糖尿病肾病的降糖药(糖尿病肾病的降糖指南)

• 1、糖尿病肾病患者该如何选择降糖药？
• 2、糖尿病肾病治疗方案更新，又一类降糖药因肾脏保护作用而被推荐
• 3、肾病患者降糖药物选择

糖尿病肾病患者该如何选择降糖药？

慢性肾脏病已成为21世纪人类面临的全球性公共健康问题， 是严重威胁人类健康的常见慢性病。其危害仅次于肿瘤和心脏病，上升为第三大"杀手"。其发病原因多种多样，其中高血糖是慢性肾脏病发生和发展的主要原因之一，由糖尿病所引发的慢性肾脏病称为糖尿病肾脏病变。

2型糖尿病常合并慢性肾脏病，因此良好控制血糖对于慢性肾病的发展至关重要。口服降糖药是良好控制血糖最常用的降糖药物。由于患者肾功能状况不同，降糖药物的药代动力学及药效动力学存在着较大差异。因此，这也决定了处于不同肾功能水平的人，其可选择的降糖药或服用剂量也不同。现查阅相关文献，对糖尿病肾病患者降糖药的选择及剂量调整做一总结，供大家参考。

先来看一下慢性肾脏病的分期。肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏功能的重要指标之一，目前，国内外大部分指南是根据肾小球滤过率（GFR）来进行慢性肾病的肾功能分期。根据患者的GFR降低程度，可将糖尿病肾病的肾功能分为5期（见下表）。

口服降糖药种类繁多，各类药物的药代动力学差异显著，加之慢性肾脏病患者对经肾排泄的药物或其活性代谢产物的清除能力下降，这使得对口服降糖药物使用不当将不同程度地增加低血糖以及其它不良事件的风险。因此糖尿病肾病降糖药物的选择，必须根据患者的肾功能情况，结合各种降糖药物的药代和药效动力学特点，进行个体化选择，确保有效降糖的同时不增加低血糖风险。常用口服降糖药的药代动力学特征及其在2型糖尿病合并慢性肾脏病人群中应用的临床证据以及适用人群见下表。

各类口服降糖药的作用特点及其在2型糖尿病合并慢性肾脏病的使用推荐

对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，尽量避免低血糖的发生。建议对2型糖尿病合并中重度慢性肾脏病患者的糖化血红蛋白可适当放宽控制在7.0％～9.0％，这样一方面可以避免血糖水平控制过低而出现低血糖，另一方面有能避免血糖水平过高而出现代谢异常及感染。

1非磺脲类胰岛素促泌剂瑞格列奈、那格列奈

那格列奈的药代动力学研究显示，中度及重度肾功能损害的糖尿病患者中，包括血液透析患者，那格列奈暴露无显著变化。因此，那格列奈在肾功能损害患者中无需调整剂。

瑞格列奈的I期临床试验表明，使用瑞格列奈7d后，与肾功能正常患者相比，不同程度慢性肾脏病患者的血药浓度没有明显差别，提示瑞格列奈在慢性肾脏病患者体内无蓄积。因此瑞格列奈用于慢性肾脏病1～5期的患者无需调整剂量，起始用药，应从0.5mg开始。

2胰岛素增敏剂中的罗格列酮

罗格列酮经肝脏代谢，不增加低血糖风险。肾功能损伤的患者无需调整剂量。

3．二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂中的利格列汀

利格列汀主要以原型排泄，肾排泄低于给药剂量的5.0％，因此,该药的使用不受肾功能降低的影响。用于慢性肾脏病l～5期的患者时无需调整剂量。

一般而言，糖尿病慢性肾病1~2期，各类降糖药无需调整剂量。当GFR低于60 m/min/(1.73m2)时，大多数口服降糖药物需酌情减量或停药。

1磺脲类的格列喹酮

格列喹酮的代谢产物无降糖作用且大部分从粪便排泄，仅5.0％经肾脏排泄，受肾功能影响较小，用于慢性肾脏病1~3期的患者且无需调整剂量。

2α糖苷酶抑制剂中的阿卡波糖、伏格列波糖

这类药物口服后很少被吸收，随着肾功能的降低，阿卡波糖及其代谢产物的血药浓度显著增

加。慢性肾病肾功能1～3期患者无需调整剂量。

格列喹酮5期禁用

格列吡嗪和格列齐特4～5期禁用

二甲双胍4～5期禁用

阿卡波糖4～5期禁用

格列美脲3b-5期禁用

格列本脲3a～5期禁用

对于2型糖尿病合并慢性肾脏病患者的口服降糖药治疗，尤应重视指南推荐和规范应用。临床实践中，应密切监测患者的血糖，依据患者的肾功能分期及降糖药物的药动学和药效学特点合理选用并积极调整剂量，以便有效控制血糖，同时减少低血糖等多种不良反应风险。

