笠酶糖尿病(笠酶降糖)

• 1、糖尿病性腹泻的原因有哪些？
• 2、【讲座】胰源性糖尿病
• 3、17张表，看懂七大降糖药的相互作用

糖尿病性腹泻的原因有哪些？

腹泻作为日常生活中常见的现象，大家可能都不以为然。但是对于糖尿病人而言，腹泻就不是那么轻松了。因为腹泻也是糖尿病并发症中的一种，糖友要特别引起重视。今天中药养生刘药师就和糖友说说：糖尿病性腹泻。

1、糖尿病性腹泻的特点

糖尿病性腹泻是糖尿病性胃肠道病中最常见的，也是最重要的一种。糖尿病性腹泻常是突然发生的。持续时间几小时到数周不等，有时自然缓解，在两次腹泻发作之间，病人的大便可正常或便秘。临床上主要表现为昼轻夜重的慢性、顽固性、无痛性水样腹泻，间断发生，间歇期间如常，易为冷食、胃肠功能障碍等多种因素所致。

2、糖尿病性腹泻的原因

（1）肠植物神经功能紊乱

糖尿病性神经病变是糖尿病患者常见的并发症，见于90%的糖尿病患者。病变可累及中枢神经系统。糖尿病患者神经内微血管病变可造成神经机能紊乱，神经内肌酸含量的减少，直接影响神经细胞的Na 和K 泵活性，从而使神经传导速度减慢；糖尿病时的高血糖可使神经细胞膜发生糖基化改变，进而影响神经末梢的胞饮作用和轴突的运转功能，最终导致轴突的萎缩，上述原因必将导致肠蠕动减慢，肠腔内尤其是近端小肠内细菌过渡生长，细菌分解胆盐使其不能参与脂肪微粒的形成，从而产生大量的长链脂肪酸，至脂肪吸收不良，临床上产生腹泻。

（2）小肠外的糖尿病性胃肠道病变

小肠外的胃肠道，亦可因植物神经功能紊乱而受累，如胃排空延迟可产生糖尿病性胃麻醉，进一步加速肠道细菌的过渡繁殖，糖尿病患者并发胰腺炎、胰腺纤维化者较多，使胰酶产生不足，对部分糖尿病患者导致脂肪泻和肉质泻。糖尿病患者上皮肠组织的α2肾上腺受体兴奋性降低，使糖尿病性腹泻的病情进一步加剧。

3、糖友腹泻，如厕莫用力

当糖尿病患者发生腹泻后需要提高警惕，莫当普遍腹泻处理。患者如厕时千万不要用力过猛，以免发生生命危险。为何说糖尿病性腹泻用力过猛可使患者的生命受到威胁呢？这是因为，在天气寒冷的冬季，常发生患者昏倒在厕所的情况，排便时用力便是其中原因之一。另外，由于气温降低，血管收缩，血压就会上升，在这种情况下用力排便，血压往往就会迅速窜高，造成脑血管破裂而昏倒，如果不能及时发现和救治，可能会夺走患者的生命。因此，患者要积极控制血糖，保持大便通畅。

4、慢性腹泻别忘查血糖

糖尿病性腹泻多见于血糖控制得不好的糖尿病患者。由于长期高血糖，会造成胃肠功能障碍，引起腹泻。如出现顽固性、间歇性、无痛性腹泻时，应想到可能发生了糖尿病性腹泻。然而，有些糖尿病患者起病隐匿、缓慢，并没有自觉症状，发生腹泻后才确诊为糖尿病的。一般情况下，当出现腹泻时，可能会被认为是消化不良、肠炎等疾病，往往忽视了不典型的糖尿病，容易造成漏诊和误诊，延误有效治疗。所以，当出现腹泻症状而长时间治疗不见效果时，应监测一下血糖，以确诊是否患有糖尿病。

以上就是关于糖尿病性腹泻的相关知识，提醒广大糖友注意，在日常生活中控制好血糖，积极防治并发症，以避免糖尿病性腹泻的发生！

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【讲座】胰源性糖尿病

文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(1) : 116-118

作者：余洁 张化冰 李玉秀

单位：中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院内分泌科　卫健委内分泌重点实验室

摘要

胰源性糖尿病是由于胰腺外分泌疾病导致的糖尿病，主要病因为慢性胰腺炎和胰腺癌。目前尚无肯定的诊断标准，容易被忽视和漏诊。胰源性糖尿病患者血糖波动大，胰岛素需要量小，不容易出现糖尿病酮症酸中毒，主要的治疗药物为胰岛素，部分早期患者可使用二甲双胍。

