mody糖尿病并发症(mody糖尿病临床表现)

• 1、二甲双胍不一定是首选，14种特殊类型糖尿病「MODY」的治疗策略，一文汇总
• 2、科学研究发现部分“糖孩子”有望扔掉“药罐子”
• 3、中国MODY基因新突破 有望让“糖孩子”告别“药罐子”

二甲双胍不一定是首选，14种特殊类型糖尿病「MODY」的治疗策略，一文汇总

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引言：二甲双胍不一定是首选，14种MODY的临床特征与治疗策略，一文汇总。

什么是“MODY”？

MODY指的是青少年起病的成人型糖尿病（maturity onset diabetes of the young），属于特殊类型糖尿病，约占糖尿病患者人数的1%~5%。迄今已报道有14种MODY类型，分别由14个不同的致病基因突变所致，其中MODY1、2、3、5相对多见。

表1 14种MODY的临床特征与治疗策略

这些特征，可能是MODY！

当临床上遇到的糖尿病患者存在以下特征时，需考虑到MODY的可能性。

1.家族成员中有多人确诊糖尿病，并符合常染色体显性遗传学特征。

2.新生儿糖尿病或新生儿低血糖的个人史或家族史。

3.早发糖尿病（起病年龄＜35岁，＜25岁时可能性更大）。

4.具有不同于T1DM的临床特点：

➤确诊时TIDM相关自身抗体均阴性；

➤治疗所需要的胰岛素剂量较小；

➤诊断为“T1DM”3~5年后仍能够产生胰岛素（血糖＞4mmol/L时，C肽＞0.6ng/ml或200pmol/L）；

➤停用胰岛素不会发生酮症。

5.具有不同于T2DM的临床特征，即45岁之前起病且体重指数（BMI）及腰围正常或偏低；甘油三酯正常或偏低，高密度脂蛋白胆固醇正常或升高。

6.轻度、持续的、无进展的空腹高血糖，常规降糖药物治疗效果不佳。

7.对磺脲类药物过于敏感。

针对高度疑似MODY的患者，基因检测是明确诊断的金标准。

14种MODY，治疗策略有不同！

一、降糖目标

MODY的治疗目标应是在3~4个月内将FPG水平控制在7mmol/L以下，HbA1c水平控制在6.5%以下。大部分MODY患者口服药物治疗即可达到血糖控制目标，有些类型，尤其病程较长的患者需要接受胰岛素治疗，部分患者也可使用GLP‑1RA。

二、生活方式干预

生活方式干预为一线治疗策略。所有患者均建议优先进行饮食干预，尤其在血糖和HbA1c水平仍在“非糖尿病”范围内时：

➤饮食：建议低碳水化合物、低热卡饮食，减少含糖饮料和果汁的摄入，增加低糖水果和蔬菜的摄入量，保持健康的生活方式；

➤运动：建议坚持每天进行60min中等强度的运动。

三、降糖药物治疗

➤MODY1：控制饮食是一种合理的治疗方法。但随着时间的推移，大多数患者将经历β细胞功能恶化，需要使用药物治疗。

MODY1患者对磺酰脲类药物敏感，且可以发挥胰腺外作用，如减少肝脏的葡萄糖输出和增强外周组织胰岛素敏感性，但需注意从小剂量起始以避免低血糖；也有患者使用DPP‑4i能获得很好的降糖效果，同时避免低血糖的发生。

➤MODY2：患者通常无症状，血糖轻度升高，尤其以FPG水平升高常见，餐后血糖变化不明显，微血管并发症少见，其分泌的胰岛素足够应对进食后血浆葡萄糖浓度的增加。建议仅给予饮食干预，不推荐使用药物治疗，且口服降糖药或胰岛素治疗不会降低患者HbA1c水平，但妊娠期建议使用胰岛素来防止胎儿过度生长，并建议给予高于标准剂量的胰岛素。