不同肾功能分期患者的口服降糖药选择

糖尿病肾病治疗方案更新，又一类降糖药因肾脏保护作用而被推荐

美国新指南对糖尿病肾病治疗方案更新，又一类降糖药因肾脏保护作用而被推荐

天津大学泰达医院 李青

2020年12月10日，《ADA（美国）糖尿病诊疗标准2021版》重磅发布，对糖尿病合并慢性肾脏病治疗方案进行了部分更新：

在患有2型糖尿病和糖尿病肾病的患者中，当估算肾小球滤过率≥30 ml/min或尿白蛋白肌酐比＞300 mg/g 时，考虑使用SGLT-2抑制剂（列净类降糖药）来降低心血管风险。（证据级别：A）

对于心血管事件风险增加的慢性肾病患者，使用GLP-1受体激动剂（肽类降糖药）可降低肾脏终点事件，主要是蛋白尿、蛋白尿进展和心血管事件。（证据级别：A）

T2DM患者的降糖药物选择的总体途径

也就是说，新指南对2型糖尿病合并慢性肾脏病的治疗，仍优先推荐列净类降糖药，除此之外，对心血管高风险患者也可以在此基础上选择具有部分肾脏获益的肽类降糖药。

糖尿病合并慢性肾脏病，本身就是心血管高风险因素，所以，可以理解为所有的糖尿病合并慢性肾脏病患者，在列净类降糖药的基础上选择肽类降糖药。

A级证据是最高级别的证据。

一、列净类降糖药

1、首选卡格列净和达格列净，次选恩格列净

对合并慢性肾脏病的2型糖尿病患者，降糖药仍首选列净类降糖药，但根据原始研究证据，对列净类降糖药的推荐级别进行了明确区分：首选卡格列净和达格列净，次选恩格列净。

如此推荐，并不意味着卡格列净和达格列净的疗效优于恩格列净，而是基于此前发布的两个大型临床研究结论：CREDENCE研究和DAPA-CKD研究。

二个研究都是以肾脏的硬终点比如终末期肾病（尿毒症）、血肌酐倍增、肾性或心血管死亡作为主要观察目标，而且都有明确的肾脏获益和肾脏保护作用。

CREDENCE研究发现，卡格列净可以显著降低糖尿病合并慢性肾脏病肾脏复合硬终点（终末期肾病、血肌酐倍增、肾性或心血管死亡）的发生风险达30%。

DAPA-CKD研究发现，达格列净可以显著降低慢性肾脏病肾脏复合硬终点（终末期肾病、血肌酐倍增、肾性或心血管死亡）的发生风险达50%。

恩格列净目前开展了降糖药对心血管安全性研究（CVOT研究），该类研究以心血管硬终点事件为主要观察目标，次要观察目标发现有肾脏获益。恩格列净对以肾脏病硬终点为观察目标的直接肾脏获益研究结论还没有发布，所以列为次选。

2、进一步放宽了肾功能对列净类降糖药的限制

列净类降糖药上市之初，不推荐肾小球滤过率＜60ml/min的患者使用达格列净，不推荐肾小球滤过率＜45ml/min的患者使用卡格列净和恩格列净。后来，随着一些研究结论逐渐发布，其安全性逐渐得到认可，所以进一步放宽为，肾小球滤过率＜45ml/min不推荐使用达格列净，肾小球滤过率＜30ml/min不推荐使用卡格列净和恩格列净。

也就是说，中重度肾衰不推荐使用达格列净，但可以使用卡格列净和恩格列净；重度肾衰卡格列净和恩格列净也不再推荐使用。

新指南建议，2型糖尿病合并慢性肾脏病患者，肾小球滤过率≥30ml/min时，考虑使用列净类降糖药来降低心血管风险。

也就是说，只要不是重度肾衰，都可以使用列净类降糖药，进一步放宽了肾功能对列净类降糖药的使用限制。

3、删除了卡格列净有关截肢风险的FDA黑框警示

卡格列净最初的COVT研究，曾经发现有截肢的风险，因此被FDA警告。随后，卡格列净的CREDENCE研究已经明确证实，卡格列净不会增加截肢和骨折的风险。此结论得到了FDA的认可，因此新指南也删除了卡格列净截肢风险的警告。

