糖尿病发病机制(糖尿病发病机制示意图)

• 1、糖尿病的发病机制是什么？如何通过药物进行治疗？
• 2、这些可能是糖尿病的发病“信号”
• 3、糖尿病究竟是如何形成的？医生现场科普，3分钟让你了解

糖尿病的发病机制是什么？如何通过药物进行治疗？

糖尿病是一组由多种病因引起的以糖代谢紊乱为主要临床特征的慢性代谢性疾病，１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）主要表现为胰岛Ｐ细胞减少，而胰岛Ｐ细胞功能障碍以及外周组织胰岛素抵抗（ＩＲ）是２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）发展的重要病因。

近年来的研究发现硫氧还蛋白相互作用蛋白（ＴＸＮＩＰ）在胰岛Ｐ细胞功能及代谢紊乱中发挥重要作用，并且可能成为治疗糖尿病的潜在靶点。

ＴＸＮＩＰ最初被命名为维生素Ｄ３上调蛋白１（ＶＤＵＰ１），是１９９４年由ＣｈｅｎＫＳ等在用１，２５－二羟维生素Ｄ３作用于ＨＬ－６０早幼粒细胞白血病细胞时发现的。

但后续对ＴＸＮＩＰ启动子分析的研究中并未发现公认的维生素Ｄ反应元件，维生素Ｄ诱导ＴＸＮＩＰ转录也未在其他细胞类型中得到证实。

此后人们用酵母双杂交系统分离ＴＸＮＩＰ，并发现它可与硫氧还蛋白（ＴＲＸ）结合并抑制其表达，因此ＴＸＮＩＰ又称为硫氧还蛋白结合蛋白－２（ＴＢＰ－２）。

目前普遍认为，ＴＸＮＩＰ是一种在物种间高度保守并广泛表达的分子量为５０ｋＤａ的蛋白质。

ＴＸＮＩＰ属于视紫红质抑制蛋白（ａ－ａｒｒｅｓｔｉｎ）家族，并且是该家族中唯一可与ＴＲＸ结合并负性调控ＴＲＸ的成员。

ＴＸＮＩＰ的Ｃｙｓ－２４７与ＴＲＸ催化核心的Ｃｙｓ－３２形成稳定的二硫键，抑制ＴＲＸ的功能和表达，从而在调节细胞氧化还原状态中发挥重要作用。

高糖是诱导ＴＸＮＩＰ表达增加的重要因素，这种葡萄糖诱导的ＴＸＮＩＰ基因转录是由ＴＸＮＩＰ启动子区一个特殊的碳水化合物反应元件（ＣｈｏＲＥ）所介导的，该反应元件由保守的Ｅ－ｂｏｘ重复序列组成。

在葡萄糖的刺激下，碳水化合物反应元件结合蛋白（ＣｈＲＥＢＰ）从细胞质转移到细胞核，与该Ｅ－ｂｏｘ重复序列结合并启动ＴＸＮＩＰ的表达，ＣｈＲＥＢＰ的激活还可使ＴＸＮＩＰ通过正反馈作用进一步促进其自身表达。

此外，ＨｏｎｇＫ等研究表明Ｔ１ＤＭ相关的炎症细胞因子也主要通过ＣｈＲＥＢＰ促进胰岛ｐ细胞ＴＸＮＩＰ的表达。

最近一项研究发现，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍＴＯＲ）可通过调节ＣｈＲＥＢＰ的表达而降低ＴＸＮＩＰ水平叫。

ＴＸＮＩＰ主要通过线粒体凋亡途径在介导糖毒性所致的胰岛ｐ细胞凋亡和胰岛ｐ细胞功能障碍中发挥关键作用。

正常情况下ＴＸＮＩＰ主要位于细胞质和细胞核中，而氧化应激状态下，产生的活性氧（ＲＯＳ）能够使ＴＸＮＩＰ进入线粒体并与ＴＲＸ－２结合。

ＴＸＮ－２可结合并抑制凋亡信号调节激酶１（ＡＳＫ－１）的活性从而发挥其抗氧化功能。

ＴＸＮＩＰ与ＡＳＫ－１竞争结合ＴＸＮ－２后导致ＡＳＫ－１释放，引发下游细胞凋亡级联反应并最终导致胰岛细胞调亡。

ＴＸＮＩＰ也可与ＮＬＲＰ３炎症小体结合，导致半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶－１（ｃａｓｐａｓｅ－１）激活和白细胞介素（ＩＬ）－ｌｐ的产生，而ＩＬ－ｉｐ已被证实在Ｔ１ＤＭ和Ｔ２ＤＭ的发病机制中发挥重要作用。