关于启用胰岛素的时机，因胎儿GCK基因型而异，可以在妊娠合并血糖升高时立即开始启用，也可以仅在胎儿过度生长时使用，但均需密切监测胚胎宫内生长速度，及时调整治疗方案。对于亚洲人群，由于较多人群出现正常体重合并胰岛素抵抗，尤其对于高碳水化合物饮食和缺乏运动的MODY2患者建议使用口服药物治疗。

➤MODY3：MODY3是所有MODY分型中最常见的1种，随着年龄的增大，胰岛素的分泌逐渐减少，并且血糖控制趋于恶化，发生微血管和大血管并发症的风险与TIDM和T2DM相似，因此需要进行积极治疗。MODY3患者的治疗取决于年龄和HbA1c水平，但很大程度上与MODY1治疗选择类似。

如果HbA1c值<6.5%，则一线治疗应采用低糖的饮食，当饮食干预不能满足血糖控制时可使用磺脲类药物治疗。与MODY1类似，患者在使用磺脲类药物进行治疗时，治疗方案的第一目标是避免低血糖，因此，建议在成年人中初始剂量为有效量的1/4，并在血糖控制的基础上逐步增加。但是长期使用磺脲类药物仍可能导致体重增加和内源性胰岛素分泌减少，最终部分患者可能进展为胰岛素依赖的T2DM。

相反，GLP‑1RA和DPP‑4i可降低血糖水平并增加内源性胰岛素水平。其主要原因在于这两类药物增加胰岛素分泌不是通过增加ATP生成，而是通过增加cAMP产生，从而克服了MODY3患者需要受损线粒体产生ATP的过程。因此，GLP‑1受体激动剂和DPP‑4i诱导的胰岛素分泌方式可能更有效地增加这些患者的胰岛素分泌。

此外，GLP‑1RA和DPP‑4i在MODY3患者治疗中可减少β细胞凋亡，促进β细胞生成。临床研究也发现GLP‑1RA在MODY3治疗中能获得和磺脲类药物相当的降糖效果，且更低的低血糖发生率，在儿童MODY3患者中的研究也有同样的发现，因此，GLP‑1RA和DPP‑4i在MODY3患者中可能带来更多临床收益。

➤MODY4：患者的显著特征是12岁以前出现肥胖和高胰岛素血症，故应密切随访与严重高血糖相关的心血管并发症和微血管并发症（如视网膜病变和肾病）。而对于MODY4的治疗，建议使用口服降糖药或胰岛素，如二甲双胍、DPP‑4i，其中大多数MODY4患者需要使用胰岛素才能更好地控制病情。

➤MODY5：由于MODY5患者合并胰腺发育不良和一定程度的肝胰岛素抵抗，因此对磺脲类药物的反应不敏感，可能需要早期胰岛素治疗。另外，其他并发症和合并症（如肾脏疾病、肝功能不全、血脂异常）也需要积极处理。

肾脏管理是HNF1B基因突变患者治疗的一个特别重要的方面，因为这些患者会出现肾功能不全，约一半的MODY5患者在45岁左右进展为终末期肾功能衰竭。MODY5多合并低镁血症，应注意监测患者电解质情况，适当补镁，维持电解质代谢平衡；部分患者合并早发痛风、高尿酸血症、胰腺外分泌功能下降等均需积极对症处理。

