自体骨髓移植治糖尿病(自体骨髓移植治疗糖尿病的风险)

• 1、血液干细胞逆转Ⅰ型糖尿病
• 2、自体骨髓输注治疗2型糖尿病的可行性和治疗效果
• 3、朱大龙教授｜干细胞治疗糖尿病，在规范中不断前进

血液干细胞逆转Ⅰ型糖尿病

16日发表在《科学转化医学》杂志上的重要研究成果显示，美国波士顿儿童研究所科研人员，通过注入预先处理过的血液干细胞产生了更多的蛋白质PD-L1，抑制了机体自身免疫反应，成功逆转了小鼠模型Ⅰ型糖尿病的症状。

保罗·菲欧瑞纳说：“当注射这些细胞时，真的会改变免疫系统。”研究人员把来自胰腺的、能产生胰岛素的治疗用血液干细胞注射给小鼠后，几乎在短期内治愈了糖尿病，三分之一的小鼠在生命期内血糖也都维持在正常水平。

此前的研究尝试用自体骨髓移植等免疫疗法治疗Ⅰ型糖尿病，希望遏制自身免疫系统攻击人体胰岛细胞，但此类努力均以失败告终，患糖尿病的小鼠和人类血液干细胞的免疫调节能力受损情况并未好转。

此次研究证实，PD-L1蛋白质不仅能通过基因疗法起作用，还能通过小分子预处理方法产生并起作用。菲欧瑞纳率领的研究团队以无害病毒为载体，将健康的PD-L1基因导入干细胞，进而逆转了小鼠的糖尿病症状。此外，该团队还证实了，通过三种小分子“干扰素”处理细胞可以达到同样的效果。

这是一种治疗糖尿病的新型手段，其优点在于没有任何排异反应，因为病人用的是自己的细胞。现在，该团队正致力于优化用于调节血液干细胞的小分子“鸡尾酒”，并在与美国食品和药品管理局（FDA）的新药预研会议上，获得了在Ⅰ型糖尿病患者中进行临床试验的支持。（记者 房琳琳）

自体骨髓输注治疗2型糖尿病的可行性和治疗效果

首先说结论，根据目前开展的临床数据显示，自体骨髓输注治疗2型糖尿病有效，总体有效率超过60%，有效的患者在12个月的观察期内，其空腹血糖和糖化血红蛋白逐渐降低，部分患者空腹血糖恢复到正常范围，然后逐渐减量原来使用的口服降糖药和胰岛素。有约1/3患者没有明显效果，但是也未观察到副作用。

那么，自体骨髓输注可以治疗2型糖尿病，这个发现源自哪里？

治疗2型糖尿病的发现来源于自体骨髓输注治疗失代偿期肝硬化

2009年，我在上海市（复旦大学附属）公共卫生临床中心普外科开展了应用自体骨髓输注治疗失代偿期肝硬化的手术，那是一位艾滋病合并失代偿期肝硬化的患者，手术很顺利，取得成功，患者腹水在三个月内逐渐消失，肝功能逐渐恢复正常。之后十年时间，我们团队开展了一系列自体骨髓输注疗法的临床研究，陆续治疗了两百多例肝硬化患者。

时间飞快，从2009年到2021年，我们的自体骨髓输注疗法不断改进：从需要做手术打开腹腔埋置自体骨髓输注港到超声导航精准介入输注；从原来需要手术住院1周到10天，到不需要住院；从上海市公共卫生临床中心普外科的起步到上海新虹桥国际医学中心自体骨髓治疗专科的落成。这十二年间，我们的自体骨髓治疗技术不断优化，治疗的患者来自全国各地，跨越海峡两岸。

自体骨髓细胞

这些患者里，有几十例患有失代偿期肝硬化合并2型糖尿病。在治疗的过程中，我们发现，这些肝硬化合并2型糖尿病患者的肝功能恢复正常的同时，空腹血糖和糖化血红蛋白也降低到了接近或者达到正常值，患者可以逐渐减少原来使用的口服降糖药和胰岛素。

这让我们振奋，更让我们思考，这样的结果是不是意味着自体骨髓细胞输注疗法也能够有效地治疗2型糖尿病呢？

自体骨髓细胞输注治疗2型糖尿病的原理

答案是肯定的。针对糖尿病的发病机制，结合人体胰腺的解剖学特点，我们经过网膜右动脉胰十二指肠动脉输注自体骨髓，这样，骨髓中的多种干细胞和细胞因子可以经网膜右动脉胰十二指肠动脉进入胰腺。在有胰岛细胞损伤的微环境中，骨髓中的干细胞可能会转化成胰岛细胞，或者分泌某些细胞因子促进胰岛损伤细胞的修复和重建。胰岛细胞得到修复，其调节血糖的功能也就自然得到一定程度的修复。

我们还在2019年对糖尿病的治疗术式做了进一步改良。现在，我们应用超声引导精准胰腺穿刺输注自体骨髓有核细胞，就不需要住院手术打开腹腔插管埋置输液港了。

治疗2型糖尿病的关键之一是促进胰腺中的胰岛损伤细胞的修复和重建

那么，为什么糖尿病的治疗有效率是百分之六十左右呢？我们认为可能的原因如下：

首先，2型糖尿病的发病机制至今还未完全搞清楚，比较主流的解释是：其一是由于我们的胰岛β细胞功能减退，胰岛素分泌相对不足或绝对不足；其二是由于我们的身体对胰岛素利用能力减弱，即胰岛素抵抗，胰岛素抵抗会加重胰岛β细胞的负荷，加速胰岛β细胞功能的衰竭。我们认为，如果患者以胰岛素抵抗为主，其胰岛细胞还未出现明显的损伤；或者胰岛β细胞已经接近衰竭，没有诱导骨髓干细胞转化成胰岛细胞的微环境，那么自体骨髓修复胰岛细胞带来的改善就相对较小，也就不会有明显的治疗效果。