此外，ＴＸＮＩＰ还可通过诱导一些微小ＲＮＡ（ｍｉＲ）的表达来下调胰岛素的表达及产生。

最近一项研究发现，ｍｉＲ－２０４可通过降低胰高血糖素样肽－１（ＧＬＰ－１）受体的表达从而抑制ＧＬＰ－１受体激动剂介导的胰岛素分泌。

另有研究证明，ＴＸＮＩＰ可通过诱导ｍｉＲ－１２４ａ和叉头框蛋白Ａ２（ＦｏｘＡ２）介导葡萄糖依赖性胰岛淀粉样多肽（ＩＡＰＰ）上调。

而ＩＡＰＰ可于大部分Ｔ２ＤＭ患者的胰岛中沉积形成不溶性蛋白纤维从而促进炎症和胰岛Ｐ细胞毒性的产生。

因此，ＴＸＮＩＰ水平升高可引起糖尿病患者胰岛Ｐ细胞数量减少及胰岛Ｐ细胞功能障碍，是糖尿病发病机制中的重要因素。

既往研究表明多种降糖药可以降低ＴＸＮＩＰ水平。一些体外实验证实胰岛素可加速ＴＸＮＩＰ翻译后降解并降低ＴＸＮＩＰ蛋白水平。

但即使是在体内高胰岛素血症的情况下，糖尿病患者和糖尿病动物模型均可见ＴＸＮＩＰ水平升高，这可能是由于胰岛素抑制ＴＸＮＩＰ是对高血糖刺激ＴＸＮＩＰ的一种负反馈调节，为慢性高糖刺激下细胞氧化损伤的代偿机制但其作用未能超过高血糖对ＴＸＮＩＰ的影响。

另有研究发现胰岛素抑制ＴＸＮＩＰ的表达需要完整的胰岛素信号，而ＩＲ状态下信号传递受损，使升高的胰岛素无法产生生理效应。

二甲双胍是治疗Ｔ２ＤＭ的一线口服药，可通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（ＡＭＰＫ）来降低胰岛Ｐ细胞中葡萄糖诱导的ＴＸＮＩＰｍＲＮＡ表达并促进ＴＸＮＩＰ蛋白降解。

二甲双狐还可减少葡萄糖刺激下ＴＸＮＩＰ转录因子ＣｈＲＥＢＰ进入细胞核并与ＴＸＮＩＰ启动子结合，该过程与ＡＭＰＫ的激活也存在一定关联。

此外，ＧＬＰ－１受体激动剂如艾塞那肽可通过ｃＡＭＰ／ＰＫＡ信号通路降低ＴＸＮＩＰ水平并防止胰岛Ｐ细胞凋亡。

近年来还有研究报道了二肽基肽酶－４（ＤＰＰ－４）抑制剂如西格列汀可通过维持肌浆网钙ＡＴＰ酶（ＳＥＲＣＡ）活性及降低细胞质耗离子水平，减少胰岛Ｐ细胞株ＩＮＳ－１Ｅ细胞中细胞因子诱导的ＴＸＮＩＰ和ｃａｓｐａｓｅ３／７的活性。

事实上，己有研究表明降低细胞质钙离子水平如使用钙通道阻滞剂维拉帕米可抑制ＴＸＮＩＰ表达，并且在Ｔ１ＤＭ和Ｔ２ＤＭ动物模型中均发现口服维拉帕米可通过下调ＴＸＮＩＰ表达改善胰岛ｐ细胞功能。

近年来的一些临床研究也支持上述观点，经维拉帕米治疗的糖尿病患者空腹血糖水平显著低于未接受维拉帕米治疗的同龄患者，最近一项研究认为维拉帕米的使用可降低新诊断Ｔ２ＤＭ的发病率。

作为一种常见的降压药，维拉帕米在胰岛Ｐ细胞功能中的作用或可使其成为一种更具成本优势的降糖药，但其在糖尿病中的治疗前景仍有待进一步探索。

抑制ＴＸＮｆｆ表达可能成为糖尿病治疗的新方法，但与此同时人们担心胰岛ｐ细胞之外的ＴＸＮＩＰ抑制可能对机体产生不利影响。

目前已有大量基础实验观察到在心血管系统，肾脏和视网膜等多种胰腺外组织中，抑制ＴＸＮＩＰ表达也有一定益处。

因此，糖尿病的ＴＸＮＩＰ靶向治疗不仅可以改善胰岛功能，还可能同时具有治疗各种糖尿病并发症的优势，但这仍需在临床研究中进一步证实。

此外，ＴＸＮＩＰ表达是机体维持正常空腹血糖所必需的，ＴＸＮＩＰ基因敲除的动物模型显示为低血糖表型，并且可在禁食状态下加剧，因其肝脏生成葡萄糖及维持血糖正常水平的功能本身已有缺陷。

