糖尿病细胞因子(细胞因子治疗疾病的机制)

• 1、神药「二甲双胍」对肺癌有效？医生：确有此事，不过没那么简单
• 2、张敬法教授：探讨细胞因子复杂网络在糖尿病视网膜病变中的作用
• 3、从C肽这个指标，搞清自己的糖尿病分型！

神药「二甲双胍」对肺癌有效？医生：确有此事，不过没那么简单

肺癌患者非常多，而且，无论是发病率还是死亡率，在全世界范围内都名列前茅。

在肺癌的各种种类当中，非小细胞肺癌更是常见的一种类型，甚至有研究显示这种类型的肺癌占全部的80%~85%。

与此同时糖尿病患者也不在少数，而且每年都有新发的糖尿病患者，特别是二型糖尿病，甚至已经达到90%以上。

以前有很多研究都探讨过糖尿病和癌症的关系，发现二型糖尿病和胃癌结直肠癌，甚至是乳腺癌都有一些严重的相关性。

不过最近有研究发现，二型糖尿病患者在发生胃癌的风险上会更加显著。

换句话说二型糖尿病患者，更要小心肺癌。

不过传统的二型糖尿病治疗药物二甲双胍在应用的时候也有了新的发现，原来在对抗肺癌的道路上，二甲双胍的作用也是非常独特的。

那么可以通过口服二甲双胍来治疗肺癌吗？

查阅文献，发现确有此事，明天@康复Therapy我们就一起来探讨一下这个问题。

糖尿病患者可能都听说过二甲双胍这种药物，毫无疑问，这是治疗二型糖尿病的一线药物。

但是对于肺癌患者，二甲双胍真的有用吗？

在一项研究中发现，应用二甲双胍的非小细胞肺癌患者在合并糖尿病的同时，中位生存期可以达到5个月。

没有使用二甲双胍的患者，仅仅只有3个月。

要知道对于生存期的争取，两个月已经是很多的了。

在另一项研究中显示有682位合并糖尿病的晚期肺癌患者，发现他们单独使用二甲双胍的人，生存期都要好一些。

很多研究都探讨过，莫非肺癌合并糖尿病的时候，口服二甲双胍真的有抗癌作用？

当然，这个问题科学家也非常好奇。

于是很多学者都进行了自己的推论。

• 1.腺苷酸活化蛋白激酶。

有些人认为，二甲双胍可以激活这种物质，导致一种信号通路的产生？

进一步使抑癌基因P53磷酸化，于是增加蛋白质激酶p21的表达。

最终结果是，肺癌细胞的增殖和转移逐渐抑制。

• 2.改善胰岛素血症及胰岛素抵抗。

目前，很多学者都认为，糖尿病影响肺癌患者生存期的主要机制就是高胰岛素血症以及胰岛素抵抗。

然而二甲双胍作为一线的糖尿病药物，可以有效增加胰岛素的敏感性。

这就会降低肺癌患者体内的血糖以及胰岛素水平。

因此也会显示出抗击肺癌的作用。

• 3.促进肺癌细胞凋亡。

在一些研究中也可以看到，二甲双胍可以激活一些通路，最终抑制肺癌细胞的生长，甚至诱导其凋亡。

• 4.抑制相关炎症反应。

慢性炎症和肿瘤的发生发展是密切相关的，特别是一些炎症细胞及炎症因子。

而如果能够抑制这些炎症反应的话，确实能够做到破坏细胞的有利环境。

二甲双胍就有这样的作用，可以抑制炎症因子的表达并且破坏癌细胞的微环境。

于是抑制癌细胞的生长和转移。

话说到这里，你可能会觉得二甲双胍是多么好的一种抗癌药物，对肺癌肯定是非常有效的。

可是，可以用二甲双胍来抗击肺癌吗？

综上所述，二甲双胍确实可以对肺癌有一些作用，不过想用二甲双胍作为抗癌药物，这条路可能行不通。

目前一些流行病学研究都显示，二甲双胍和二型糖尿病患者中，肺癌的发生确实有一些保护机制，并且很多时候会改善患者预后。

不过，正常人在没有合并二型糖尿病的情况下，患有肺癌的时候都不会尝试使用二甲双胍，类似的研究也没有。