胰源性糖尿病是指继发于胰腺外分泌疾病的一种特殊类型的糖尿病，2014年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）指南中将其命名为3c型糖尿病，以区别于典型的1型糖尿病和和2型糖尿病［1］，约占所有糖尿病患者的1%~9%［2］。胰源性糖尿病主要特征为胰腺内分泌及外分泌腺均受损，葡萄糖代谢紊乱范围从轻度损害到以低血糖频繁发作为特征的严重形式即脆性糖尿病，临床异质性大，诊治存在一定的挑战。

一、胰源性糖尿病如何诊断？

一项来自德国的研究显示，仅50%的胰源性糖尿病患者能够被正确识别并分型，最常被误诊为2型糖尿病［3］。为了提高临床诊治率，有学者在2013年提出胰源性糖尿病的诊断标准［4］：主要标准（需全部符合）：（1）存在胰腺外分泌功能不全（单克隆粪便弹性蛋白酶-1测试或直接功能试验）；（2）胰腺病变影像学证据（超声内镜、磁共振成像或CT）；（3）通过自身免疫指标排除1型糖尿病。次要标准：（1）胰岛β细胞功能受损（如稳态模型β细胞功能指数、C肽/血糖比值）；（2）无明显胰岛素抵抗（如稳态模型胰岛素抵抗指数）；（3）肠促胰素分泌障碍，如胰高血糖素样肽1（glucagon-like protein 1，GLP-1）、葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽、胰多肽；（4）血清脂溶性维生素水平降低（维生素A、D、E或K）。其中，胰腺外分泌功能评估的方式主要包括：（1）吸收功能障碍相关检查：72 h大便脂肪含量测定：诊断金标准，一般认为脂肪含量>7 g/100 g大便可诊断吸收功能障碍；大便苏丹Ⅲ染色：简便、易行，阳性提示可能存在吸收功能障碍。（2）胰酶分泌障碍相关检查：粪弹性蛋白酶-1<100 μg/g粪便提示存在胰酶分泌障碍，100~200 μg/g提示可能存在胰酶分泌障碍，尚不能肯定。（3）测定胰液分泌：一般存在胰液分泌减少，尚无确切标准。

现有研究中使用的胰源性糖尿病的诊断标准还包括［5, 6］：胰腺疾病后出现的糖尿病，有或没有胰腺外分泌功能不足及胰腺受损的影像学证据；或糖尿病同时存在慢性胰腺炎或反复发作急性胰腺炎；或胰腺癌之前3年内的糖尿病。

尽管存在上述标准，胰源性糖尿病的诊断仍存在许多问题，导致其难以明确诊断。比如，长病程的1型糖尿病和2型糖尿病可能出现胰腺外分泌功能缺陷［7］，而糖尿病患者患急慢性胰腺炎及胰腺癌的风险本身即是升高的［8］。此外，有胰腺炎病史者也可能合并发生1型糖尿病或2型糖尿病，而与其外分泌功能障碍无关。这些因素可能导致分型的重叠，为胰源性糖尿病的诊断带来较大的困难和挑战。

总之，胰源性糖尿病目前尚无肯定的诊断标准，但在临床工作中，对于任何一个新诊断的糖尿病患者在分型时均应考虑到胰源性糖尿病的可能，尤其是临床特征不似典型的1型糖尿病或2型糖尿病者，应当注意询问是否存在胰腺外分泌疾病及胰腺外分泌功能障碍的临床表现，以最大程度地减少漏诊或误诊的发生。

二、胰源性糖尿病少见吗？

最初的研究认为胰源性糖尿病较罕见，仅占糖尿病的1%，目前研究认为占糖尿病患者的1%~9%，占住院糖尿病患者的9%，门诊可能因为没有询问胰腺疾病时而导致漏诊，文献报道仅有2.7%~50.0%的胰源性糖尿病得到正确诊断［2］。