➤MODY6：约50%的患者仅通过口服降糖药和饮食进行治疗即有效，部分患者在接受胰岛素治疗后，使用格列美脲和二甲双胍治疗仍可以达到控制血糖的效果。

➤MODY7：发病的初始阶段建议使用胰岛素进行治疗，部分患者可使用口服降糖药物，如二甲双胍、罗格列酮治疗。

➤MODY8：由于缺乏相关证据，目前建议使用胰岛素治疗。另外，患者在儿童期可出现胰腺外分泌功能障碍，合并胰腺外分泌功能障碍患者可予以对症处理。

➤MODY9：在进行基因诊断前，未确诊的MODY9患者通过饮食或口服降糖药治疗，但在基因诊断后，确诊的患者需要用胰岛素进行治疗。

➤MODY10：可以使用口服降糖药、早期服用口服降糖药后改用胰岛素治疗或仅用胰岛素进行治。

➤MODY11：患者多合并肥胖症，因此饮食管理和减重是治疗的重要措施。药物治疗建议使用胰岛素，少数患者口服降糖药有效。

➤MODY12：饮食干预后血糖控制仍不佳者，建议先使用胰岛素，血糖控制稳定后可转换为口服磺脲类药物。

➤MODY13：磺脲类药物是首选药物，部分患者可选择胰岛素治疗。

➤MODY14：目前的治疗方法包括饮食治疗、使用膳食补充剂（如吡啶甲酸铬和B族维生素等）和胰岛素。

此外，临床也应关注对MODY共病（如高血压、高脂血症、糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变）的管理。

参考资料：徐勇, 胡承, 杨涛, 等 . 青少年起病的成人型糖尿病筛查与诊治专家共识[J]. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(5): 423-432. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20220211-00073

科学研究发现部分“糖孩子”有望扔掉“药罐子”

近日，上海市糖尿病研究所、上海交通大学附属第六人民医院刘丽梅团队发现，在中国人种中，存在一类特殊的“MODY2型青少年糖尿病”，这类人群可以不吃降糖药不打胰岛素。该成果近日发表在国际学术期刊《代谢》。

糖尿病按发病原因大致可分为三类：1型糖尿病、2型糖尿病和妊娠糖尿病。青少年成人起病型糖尿病是一种由2型糖尿病分化而来的早发糖尿病，发病年龄通常小于25岁，约占糖尿病总人数的5%，这类糖尿病由于发病年龄与1型糖尿病重叠，临床表型却与2型糖尿病相似，所以临床上难以辨因施治，是诊疗难点。

此前，业界普遍认为由致病基因MODY2导致的青少年成人起病型糖尿病在欧洲人中较常见，在我国却很罕见。然而，通过对大规模家族性青少年糖尿病患者进行全基因组测序、分子结构功能分析和个性化药物靶向治疗，刘丽梅团队发现，我国MODY2型并不罕见，占整个青少年成人起病型糖尿病患者的比例保守估算约10%，以总人数推算，MODY2型患者人数超过几十万。

作为持证高级遗传咨询师，刘丽梅在临床诊断中同时发现，经过基因诊断确认为MODY2型青少年糖尿病的患者，只需采用适当饮食控制，不用吃降糖药、不用打胰岛素，就可达到理想的血糖控制效果，不会引发其他并发症，预后也很好。

“对于MODY2型患者，如果打胰岛素，打少了不起作用，打多了适得其反，极易引起低血糖；而长期服药恶性循环，既影响肝肾功能，又有胃肠道反应，危害身体健康。”刘丽梅说。

业内专家认为，该研究提示中国MODY2的患病率和患病人数可能被大大低估。对于MODY2型青少年糖尿病应抓紧启动早期精准防控，这不仅可为患者和国家节省大量经济支出，而且有助于促进这部分青少年糖尿病儿童摆脱长期用药痛苦。(记者王琳琳)

中国MODY基因新突破 有望让“糖孩子”告别“药罐子”

图说： 上海市糖尿病研究所的最新发现给小糖尿病患者带来了另一种可能 来源/受访者供图

新民晚报讯( 记者 马亚宁)糖尿病正成为影响儿童最常见的慢性疾病之一，一旦被确诊为青少年糖尿病，不得不与降糖药相伴一生。看着孩子还没长大，就天天背着小药瓶,许多家长痛彻心扉。日前，上海市糖尿病研究所的最新发现，给小糖尿病患者带来了另一种人生的可能——不必服药，只需日常饮食得当，就能有效控制糖尿病发展。原来，研究人员发现 90%以上的 MODY 患者被误诊为 1 型或 2 型糖尿病，其中超过10%属于 MODY2 基因在作怪。这些孩子的血糖升高并不会导致各种并发症，应停用降糖药。