此外，列净类降糖药因其服用方便（口服给药，每天一次，不受饮食影响），被新指南优先推荐给老年糖尿病患者：列净类降糖药的口服给药，对老年人可能更方便，在已确定患有动脉粥样硬化性心血管疾病、心力衰竭患者中，这些药物显示出心血管益处，并可减缓慢性肾病的进展。

二、GLP-1受体激动剂（肽类降糖药）

目前上市的肽类降糖药有利拉鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽等。

新指南推荐：对于心血管事件风险增加的慢性肾病患者，使用GLP-1受体激动剂，可降低肾脏终点事件，主要是蛋白尿、蛋白尿进展和心血管事件。

也就是说，对糖尿病合并慢性肾脏病的治疗，除了首选列净类降糖药外，也可以选择GLP-1受体激动剂（肽类降糖药），因其也具有降尿蛋白作用等一定的肾脏保护作用。

该推荐也是基于两个大型的临床研究结论：LEADER研究和REWIND研究。

1、利拉鲁肽的LEADER研究

利拉鲁肽的心血管安全性研究LEADER研究，是一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大型临床研究，32个国家的410个中心参与，纳入9340例受试者，其中包括92例中国患者。所纳入的患者约65%肾功能异常，共随访3.5-5年，去年公布研究结果。

肾脏方面观察以下指标：新发持续大量蛋白尿、血肌酐倍增、需要连续肾脏替代治疗、因肾脏疾病死亡。

研究发现，利拉鲁肽可使肾脏事件风险显著降低22%，其效果主要来自新发大量蛋白尿的减少。

也就是说，利拉鲁肽也有明确的降尿蛋白作用。

2、度拉糖肽的REWIND研究

REWIND研究是度拉糖肽对2型糖尿病患者心血管结局的研究，也是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的研究，在标准治疗的基础上，比较每周注射一次的度拉糖肽1.5mg对2型糖尿病的心血管事件的影响，并与安慰剂作对照。

主要观察指标是心血管硬终点MACE事件，包括心血管死亡或非致死性心梗或非致死性卒中的复合事件，次要观察指标包括复合肾脏终点风险比如新发大量蛋白尿、肾小球滤过率下降30%、肾脏替代治疗。

REWIND研究显示，在2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病或者心血管高危因素患者中，与安慰剂相比，度拉糖肽能降低复合肾脏终点风险15%。

利拉鲁肽、度拉糖肽和索马鲁肽、阿必鲁肽已被明确证实具有心血管获益，LEADER研究和REWIND研究证实利拉鲁肽和度拉糖肽还具有部分肾脏获益。

此外，新指南还建议，当2型糖尿病患者口服药物效果不佳时，对于注射剂的选择，GLP-1受体激动剂优先于胰岛素。（证据级别：A）

总而言之，糖尿病合并慢性肾脏病（包括糖尿病肾病和糖尿病同时存在的肾小球肾炎等慢性肾脏病）的降糖治疗，应优先选择具有明确心血管和肾脏获益的列净类降糖药，也可以同时选择具有明确心血管获益和部分肾脏获益的肽类降糖药。

肾病患者降糖药物选择

肾病为糖尿病常见并发症之一，约有40%的糖尿病患者都会患上肾病，这在一定程度上给糖尿病患者的治疗带来了很大的难度。

糖尿病肾病患者选用降糖药原则

1、不造成或加重肾脏损伤；

2、根据eGFR调整药物剂量；

2、避免使用低血糖风险高的药物。

图片来源于网络（侵删）

1、二甲双胍

二甲双胍不会导致肾脏的损伤。

但可能会引起乳酸性酸中毒，在GFR达到30ml/min/1.73㎡时应该停用。

2、吡格列酮

此药排泄方式为以原药及其代谢产物的方式排入胆汁。

肝功能不全时，15%-30%的原药会从尿排出。

体液潴留，不宜继续使用。

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3、瑞格列奈

瑞格列奈主要经肝脏代谢，小于8%经尿排出，活性代谢产物并不随肾功能减退而增加，在肾功能降低的情况下，无需调整剂量。

但要警惕低血糖风险。

4、DPP-4抑制剂

一般来讲，GFR降低患者，当慢性肾脏病由3期进展到Ⅳ期时，此类药需要调整剂量，但利格列汀无需调整。

5、胰岛素

外源性胰岛素主要通过肾脏清除，随着肾功能减退，其剂量需要调整，以免发生低血糖。

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温馨提示：以上内容仅供参考，不能作为医学诊断、治疗依据或指导建议。请您随时关注身体状况，切勿盲目用药或治疗，如遇病情变化或感觉任何不适，建议您及时向专业人士求助，可线上咨询医生，或者去线下医疗机构就诊。

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资料来源：转自CKD康养管家