三、胰源性糖尿病有哪些原因？

胰源性糖尿病常见的原因是慢性胰腺炎和胰腺癌。Hart等［2］报道，胰源性糖尿病的病因分布为慢性胰腺炎（79%）、胰腺癌（8%）、血色病（7%）、囊性纤维化（4%）和胰腺手术切除（2%）。

四、胰源性糖尿病发生的机制是什么？

1.慢性胰腺炎如何导致糖尿病：慢性胰腺炎患者中25%~80%患糖尿病，发展为糖尿病的危险因素包括与胰腺相关的因素（如胰腺炎病程长、外分泌功能不全、胰腺钙化、胰腺手术史、吸烟和饮酒）以及与2型糖尿病相关的因素（如年龄、体质指数和糖尿病家族史）［2］。慢性胰腺炎发生糖尿病的机制包括：胰腺组织内炎症因子表达增加导致胰岛β细胞功能抑制及β细胞破坏，胰腺外分泌组织纤维化进展导致胰岛组织的破坏，共同导致胰岛素分泌下降［9］。其次，慢性胰腺炎患者胰腺分泌胰多肽下降，导致肝脏胰岛素受体表达下降，进而导致肝脏胰岛素抵抗，补充胰多肽后可逆转［10］，而炎症因子表达增加也可加重肝脏胰岛素抵抗。此外，由于吸收障碍，可能导致营养物质对肠促胰素的刺激减弱，进而导致餐后胰岛素分泌能力下降［11］。

值得一提的是，急性胰腺炎后发生糖尿病的风险亦是增加的。研究者发现，急性胰腺炎后糖尿病发生率1年为15%，5年为40%［12］。急性胰腺炎后10年糖尿病风险为对照组2.5倍，除外反复发作急性胰腺炎外，在轻型胰腺炎中同样是增加的［13］。荟萃分析发现，急性胰腺炎后糖尿病发生率23%，远超同人群4%~9%糖尿病发生率［12］。

2.胰腺癌如何导致糖尿病：胰腺癌患者50%合并糖尿病，80%合并血糖异常，与胰腺癌大小无关。胰腺癌合并糖尿病80%为新发，即发生在胰腺癌前2~3年，治疗胰腺癌（手术或化疗）可改善血糖［2］。胰腺癌继发糖尿病的原因不同于其他胰源性糖尿病，主要机制为肿瘤释放因子引起的副肿瘤效应，导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍，肿瘤切除后胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗可随之改善［14］。这些肿瘤释放的因子可能包括Adrenomedullin［15］、Galectin-3和S100A8/9等，其中Galectin-3和S100A8/9可能帮助鉴别新发糖尿病为2型糖尿病还是胰腺癌导致的糖尿病［16］。

3.胰腺切除如何导致糖尿病：胰腺切除一方面导致胰岛组织的破坏和减少，胰岛素分泌减少；另一方面，胰多肽分泌下降引起肝脏胰岛素抵抗，共同引起血糖升高。胰头切除发生糖尿病风险高于胰体尾切除，因胰多肽的分泌主要来源于胰头，而胰尾主要分泌胰高血糖素。

五、胰源性糖尿病如何治疗？

对于胰源性糖尿病患者，应根据患者年龄、进食情况、营养状况、胰岛β细胞功能等制定个体化的营养与降糖治疗方案［17］。首要的治疗目标是预防或治疗营养不良，控制脂肪泻，最大限度减少进食引起的高血糖。口服补充胰酶可增加脂肪吸收，减轻脂肪泻，增加脂溶性维生素的吸收，还可增加肠道氨基酸、脂肪酸等物质对肠促胰素的刺激，增加餐后胰岛素的释放，降低餐后血糖［17］。但是，补充胰酶后营养吸收改善，也可能升高血糖，应配合调整饮食结构，适当控制饮食。

在降糖药物选择方面，目前尚无专门针对胰源性糖尿病患者进行的各种降糖药物的治疗有效性和安全性研究，主要根据患者特点及胰岛素缺乏程度进行选择。胰岛素缺乏的程度与疾病严重度和病程相关。20.9%的急性胰腺炎患者和45.8%的慢性胰腺炎在发生糖尿病5年后需要使用胰岛素治疗［5］。由于可能存在外周胰岛素敏感性增加和胰高血糖素的缺乏，胰源性糖尿病患者需要的胰岛素剂量偏小，发生酮症酸中毒的风险更低，但更容易发生低血糖且从低血糖中恢复更慢，因此，胰岛素治疗期间应格外注意避免低血糖的发生［17］。