同时，二甲双胍使用的剂量也很难掌握，也没有对研究人群进行更细化的分层研究。

总之，在没有发生糖尿病的患者身上，使用二甲双胍是非常不稳妥的行为。

而且，还存在很多问题需要解决和探讨。

没弄明白的事物，请不要放在人身上操作，拿人做实验可不对。

不过希望未来的研究可以进一步证实相关的问题，帮助癌症患者更加有效地恢复健康。

@头条健康#癌症离你有多远##哆咔医生超能团##癌症#

参考文献

[1]王高祥,徐美青,解明然.二甲双胍抗肺癌机制研究进展[J].中国肺癌杂志,2020,23(04):282-285.

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张敬法教授：探讨细胞因子复杂网络在糖尿病视网膜病变中的作用

编者按：微血管不稳定是糖尿病视网膜病变（DR）血-视网膜内屏障（iBRB）破坏和血管渗漏增加的主要原因。微血管不稳定是由视网膜中各种生长因子和细胞因子水平升高、炎症参与以及细胞间相互作用改变等综合因素所导致。随着微血管不稳定的加剧，视网膜血管内皮细胞间连接复合体破坏和/或跨血管内皮转运的改变，通过细胞旁和跨细胞途径的液体转运增加，血管渗漏加剧、水肿加重。而随着糖尿病进展，iBRB组分（包括细胞和非细胞组分）的功能和结构变化进一步加重了微血管不稳定，导致黄斑水肿加重、神经视网膜损伤和视网膜神经血管内单元（iNVU）功能障碍。尽管近年来导致微血管不稳定的研究取得了巨大进展，但仍有许多问题尚待阐明。近日，香港中文大学（深圳）国际眼科研究所、希玛眼科张敬法教授团队发表了题为“Microvascular destabilization and intricated network of the cytokines in diabetic retinopathy: from the perspective of cellular and molecular components”的综述，旨在通过靶向关键分子或特定的iBRB细胞，恢复iBRB和iNVU的功能和结构，进而治疗DR，为微血管不稳定提供深入见解。该综述已被“Cell Biosci. (IF 6.1)”接收并在线发表。

DR与微血管不稳定

DR主要基于高血糖引起的微血管变化，分为非增殖性DR（NPDR）和增殖性DR（PDR）。随着视网膜缺血和疾病进展加剧，DR可能由NPDR进展为PDR（图1），表现为视盘或视网膜新生血管（NVD&NVE）、玻璃体出血或视网膜纤维血管增殖和牵拉导致视网膜脱离，患者视力丧失的风险很大。DR长期以来被认为是微血管病变，但随着近年来基础研究和临床的快速发展，研究发现DR还表现为视网膜神经退行性病变和低中度炎症，涉及各种视网膜细胞、多种因素和途径。因此，如今DR被认为是由于慢性高血糖引起的视网膜神经血管单元（NVU）疾病或功能障碍。

随着DR严重程度升级，糖尿病黄斑水肿（DME）出现的频率增加，导致患者视力受损。在正常视网膜中，液体进出的维持受血-视网膜屏障（BRB）、Müller细胞和视网膜色素上皮（RPE）的正常功能调控。在DME的发病机制中，由于视网膜血管渗漏的增加以及Müller细胞和RPE细胞的引流功能障碍导致视网膜液体流入和流出不平衡，导致黄斑区液体积聚。根据Starling方程，渗漏的液体在视网膜内或视网膜下积聚，致使视网膜增厚和DME形成（图1）。在分子水平上，血管内皮生长因子（VEGF）和其他细胞因子参与了DME的发病机制，液体中细胞因子的基线水平可以作为DME抗VEGF治疗反应的预测指标。