因此，使用ＴＸＮＩＰ抑制剂可能会增加糖尿病患者低血糖发作的风险。

同时，ＴＸＮＩＰ可诱导细胞凋亡并参与多种癌症的发病机制，是一种肿瘤抑制因子，可见抑制ＴＸＮＩＰ的另一个重要风险在于其表达下调可能促进癌症的进展。

但考虑到药物抑制ＴＸＮＩＰ目标主要是将病理性升高的ＴＸＮＢＰ水平恢复到生理水平，因此严格掌握治疗的适应证及药物剂量或可为相关问题提供解决思路。

ＴＸＮＩＰ作为糖尿病的潜在治疗靶点在过去的数年中己取得较大的研究进展。

慢性高血糖可以诱导ＴＸＮＩＰ表达增加并且在促进胰岛ｐ细胞凋亡和胰岛ｐ细胞功能障碍的过程中发挥重要作用。

一些降糖药物以及钙通道阻滞剂可抑制ＴＸＮｆｆ水平从而可能预防糖尿病的发生和发展。

如何通过药物调节ＴＸＮＩＰ水平同时尽量减少其副作用将成为日后的研究重点。

进一步研究ＴＸＮＩＰ在糖尿病及其并发症中的作用机制可能为糖尿病的防治提供新思路。

这些可能是糖尿病的发病“信号”

糖尿病，作为一种慢性代谢性疾病，近年来发病率逐年上升，已成为全球性的健康问题。很多糖尿病人在发病前都出现过胰岛素抵抗等问题，但是并没有引起重视，最后发展成了糖尿病。今天我们请云南省中西医结合医院内科主任瞿博聊聊糖尿病问题，看看有哪些容易被忽视的糖尿病诱发因素和发病前的身体“信号”。

义诊活动现场，云南省中西医结合医院内科主任瞿博给老人看病。供图

糖尿病会引发哪些健康问题？

糖尿病是一种以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，发病机制错综复杂，通常和胰岛素分泌不足或作用受阻紧密相关。依据《中国糖尿病防治指南》，糖尿病主要分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠糖尿病这四大类型。

瞿博主任表示：“一般说起糖尿病症状，大家都知道‘三多一少’，即饮水多、饮食多、小便多和体重减轻。然而，糖尿病也可能表现为一些非典型症状，如易疲劳乏力、视力模糊、皮肤瘙痒、反复感染、泡沫尿、四肢麻木或刺痛以及餐前低血糖等。”

糖尿病不仅会影响患者的生活质量，还可能引发一系列急慢性并发症。急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷和糖尿病乳酸中毒，严重时可能导致昏迷甚至死亡。慢性并发症则包括心血管疾病、微血管病变、神经病变以及感染风险增加等。

容易被忽视的糖尿病“信号”

除了肥胖和遗传这些广为人知的因素外，瞿博主任特别提醒，还有一些容易被忽视的生理信号可能是身体在提醒你糖尿病发病，需要大家格外留意：

1、餐前低血糖：出现餐前低血糖，很可能是胰岛素抵抗发出的预警信号。胰岛素抵抗会干扰身体正常的血糖调节机制，长此以往，发展成糖尿病的风险大大增加。

2、皮肤感染伤口不愈合：糖尿病会使血糖长期处于较高水平，这会削弱身体的免疫力，导致皮肤感染后伤口愈合变得困难。如果发现皮肤伤口总是迟迟不愈，一定要提高警惕。

3、腋窝和腹股沟黑棘皮改变：在腋窝、腹股沟等部位出现黑棘皮改变，很可能意味着身体对胰岛素的敏感性下降，存在胰岛素抵抗的问题，这也是糖尿病发病的潜在风险因素。

4、泡沫尿：正常尿液中很少会有泡沫，如果尿液中泡沫增多且不易消散，这可能是肾脏功能受到影响的表现。糖尿病容易引发肾脏病变，所以泡沫尿可能是糖尿病及其并发症的早期信号。

糖尿病的预防与管理要点

瞿博主任强调，预防糖尿病要从生活的点滴入手。定期体检必不可少，特别是40岁以上人群或高危人群，每年都要检查空腹血糖、糖化血红蛋白；饮食上，选择低GI（葡萄糖指数）饮食，用全谷物、豆类代替精制米面，同时注意控制进食顺序，先吃蔬菜、蛋白质，最后吃主食；运动方面，每周保证150分钟的有氧运动和2次抗阻训练，避免久坐，每30分钟起身活动活动。