在糖尿病早期血糖仅轻度升高或伴有明显的胰岛素抵抗时，二甲双胍可作为一线用药。虽从机制推测和部分非随机对照研究提示胰腺癌患者可能从二甲双胍治疗中获益，但小规模随机对照研究未发现二甲双胍可减少胰腺癌的进展及死亡率［2，17］。由于二甲双胍主要的不良反应是恶心、腹部不适、腹泻和体重减轻，对于已经存在消化道症状的患者可能无法耐受。促泌剂如磺脲类和格列奈类因低血糖风险较高，应谨慎选择，在进餐不规律时可选择短效格列奈类餐前服用［17］。肠促胰素类药物包括GLP-1受体激动剂和二肽基肽酶4抑制剂虽能促进胰岛素分泌，但GLP-1受体激动剂胃肠道副作用明显，且二者目前是否增加胰腺炎和胰腺癌风险尚存在争议［18］。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂因增加尿糖排泄，营养物质丢失，可能加重营养不良。胰腺外分泌功能障碍患者容易合并骨质疏松，而噻唑烷二酮类药物有增加骨折风险可能，应谨慎使用［17］。

综上所述，胰源性糖尿病又称为3c型糖尿病，是继发于胰腺外分泌疾病的一种特殊类型的糖尿病，临床并不少见，容易被漏诊和误诊，应当引起临床医生的重视。由于同时存在胰腺内外分泌功能障碍及多种激素异常，胰源性糖尿病的病理生理机制复杂，临床表现异质性大，诊断及治疗均存在一定的挑战，尚需更多的研究以制定更有效的诊断标准和治疗方案。

参考文献略

作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com

17张表，看懂七大降糖药的相互作用

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全面解析降糖药物的药物相互作用问题，干货满满，值得收藏！

首先，我们来看两个病例：

病例1

男性患者，42岁。因患2型糖尿病合并高血压、心房纤颤，使用胰岛素降糖，地高辛控制心功能。

因餐后血糖控制不佳，加用阿卡波糖50mg tid。2个月后，患者突发严重房颤而入急诊。

经查，患者血浆中地高辛浓度为0.27ng/ml（有效血药浓度为0.8~2.0ng/ml）。停用阿卡波糖后，地高辛血药浓度升至1.8ng/ml。当再次使用阿卡波糖后，地高辛血药浓度再次下降，确定为地高辛和阿卡波糖之间的相互作用。

病例2

女性患者，83岁，因自感不适2周就诊。患者有2型糖尿病史，因怀疑幽门螺旋杆菌（HP）感染以及尿路感染接受药物治疗。

当前用药：格列本脲、西格列汀、奥美拉唑、克拉霉素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和赖诺普利。实验室检查：血钾4.0mmol/L，血糖2.0mmol/L。

2型糖尿病患者常合并其他基础疾病，在合并用药时，难免会发生药物相互作用。

那么，对于临床上常用的7大类降糖药，我们应该注意哪些可能的药物相互作用，以减少类似上述不良事件的发生？

二甲双胍

二甲双胍的药物相互作用问题主要集中在药物排泄方面。

二甲双胍结构稳定，不与血浆蛋白结合，以原形随尿液排出，清除迅速，血浆半衰期为1.7~4.5小时，12小时内90%被清除。

此外，本品一部分可由肾小管分泌，故肾小球清除率大于肾小球滤过率。由于本品主要以原形由肾脏排泄，故肾功能减退时用本品可在体内大量积聚，引起高乳酸血症或乳酸性酸中毒。

当同时服用其他药物时，可能引起尿液酸碱度（pH）、肾小管主动分泌或肾血流的改变，从而影响药物排泄。例如，应用碘造影剂前应酌情停用二甲双胍，当二甲双胍与西咪替丁、乙胺嘧啶、头孢氨苄等联用时，可能会减少二甲双胍排泄，必要时需调整剂量。