图1. 一名31岁男性PDR及DME患者右眼眼底图像。A：超广角眼底照相显示多种微血管异常（黄色箭头所示），包括出血、硬性渗出、静脉串珠、视网膜内微血管异常（IRMA）、黄斑水肿、视盘新生血管（NVD）和视网膜其他部位新生血管（NVE）。B：OCTA显示右眼明显黄斑水肿。OCTA的B扫描显示混合型DME，表现为视网膜内液、囊样水肿（白色*）和视网膜下液（紫色#）积聚。在OCTA上黄斑颞上象限的浅表毛细血管丛中可见毛细血管丢失和无灌注区域{左上和左下（B）均用红色*表示}。

在正常的视网膜中，细胞（内皮细胞、周细胞、Müller细胞和星形胶质细胞）和非细胞（内皮糖萼和基底膜）组分构成了视网膜基本的血管单元（图2）。在这个血管单元中，细胞间互作、多种分子和细胞外基质（ECM）蛋白相互作用以及微血管稳定性都得到了很好的维持。DR可以通过不同的机制影响多种细胞和非细胞成分，导致微血管不稳定。微血管不稳定是导致DR和DME中iBRB破坏、血管渗漏和iNVU功能障碍的主要原因。

图2. 视网膜血管单元是iBRB维持视网膜微血管稳定性的基本单位，由细胞和非细胞组分构成。

iBRB和iNVU的细胞、分子组成以及iBRB的破坏

在正常视网膜中，视网膜微血管组成完整的iBRB以维持视网膜的正常功能，这为iNVU的组成、维持和稳定性提供了至关重要的支持。视网膜内皮细胞和周细胞，以及周围的Müller细胞和星形胶质细胞，共同形成了iBRB的细胞成分（图3）。神经胶质-血管串扰的正常功能和完整结构有助于维持iBRB和iNVU的正常功能。iBRB细胞成分的任何破坏最终都会导致视网膜微血管不稳定。

iBRB的完整性为iNVU的正常功能提供了保障。iNVU（图3）由视网膜血管细胞（内皮细胞和周细胞）、视网膜神经元（神经节细胞、无长突细胞、水平细胞和双极细胞）、神经胶质细胞（Müller细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞）以及细胞外基质（ECM）蛋白组成。视网膜血管系统由小动脉、毛细血管和小静脉组成，管腔内侧由紧密连接的内皮细胞形成，内皮细胞排列在血管的管腔侧，直接面向血液，形成第一道细胞屏障。内皮细胞间完整的细胞间连接复合体（intercellular junctional complexes），包括紧密连接、粘附连接和缝隙连接，是维持iBRB结构和功能完整性的重要分子组分（图4）。内皮细胞被周细胞和神经胶质细胞（星形胶质细胞和Müller细胞）的突触紧密包裹，滋养内层视网膜神经元。不同的是：浅层毛细血管丛被Müller细胞和星形胶质细胞包裹，而深层毛细血管丛仅被Müller细胞包裹。在DR中，iNVU功能障碍表现为iBRB破坏、神经血管失调、视网膜细胞死亡、反应性胶质增生和小胶质细胞活化。iNVU的正常功能可以维持和协调视网膜中的神经血管耦合。

图3. 视网膜iBRB和iNVU的结构和细胞成分

图4. 视网膜血管内皮细胞间连接复合体

DR的主要特征是微血管改变，包括基底膜增厚、内皮细胞之间紧密连接的破坏或缺失、周细胞和内皮细胞的丢失或脱落、无细胞性毛细血管形成、血管通透性增加、毛细血管闭塞、微动脉瘤、IRMA等。糖尿病影响iBRB，导致神经血管耦合失调，iNVU功能障碍。在DR中，iBRB功能改变可作为微血管不稳定的一种表现，其特征是血管通透性增加以及视网膜血流的失调。微血管稳定性的降低，最终导致血管细胞丢失、通透性增加、炎症，甚至新生血管，导致视网膜血管满足神经元代谢需求的能力降低，进一步影响iNVU的功能。因此，iBRB的破坏和iNVU的功能障碍可导致DR的微血管病变和神经变性，这可能被视为治疗靶点。作为iBRB和iNVU的基本单元，视网膜血管单元（图2）包含细胞外基质，包括内皮糖萼和血管基底膜，可维持iBRB和iNVU的稳态和正常功能。