其次， 2型糖尿病的病因非常复杂，不同的患者的饮食控制情况，生活是否规律，体重，身体锻炼情况，合并症的治疗，使用的药物治疗方法等等，影响因素很多，都将对治疗效果有影响。因此，在治疗的前后，每位患者的生活方式配合度不同，将对治疗效果产生相应的影响。

随着自体骨髓输注治疗2型糖尿病病例的增加，我们在2021年将陆续整理临床资料发表有关学术论文，来展示和讨论自体骨髓治疗2型糖尿病的临床治疗效果观察的具体数据。

自体骨髓细胞输注疗法为常规治疗没有明显效果的多种疾病探索了新的治疗途径

注：自体骨髓细胞输注治疗方法经过十几年的探索发展，其治疗范围不断拓展，我们陆续开创了自体骨髓细胞输注治疗肝硬化，糖尿病，股骨头坏死，膝关节退行性变，脑中风后遗症，卵巢早衰，男性性功能衰退，恶性肿瘤化疗前骨髓保存，化疗后保存骨髓回输促进骨髓重建等多项治疗新方法。其基本原理就是骨髓干细胞经人工引导，被移植到不同器官，在不同的微环境中转化成不同细胞或者产生某种细胞因子促进损伤细胞的修复，来改善或者恢复某些器官的功能。需要强调，自体骨髓细胞的优势是，没有任何排异反应，没有副作用。自体骨髓细胞输注疗法为常规治疗没有明显效果的多种疾病探索了新的治疗途径。

朱大龙教授｜干细胞治疗糖尿病，在规范中不断前进

编者按：2006年，亚洲首例尝试用自体外周干细胞治疗1型糖尿病工作在南京鼓楼医院进行。至今十三年过去了，干细胞在糖尿病治疗中的进展如何？针对于此，代谢网“专家面对面”栏目特邀专家刘建民教授（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任医师、教授）有幸邀请到亚洲首例干细胞治疗糖尿病的专家——朱大龙教授，为大家讲述干细胞治疗糖尿病的最新进展。

受访专家：朱大龙教授

朱大龙教授：2006年我们开始做外周造血干细胞移植，最初干细胞治疗主要应用于1型糖尿病（T1DM），这主要是基于T1DM β细胞显著进行性衰竭的病理生理特点，干细胞则具有重建内源性胰岛素分泌系统的潜力。当时宁光院士和我们共同做了一些研究，其结果发表在Diabetes Care上。我们发现，对合并酮症酸中毒（DKA）与不合并DKA的糖尿病患者，用干细胞进行治疗的结果不一样；同时，对有残存胰岛功能与完全没有胰岛功能的糖尿病患者而言，干细胞移植后的疗效也不一样。

现在我们开始尝试移植不同种类的干细胞治疗糖尿病，如开始用自体造血干细胞，到骨髓造血干细胞、骨髓间充质干细胞，甚至是其他部位的干细胞。我们研究团队与上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士团队是国内最早开展非清髓性自体造血干细胞移植治疗T1DM的中心。但是目前对干细胞治疗的研究还只是冰山一角，为什么这么说呢？我们确实看到了干细胞治疗的疗效，使有些患者病情得到了缓解。汇总分析显示，移植后平均胰岛素停用时间为12~18个月，我们中心有1例最长停用胰岛素达10年以上（从2006年一直到现在）。但疑惑的是，我们也有许多患者经过治疗后效果并不好。除此之外，由于干细胞的生物学多样性，目前我们对它的生物学特性还没有厘清楚。

但是总体来说，无论使用哪种干细胞，患者血糖的波动明显减少，说明移植的干细胞对β细胞有一定恢复作用。同时，患者对胰岛素的用量也会下降。平行对照试验也显示，干细胞治疗可降低糖化血红蛋白（HbA1c）含量，更主要的表现在于血糖波动没有那么明显。所以我认为在干细胞治疗糖尿病方面还有很多值得研究的地方。

朱大龙教授：我也注意到现在开展干细胞治疗的研究越来越多，但它有一套管理体制，要求也越来越严格。为了进一步规范和促进干细胞治疗的发展，国家卫健委最近又发布了关于干细胞治疗临床研究和转化应用的管理办法。这个管理办法比之前的规定更加严格，我觉得这个对规范干细胞治疗是非常需要的。目前总体来说，干细胞治疗还处于临床前研究阶段，大家确实看到了患者病情的好转。针对大家提出的滞留性副作用问题，目前在我们这么多患者随访中没有发现一例病例发生滞留性副作用，可能会发生短期甲状腺功能减退，但两三个月后就自行恢复。

在干细胞治疗T1DM中，我认为它还有抗炎作用，可以再造血液系统，改善微循环。因为胰岛耗氧量非常大，稍微改善一下供养，就会增加β细胞的产出。另外，近两年我一直在探索干细胞联合治疗糖尿病，包括不同类型干细胞的联合、干细胞与降糖药物联合、干细胞与免疫调节剂的联合等，通过利用不同干细胞或药物的优势，有可能扬长避短。

至于将来，是不是还可以考虑不再使用干细胞移植治疗，直接移植胰岛细胞进行治疗？这些都是要考虑的。如何使临床疗效最大化，同时降低单一疗法的不良反应，会是我们团队的努力方向。