全世界每天出现 200 多名儿童糖尿病患者,每年儿童糖尿病患者以 3%的比例 递增，在学龄前儿童中增加更快——每年递增 5%，其中不小一部分属于 2 型和特殊型。MODY 是一种单基因遗传的儿童青少年糖尿病,属于特殊类型糖尿病,发病年龄通常小于 25 岁。它 是由与胰岛素分泌功能有关的、遗传基因突变引起的早发糖尿病类型,约占糖尿病总人数的 5%。

在中国，MODY 患病人数已逾百万，居世界第一。遗憾的是，由于致病基因一直悬而未定、极易误诊、 难以辨因施治，从而成为临床诊疗的难点。根据临床诊疗现状估测，95%以上的中国内科医生对 MODY 知 之甚少,导致在欧美高加索 MODY 人群中,患病率高达 32-63%的 MODY2 亚型在中国极为罕见。

上海交通大学附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所刘丽梅教授团队，潜心多年开展中国以及亚洲 人群 MODY 型糖尿病的基因诊断和个性化药物靶向治疗，寻找 MODY 型糖尿病在中国人中的特有标志。刘教授最新发现，许多青少年糖尿病患者中存在一种十分特殊的分子结构变化，即 GCK 突变蛋白分子结构变化，它能引起葡萄糖激酶失活,导致高血糖的发生。但是，传统降糖药对这类患者不仅无效，而且致病和有害。

来源/视觉中国

课题组通过全面、大规模系列 GCK 突变的基因型-临床表型、结构-功能和药物基因组学研究，首次阐 明了中国 MODY2 患者的 GCK 突变分子结构变化导致酶失活的致病机理，证明了MODY2是迄今为止中国 MODY 最常见的致病基因。“这种本属于 MODY2 型的基因变化，在临床表现上却与普通糖尿病十分相似。 由于许多医生不了解 MODY 基因，所以将这部分儿童患者误诊为 1 型或 2 型糖尿病。”

刘丽梅告诉记者,对于 MODY2 型导致的青少年糖尿病,降糖药不仅不起作用，反而适得其反，容易引起低血糖。长期服药，恶性循环,影响肝肾功能,危害身体健康。刘丽梅带领团队,聚焦误诊为 1 型或 2 型糖尿病的各地 MODY 患者，通过基因诊断发现 MODY2 患病率高达 10.4%。“这提示我们，中国儿童中 MODY2 患者可能超过十几万甚至几十万，中国 MODY2 的患病率和患病人数被大大低估。

目前,该研究“中国人 MODY2 患者新葡萄糖激酶(GCK)基因突变致病机制之洞察”，已经发表于 美国代谢领域权威杂志《Metabolism(代谢)》杂志 主编哈弗大学医学院 C. Mantzoros 教授评价，该研究成果对于正确诊断和治疗 MODY2 患者具有重要和 创新价值。接下来，刘丽梅团队还将进一步筛查儿童糖尿病中的 MODY 基因,希望通过开发试剂盒等方 式，让更多“糖孩子”只需做个基因检测,就能发现是否被误诊为 1 型或 2 型糖尿病。

“这使得许多原本因误诊不得不终身服药的 ‘糖孩子’，既能摆脱胰岛素造成的低血糖、口服降糖药导 致的胃肠道副反应，又能改善患儿及其家族成员的治疗经验、生活方式和医疗负担,凸显并带来巨大的社 会、经济和医疗效益。”目前，刘丽梅教授团队面向全国，接受各地儿童青少年糖尿病患者及其家族成员的“糖尿病遗传咨询”, 并可为部分患者进行 MODY 基因诊断,为其个体化治疗提供最佳方案。