变血栓事件(target lesion thrombosis，TLT)38例(DCB组0.2%，DES组0.8%)。与DES组比较，DCB组TLR风险显著升高(HR＝1.44，95%CI：1.07～1.94)，但经多因素校正后无显著性差异；DCB组TLT风险相对更低，但差异不显著(HR＝0.26，95%CI：0.06～1.10)。由此可见，单纯DCB和新一代DES治疗冠状动脉de novo病变均具有良好的长期临床结局。

Nishiyama等为评价DCB治疗冠状动脉de novo病变的疗效，将2014年5月至2015年6月接受择期PCI治疗的60例患者随机分入DCB组和DES组，其中27例使用DCB治疗，33例使用DES治疗。结果显示，8个月时两组TLR率相似(DCB组0.0%，DES组6.1%，P＝0.169)。QCA分析显示，尽管术后即刻DCB组的MLD(2.36±0.46比2.64±0.37，P＝0.011)和急性管腔获得(1.63±0.41比2.08±0.37，P<0.0001)明显小于DES组，但8个月后两组的MLD和LLL无明显差异。由此提出，在DES时代，无支架置入的DCB也能发挥良好疗效，且可以缩短术后双联抗血小板的疗程。

3 DCB联合DES治疗冠状动脉de novo

病变的研究

导致DCB治疗冠状动脉de novo病变失败的原因多为出现限制血流的夹层或明显的弹性回缩，此时需要补救性支架置入。从理论上讲，如果采用DES治疗，病变部位起抑制细胞增殖作用的药物浓度成倍增加，可能会产生组织毒性，破坏血管壁结构。因此，早期更倾向于置入BMS作为补救治疗手段。

Ong等采用猪的冠心病模型，比较了单纯EES(依维莫司洗脱支架)、DCB＋EES、DCB＋BMS用于冠状动脉同一节段时的冠状动脉造影、OCT和组织学改变。术后即刻和28 d后分别进行QCA和OCT检查。结果显示，各组均无明显血栓形成，1个月时各治疗组的管腔丢失和再狭窄无明显差异，炎症评分和纤维蛋白沉积的结果相似，提示DCB联合EES是安全和有效的。Mok等针对这个问题设计了一项临床研究，目的是比较DCB＋BMS和DCB＋DES两种联合治疗方法的安全性和有效性。共纳入76例患者，分为PCB(紫杉醇涂层球囊)＋BMS治疗组(52例)和PCB＋DES治疗组(24例)。结果显示，12个月时PCB＋BMS组和PCB＋DES组的MACE(12.2%比9.5%，P＝1.00)、TLR(6.1%比4.8%，P＝1.00)和心肌梗死发生率(0%比4.8%，P＝0.30)比较均无统计学差异，两组均无支架内血栓和大出血发生，轻微出血比例无统计学差异。由此看来，DCB术后用DES代替BMS补救治疗是安全有效的。

4 小结

近些年来，虽然不断有研究表明，单纯DCB治疗冠状动脉de novo病变与目前的DES具有类似的安全性和有效性，但这些研究多为回顾性或观察性、小规模、单中心的经验，尚缺乏将DCB与新一代DES进行多中心随机对照的大规模研究结果。随着BASKET-SMALL 2研究"DCB治疗冠状动脉小血管de novo病变不劣于DES"结果的公布，DCB在实现真正的"介入无置入"的道路上又前进了一大步，并为后续治疗de novo病变的研究奠定了坚实的基础。

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本文来源

季福绥. 药物涂层球囊在冠状动脉原发病变介入治疗中的应用[J]. 中国心血管杂志, 2020, 25(2): 104-107. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2020.02.002.

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