表1：二甲双胍与其他药物相互作用（1）

表2：二甲双胍与其他药物相互作用（2）

α-糖苷酶抑制剂

由于阿卡波糖抑制糖苷酶引起未吸收的碳水化合物发酵导致的稀溏便可能会影响地高辛的水解，以及阿卡波糖本身对地高辛有吸附作用，使用地高辛时，尽量不使用或停用阿卡波糖。

若必须联合使用，建议阿卡波糖每餐随餐服用，地高辛晚9点后服用，同时加强对地高辛血药浓度的监测。

研究认为，伏格列波糖对地高辛的吸收无影响，可能机制是由于伏格列波糖对α-淀粉酶无影响，所引起的腹泻、腹胀要少，所以对地高辛的吸收影响小。

此外，阿卡波糖与胰酶制剂联用可能会导致阿卡波糖的作用降低。

表3：阿卡波糖的药物相互作用

磺脲类药物

1、吸收环节：消胆胺、考来维仑等药物可能会阻碍磺脲类药物吸收，引起血糖升高。

表4：磺脲类药的药物相互作用（吸收环节）

2、分布环节：由于磺脲类药物的蛋白结合率高，不少药物会与其竞争蛋白结合部位，改变组织分布量，引起游离药物浓度的增加或减少。

这些药物包括：水杨酸类（阿司匹林）、保泰松和阿扎丙酮、磺胺类药物、肝素等。

表5：磺脲类药物的药物相互作用（分布环节）

3、代谢环节：磺脲类药物多通过细胞色素P-450（CPYs）代谢，因此会与其他同等代谢途径的药物发生相互作用，引起药效的增强/减弱。

表6：磺脲类药物药代动力学特点

磺胺类药物包括格列本脲在内，主要通过CYP2C9酶代谢，同时经CYP2C9代谢的抗菌药物主要包括克拉霉素、红霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、甲硝唑、磺胺甲恶唑。

因此，病例2中的患者主要考虑是由于格列本脲与磺胺甲噁唑相互作用引起的格列本脲血药浓度增加，引发低血糖。

除抗生素之外，这些药物也会通过抑制CYP2C9等机制引起磺脲类药物血药浓度增加，升高低血糖风险：抗真菌药物（酮康唑、伏立康唑、氟康唑、咪康唑）、贝特类药物（吉非罗齐）、H受体拮抗剂（西咪替丁）、氯霉素、米非司酮、恩他卡朋、异烟肼、利福平、非选择性β受体阻滞剂。

值得注意的是，波生坦与格列本脲联合使用会产生肝脏毒性，引起转氨酶升高，因此临床禁忌联合使用。

表7：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节）

表8：磺脲类药物的药物相互作用（代谢环节-续）

噻唑烷二酮类（TZDs）药物

与磺脲类药物类似，吡格列酮、罗格列酮等TZDs也是经过CPYs代谢。

因此，在代谢阶段也会与其他药物发生相互作用：应注意避免TZDs与吉非贝齐联用；此外，当与酮康唑、利福平、氟伏沙明和甲氧苄啶联用时，应注意监测血糖水平和不良反应。

表9：TZDs药物药代动力学特点

表10：TZDs的药物相互作用（代谢环节）

DPP-4抑制剂

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂主要有以下5种，其生物利用度、蛋白结合率、代谢和排泄途径各不相同。

表11：DPP-4抑制剂的药代动力学特点

维格列汀、西格列汀与其他药物的相互作用较少见。而沙格列汀与强的酶抑制剂如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素等合用时，建议限制剂量。

表12：维格列汀、西格列汀的药物相互作用

表13：沙格列汀的药物相互作用

胰高血糖素样肽（GLP-1)受体激动剂

艾塞那肽和利拉鲁肽与其他药物相互作用较少，大多数无临床意义。利拉鲁肽与华法林联用时，建议更频繁地监测INR值。

表14：GLP-1受体激动剂的药代动力学特征

表15：GLP-1受体激动剂的药物相互作用（代谢环节）

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂

SGLT-2抑制剂的药物相互作用较少，坎格列净与尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）诱导剂（利福平等）合用时可能引起AUC（药物曲线下面积）下降，与地高辛合用时，应注意监测地高辛浓度。

表16：SGLT-2抑制剂的药代动力学特征

表17：SGLT-2抑制剂的药物相互作用（代谢环节）

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来源： 人民日报客户端