基质和细胞间互作在维持微血管稳定中发挥作用

基底膜增厚促进糖尿病微血管病理发展，这在大多数组织中均有体现，例如视网膜、肾脏、肌肉和皮肤。越来越多的数据表明，基底膜增厚会影响细胞联系、调节细胞代谢和物质交换，从而影响DR中细胞存活和新生血管形成。此外，高糖会使基底膜变硬，改变血管弹性，从而损害周细胞对视网膜血流的调节能力，进一步促进内皮细胞的活化，内皮细胞通过增加细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和促进白细胞粘附来介导炎症。

许多视网膜细胞构成iBRB和iNVU，这些细胞之间的相互作用对iBRB和iNVU的正常功能起着关键作用。iNVU内的复杂相互作用要求每个细胞以协调一致的方式运作，以确保iBRB对视网膜稳态的调控（图3）。复杂的细胞间互作包括直接（即内皮细胞与内皮细胞、胶质细胞与胶质细胞、周细胞与内皮细胞和细胞-基质相互作用）和间接（即Müller细胞与内皮细胞、小胶质细胞与内皮细胞）相互作用，详见原文说明。

DR中细胞因子和信号通路的改变以及复杂的分子网络

在DR发病过程中，包括缺氧、异常生长因子、细胞因子、炎性细胞因子和活性氧（ROS）增加等诸多因素都参与了微血管不稳定。缺氧可稳定低氧诱导因子（HIF）-1α，其与HIF-1β形成二聚体并转移到细胞核，刺激缺氧调节的基因表达，如VEGF、PlGF、血管生成素-2（Ang-2）、血管内皮蛋白酪氨酸磷酸酶（VE-PTP）等。这些因素相互关联，共同作用，导致微血管不稳定（图5）。在这些因素中，VEGF及其受体是血管渗漏和视网膜新生血管形成的主要刺激因素，而Ang-2和VE-PTP通过抑制Tie2使内皮细胞对VEGF更敏感，共同导致DR和DME的发病。参与微血管不稳定的几种生长因子和激活途径详见原文。

图5. 视网膜血管单元中内皮细胞和周细胞在正常和疾病状态下的分子相互作用

研究结论与展望

iBRB的破坏导致iNVU血管通透性增加、视网膜水肿和神经视网膜损伤，进而导致DR患者视力丧失。其中，微血管不稳定是导致iBRB破坏的主要原因。微血管不稳定是由升高的生长因子和细胞因子、持续炎症以及高血糖、缺氧或其他损伤引起的周细胞和/或内皮细胞的脱落/丢失/死亡等组合效应所引起的。随后，液体经过细胞旁途径和跨细胞途径渗漏增加。iBRB非细胞组分（内皮糖萼和ECM）的功能和结构变化进一步促进和加重iBRB的破坏，导致iNVU的高渗透性、黄斑水肿，甚至神经视网膜损伤和功能障碍。

iBRB的破坏和iNVU的功能障碍主要是由于视网膜微血管不稳定，涉及DR中复杂的细胞和分子过程（图6）。近年来，DR微血管不稳定研究进展迅速，靶向关键分子或特定的iBRB细胞将为合理设计旨在稳定视网膜微血管的药物提供支持，进而恢复iBRB和iNVU的功能和结构，最终造福DR和DME患者。

图6. 视网膜微血管不稳定涉及多种因素，最终导致DR及DME

综述原文：

Sheng et al. Cell & Bioscience

https://doi.org/10.1186/s13578-024-01269-7

作者介绍

通讯作者：张敬法教授

香港中文大学（深圳）国际眼科研究所协同所长、兼职教授、博导；希玛眼科（深圳）眼底病科主任、眼基础研究主任；希玛眼科（香港）眼科学研究总监。担任第40届亚太眼科学会（APAO）大会视网膜（医学）项目秘书、中国医师协会眼科医师分会第五届基础研究与临床转化副主任委员（兼秘书）、中国老年医学学会眼科分会青年委员会副主任委员、上海市生物医药行业协会精准医疗专业委员会常委、上海市衰老与退行性疾病学会老年医学转化分会常委、上海市医学会眼科专科分会视觉研究学组组长等。原上海市眼科研究所副所长，研究员，副主任医师，博士研究生导师。临床及科研方向为眼底病发病机制及治疗，聚焦糖尿病视网膜病变和年龄相关性黄斑变性。