糖尿病是一种需要长期管理的慢性疾病，其发病机制复杂，诱发因素多样且隐匿。深入了解糖尿病的相关知识，能够更敏锐地察觉身体发出的危险信号，更好地预防和管理这一疾病，提升生活质量。瞿博主任呼吁大家务必重视糖尿病的早期筛查和预防，做到早发现、早治疗，牢牢守护好自己的健康。

云南网记者 习元喜 实习记者 申太琴

来源： 云南网

糖尿病究竟是如何形成的？医生现场科普，3分钟让你了解

声明：本文内容均是根据权威医学资料结合个人观点撰写的原创内容，为便于理解部分情节存在“艺术加工”成分。喜欢点一下“关注”，方便您随时查阅一系列优质健康文章。

糖尿病的形成过程复杂而隐秘，它并非一夜之间突然降临，而是经历了一个漫长的代谢紊乱过程。

作为一名从医二十余年的内分泌专科医生，我常常被患者问到这样的问题："医生，我明明没有家族史，也不爱吃甜食，为什么还会得糖尿病？"

今天，就让我们揭开糖尿病形成的神秘面纱，从根源上理解这个困扰全球超过4亿人的代谢性疾病。

糖尿病不只是"糖高"那么简单

很多人误以为糖尿病就是血糖高，只要不吃糖就不会得病。其实，糖尿病的本质是胰岛素分泌不足或者胰岛素抵抗导致的慢性代谢疾病，它涉及到我们体内复杂的代谢调节系统。

简单来说，胰岛素是人体内负责"开门"让葡萄糖进入细胞的"钥匙"，当这把"钥匙"出问题时，葡萄糖就无法正常进入细胞，只能滞留在血液中，形成高血糖。

两种不同的发病机制：自身免疫与胰岛素抵抗

1型糖尿病与2型糖尿病虽然都叫"糖尿病"，但形成机制截然不同。

1型糖尿病主要由自身免疫反应引起。记得去年门诊中遇到一位16岁的女孩小楠，她在短短两个月内体重下降了10公斤，经常口渴、多尿，甚至出现了酮症酸中毒的急症。

检查发现她的胰岛自身抗体阳性，这意味着她的免疫系统错误地将自己的胰岛β细胞当成了"入侵者"并加以攻击，导致产生胰岛素的细胞大量减少甚至消失。

她的胰岛β细胞丧失了超过90%的功能，这就是为什么1型糖尿病患者必须终身注射胰岛素。

而2型糖尿病则主要与胰岛素抵抗有关。就像连续敲门没人应，久而久之敲门的人会累到放弃一样。

当细胞对胰岛素信号充耳不闻时，胰岛β细胞会分泌更多胰岛素试图"敲响"细胞的大门，但久而久之，β细胞会因过度工作而衰竭，功能逐渐减退，最终导致血糖失控。

看不见的糖尿病前奏：从正常到发病的"沉默期"

多数2型糖尿病患者在确诊前其实已经历了漫长的"前奏"。研究表明，大约有50%的β细胞功能丧失后，人体才会出现空腹血糖升高的现象。这意味着当你发现血糖异常时，身体已经默默承受了多年的代谢异常。

张伯伯是我的老患者，他在体检发现糖尿病时血糖已经高达16mmol/L，回想起来，他在确诊前的五年里就已经出现了腰腹部肥胖、容易疲劳、小便次数增多等症状，但他一直以为是"年纪大了正常现象"而忽视了这些预警信号。

"糖毒性"与"脂毒性"：恶性循环的开始

持续的高血糖状态会对β细胞造成损伤，这种现象被称为"糖毒性"。同时，体内过多游离脂肪酸也会对胰岛细胞产生毒性作用，即"脂毒性"。

一旦血糖控制不佳，糖毒性和脂毒性会形成恶性循环，加速胰岛功能衰退，导致病情进一步恶化。这就像一个雪球效应，越滚越大，越来越难以控制。

"沉默器官"的默默付出：胰岛如何走向衰竭

胰腺是人体最辛勤的器官之一，却极少抱怨。它虽然只有巴掌大小，却承担着消化酶和激素分泌的重任。胰岛β细胞终生不分裂，我们出生时拥有的β细胞基本就是一生的"存款"。

在糖尿病发展过程中，胰岛β细胞经历初期的代偿性增生（加班加点工作），到中期的功能减退（精疲力竭），最后是晚期的细胞凋亡（彻底罢工）。这个过程可能跨越十几年甚至几十年，是一场漫长的无声战役。