从C肽这个指标，搞清自己的糖尿病分型！

糖尿病，真不是糖吃多了这么简单。

有位老先生，退休前是某重点高校的教授，平日生活规律、饮食清淡，连甜食都敬而远之，却在一次体检中发现了“空腹血糖 8.2 mmol/L、糖化血红蛋白 7.4%”。

他满脸疑惑地问医生：“我又不胖，也不怎么吃糖，怎么就成了糖尿病？”医生回了一句：“你可能是1型。”他一愣：“不是说1型是年轻人才得的吗？”

这时，一个被很多人忽视的指标登场了——C肽。

这个名字听起来不像“血糖”“胰岛素”那么耳熟，但却在判断你是哪种糖尿病时，起到了决定性的作用。很多人误以为，糖尿病就分Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型是年轻人，Ⅱ型是老年人；Ⅰ型靠打针，Ⅱ型靠吃药。但真相远比你想的要复杂。

那么，C肽到底是何方神圣？它为什么能帮你搞清楚自己的糖尿病分型？今天，我们从它开始，一层层剥开这个看似“老生常谈”的疾病面纱。

在讲C肽之前，咱们先来聊聊胰岛素。胰岛素就像身体里的“开门钥匙”，打开细胞的门，让血糖进去被利用。但你知道吗？胰岛素并不是单枪匹马地进入血液的，它和C肽是一对“孪生兄弟”。

在胰岛β细胞中，生产胰岛素的原材料叫“前胰岛素”，它被加工后，会同时生成一份胰岛素和一份C肽。也就是说，只要身体能分泌胰岛素，就一定会有C肽伴随出现。

而C肽的神奇之处在于，它不像胰岛素那样容易被肝脏清除，所以它更真实地反映了体内胰岛β细胞的真实工作状态。这就像你测一个工厂的产能，不去看成品，而是看它的下脚料，更精准。

这就解释了，为什么C肽成了糖尿病分型的“判官”。

很多人都误以为，只要血糖高，就是2型糖尿病，吃二甲双胍就行。

但现实是，有不少成年人，其实是“成人起病的1型糖尿病”或者“潜伏性自身免疫性糖尿病（LADA）”，只是被误诊为2型，结果用了几年药，血糖越来越难控，最后不得不紧急上胰岛素。这时候再查C肽，发现几乎没有，胰岛β细胞早就“退休”了。

这不仅耽误了治疗，还可能导致严重并发症的提前发生。

而如果早期就查C肽，发现分泌能力低或逐年下降，就能判断是否是自身免疫性糖尿病，从而早做干预。

更讽刺的是，有些人被诊断为1型糖尿病，一上来就终身打针，但其实他们的C肽还不错！

这类人可能是“胰岛素抵抗型”，也就是典型的2型糖尿病，只是因为血糖太高，医生习惯性给了胰岛素。实际上，这群人调整饮食、加强运动、合理用药后，完全可能脱离胰岛素。

所以，C肽不仅仅是一个数字，它决定了你的治疗路径，也影响你的生活质量。

说到这里，让我们再来看看C肽在不同情况下的表现：

• 正常人：空腹C肽一般在 0.78~1.89 ng/mL 之间，餐后会升高。
• 1型糖尿病：空腹和餐后C肽都很低，甚至测不到，说明胰岛β细胞几乎停止工作。
• 2型糖尿病：C肽可能偏高或正常，但伴有胰岛素抵抗，说明胰岛β细胞在拼命工作，却被“打回票”。
• LADA：初期C肽正常或接近正常，但逐年下降，常被误以为是2型。

这时候如果只看血糖而不看C肽，就像盲人摸象，抓不到关键。

我们国家的糖尿病患者，绝大多数属于2型，但这不代表1型就很少见。

根据《中国糖尿病流行病学报告》数据显示，我国1型糖尿病患者大约占全部糖尿病的5%~10%，但误诊率极高，尤其在成人中发病时最容易被忽视。

例如，某地医院曾对100例“2型糖尿病”患者进行抗体和C肽筛查，结果发现有21例其实是LADA。这意味着，每5个成人糖尿病患者中，可能就有1个被误诊了。

我们再从心理和行为角度切一刀。

很多糖尿病患者，尤其是年轻人，接受不了“终身打胰岛素”的事实。于是他们找偏方、减药、断药，甚至相信“能治愈”的谣言。而如果早期通过C肽明确分型，医生可以更有说服力地解释病情，患者也更容易接受治疗规划。

这种“知情权”本身，就是一种心理干预。让患者对自己的身体有“知与控”的能力，而不是被动接受命运安排。

再从饮食和营养角度讲讲，C肽还能帮我们看清一个问题：到底是胰岛素分泌不够，还是细胞不理它？

你可能听过“胰岛素抵抗”，这在肥胖人群中最常见。脂肪堆积，尤其是内脏脂肪，会释放出细胞因子，干扰胰岛素信号通路。结果就是，身体还在分泌胰岛素（C肽不低），但血糖照样高。

这时候，治疗重点不在补胰岛素，而在减重、饮食干预、运动、改善胰岛素敏感性。

而如果C肽已经很低，那就说明胰岛β细胞“弹尽粮绝”，你再怎么运动、再怎么吃草，也无济于事，得靠外源性胰岛素。

这就是“治病要对路”的现实，C肽就是用来“辨路”的灯。

还有一个被严重低估的群体——妊娠糖尿病患者。

很多孕妇查出血糖高后，医生一律建议控制饮食、或者用胰岛素。但少有人去查C肽。可事实上，有些妊娠糖尿病，其实是孕期首次暴露的1型糖尿病，或LADA的前兆。

如果不及时识别，产后血糖反而越来越难控，甚至发展为严重糖尿病。这种“假象”背后，C肽往往早有预警。

传统医学其实也早有“分型辨证”的概念。

《黄帝内经》中提到“消渴”病，按症状分为“上消、中消、下消”，分别对应口渴多饮、饥饿多食、尿频多尿。现代研究发现，这与现代糖尿病的分型不谋而合。

近年来的中医研究也发现，不同糖尿病分型，其舌象、脉象、体质也有显著差异。比如1型患者多属“阴虚火旺”，2型则多见“痰湿中阻”。配合C肽检测，能实现更加精准的“中西结合”治疗方案。

说到底，C肽不是一个“高大上”的指标，它是你身体内部的“工作日志”。

它记录着胰岛β细胞的努力，是你“血糖战场”上最真实的“战报”。不查它，就像打仗不看地图，走着走着就迷路了。

那么，谁该查C肽？

• 所有新诊断糖尿病患者，都应查一次空腹和餐后C肽；
• 血糖控制不佳者，尤其怀疑分型有误时；
• 妊娠糖尿病、青少年糖尿病患者；
• 家族中有1型糖尿病或自身免疫病史者；
• 准备调整治疗方案（是否停胰岛素、是否加药）时。

一次C肽检查的费用不过几十元，却可能改变你的治疗方案，甚至改变你的生活方式。

糖尿病早已不是“穷病”或“富病”，它是一个时代病，是生活方式病，也是认知病。

而C肽，是对抗认知偏差的利器。

到底是哪种糖尿病，别再靠“猜”了，靠C肽。

中文参考资料：

1. 《中国糖尿病防治指南（2020年版）》
2. 《中国居民膳食指南（2022）》
3. 《中医糖尿病学》人民卫生出版社
4. 《健康时报》：误诊率高达30%，糖尿病分型须谨慎
5. 《中国营养学会期刊》：C肽检测在糖尿病诊断中的临床意义分析

欢迎在评论区留言：你查过C肽吗？你的糖尿病分型清楚了吗？

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