基因与环境的双重奏：谁是糖尿病的真凶

为什么有些人一生与糖尿病无缘，而有些人却在中年就被其缠上？答案在于基因和环境因素的复杂互动。

基因决定了我们的"体质底色"。研究表明，如果一个人的父母都患有2型糖尿病，那么他一生中患病的风险高达40%。

我曾接诊过一对双胞胎姐妹，尽管生活环境完全相同，姐姐在30岁时就被诊断为糖尿病，而妹妹到40岁血糖仍然正常，这背后很可能是基因表达的差异所致。

但环境因素往往是"扣动扳机的手指"。不健康的生活方式会激活那些潜在的易感基因。超重肥胖、久坐不动、高热量饮食、压力过大、睡眠不足等都会加速胰岛素抵抗的发展。

我国糖尿病患病率从1980年的1%左右飙升至今天的11%以上，这绝不是基因在短短四十年内突变的结果，而是生活方式急剧改变的必然后果。

"分子钟"：细胞内的时间炸弹

现代分子生物学研究发现，糖尿病的发生还与体内"分子钟"的紊乱有关。我们体内几乎每个细胞都有调控生理节律的时钟基因，这些基因控制着胰岛素分泌、葡萄糖代谢等多种生理过程。

不规律的作息、夜间灯光照射、倒班工作等因素会打乱分子钟的正常运转，增加糖尿病风险。有研究显示，长期倒班工作者的2型糖尿病风险比正常人高出40%。这也解释了为什么现代生活方式更容易诱发糖尿病。

"千疾之源"：不同路径通向同一结局

糖尿病被称为"千疾之源"，不仅因为它会导致多种并发症，更因为多种病理因素最终会汇聚为同一个结果——血糖调节异常。

肠道菌群紊乱、慢性炎症反应、内质网应激、线粒体功能障碍等都可能参与糖尿病的发病过程。这就像多条小溪最终汇入同一条河流，殊途同归。

逆转可能吗：糖尿病的"可塑性窗口"

好消息是，2型糖尿病，特别是早期阶段，存在一定的"可塑性窗口"。研究表明，诊断后的前6年是干预的黄金时期，这段时间内通过积极的生活方式改变和适当的药物治疗，可能实现临床缓解。

英国的DiRECT研究显示，通过严格的低热量饮食干预，近50%的新诊断2型糖尿病患者能够实现临床缓解（不用药物的情况下血糖达标）。这给许多患者带来了希望。

预防比治疗更重要：识别高危人群

预防糖尿病的第一步是识别高危人群。如果你有以下特征，就需要格外警惕：

家族史阳性、超重或肥胖、腰围增加（男性>90cm，女性>85cm）、高血压、血脂异常、既往妊娠糖尿病史、糖耐量受损或空腹血糖受损。这些都是糖尿病的危险信号。

对于高危人群，每年至少进行一次空腹血糖或糖化血红蛋白检测，必要时做口服葡萄糖耐量试验，才能及早发现血糖异常。

许多患者在确诊时已经存在并发症，这说明他们的血糖早已悄悄升高多年，只是没有被及时发现。防患于未然，才是对抗糖尿病的最佳策略。

走向未来：糖尿病防治的新思路

随着医学科技的发展，我们对糖尿病的认识不断深入。精准医疗、人工智能、连续血糖监测、胰岛素泵等技术正在改变糖尿病的治疗格局。

未来，我们有望通过基因编辑、干细胞治疗等前沿技术，为糖尿病治疗开辟新的可能性。

同时，公共卫生干预和社会环境改善同样重要。健康城市建设、食品标签管理、全民健身计划等公共政策，都能从源头上降低糖尿病的发病率。

了解糖尿病的形成机制，不仅有助于疾病的防治，更能帮助我们建立健康的生活方式，保护那珍贵的胰岛β细胞。毕竟，对于糖尿病，预防永远胜于治疗。

参考文献：

[1] 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 315-409.

[2] 纪立农, 贾伟平, 翁建平, 等. 中国成人糖尿病流行病学调查[J]. 中华内科杂志, 2022, 61(7): 625-643.

[3] 刘彦君, 王维, 孙子林, 等. 胰岛β细胞功能障碍与2型糖尿病发病机制研究进展[J]. 中国糖尿病杂志, 2023, 31(8): 593-598.

以上内容仅供参考，如有身体不适请咨询专业医生，喜欢的朋友可以关注一下，每天分享健康小知识，做您的线上专属医生