糖尿病与基因突变(糖尿病与基因突变有关系吗)

• 1、杭州小学生血糖爆了，一查是糖尿病！父亲崩溃：“元凶”竟是我...
• 2、母系遗传糖尿病又耳聋！十堰市人民医院内分泌科精准诊断首例线粒体基因突变糖尿病
• 3、最新研究：MT1E p.C36Y突变者或更易患上糖尿病

杭州小学生血糖爆了，一查是糖尿病！父亲崩溃：“元凶”竟是我...

来源：杭州日报

12岁男孩身高不足一米六，体重却已有120斤。近段时间，铭铭（化名）的父母为他的身体操碎了心。

原来，小小年纪的他就患上了糖尿病。检查发现，他的糖尿病既不是1型也非2型，是一种少见的特殊类型糖尿病......

男孩血糖爆表查出特殊类型糖尿病

基因变异，来自父亲

病情要追溯到两年前，铭铭的父母因注意到孩子半个多月来总喊肚子饿要吃东西，而且时不时跑厕所，觉得不对劲，便带着他去了当地医院。

检测报告显示，急诊血糖30.74毫摩尔/升。据了解，正常人的空腹全血血糖值在3.9-6.1毫摩尔/升之间，市售血糖仪的测量上限是33.3毫摩尔/升，相当于接近爆表水平。于是，一家子赶紧前往浙江省人民医院儿科就诊。

“除了血糖高，他还肝功能异常，血脂高，B超显示重度脂肪肝……”省人民医院儿科副主任医师楼江燕说，“碰到糖尿病患儿一定要了解家族史。我们得知铭铭的爸爸在25岁时就得了糖尿病，胰岛素治疗有10余年了。”

考虑到家族的情况，楼江燕分析，患儿有可能是特殊类型糖尿病，建议做糖尿病基因检测。检测显示，铭铭存在ABCC8和KCNJ11基因变异，且均来自父亲。据此，父子俩都属于少见的特殊类型糖尿病（单基因糖尿病）。

此前，因为铭铭存在脂肪肝引起的肝功能异常，只能用胰岛素一天两次进行皮下注射治疗。这次确诊为单基因糖尿病，可以用磺脲类口服治疗逐渐代替胰岛素治疗。

“这两个基因90%以上的患儿可以用磺脲类口服治疗，就电话告知家属需来住院，用药物逐渐代替胰岛素治疗。不想，因患儿上学及疫情等原因，此事一拖再拖。”楼江燕说。

今年暑假，铭铭在父母陪同下，来到省人民医院儿科住院，并将胰岛素换成口服药。

“针改药不是注射立即停了，光服药这么简单，得有一个循序渐进的过程。所幸这名患儿对磺脲类（格列本脲）特别敏感，改药推进顺利。最终胰岛素减完了，药物也没有加量。”楼江燕说，这样不仅控住了血糖，还节省了治疗开支。

铭铭的父亲也是这两个基因变异，楼江燕还联系了成人内分泌科，让他检查看看能否也换成药物口服治疗。一家子很是感激。

“一瓶口服药仅3.3元，每天仅吃一片不到，这样算下来一天不到3分钱，真是太感谢医生了。”铭铭父亲说。

警惕！

单基因糖尿病误诊率高达90%

据楼江燕介绍，单基因糖尿病是由于一个或多个缺陷单基因而导致的糖尿病，约占儿童糖尿病总发病例数的1％-4％。迄今已发现40多种单基因糖尿病，主要包括青年发病成人型糖尿病（MODY）、新生儿糖尿病和线粒体糖尿病、单基因胰岛素抵抗综合征等。

“临床上，单基因糖尿病误诊率可达90%：1%的1型糖尿病，其实是单基因糖尿病；45岁以前发病的2型糖尿病，4%-5%是单基因糖尿病。以MODY为例，目前有超过80%患者没有得到及时正确的诊断。从确诊为糖尿病到被正确诊断为MODY，平均需要10年以上的时间。”

楼江燕表示，KCNJ11、ABCC8基因突变是导致新生儿糖尿病的最常见原因。糖尿病需要长期管理，尤其是小患者在服药的同时，还需要改变生活方式，增加运动，控制体重，并定期前往医院门诊随访。

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母系遗传糖尿病又耳聋！十堰市人民医院内分泌科精准诊断首例线粒体基因突变糖尿病

荆楚网（湖北日报网）讯（通讯员 马婷婷 姚艺 谢敏）近日，十堰市人民医院内分泌科精准诊断出一例罕见的遗传病——线粒体基因突变的糖尿病。据悉，这种疾病在国内非常罕见，在十堰市人民医院也是首次被诊断。

今年31岁的小魏（化姓），身高158cm，但是体重却只有43kg，体重指数17.22kg/m2，长期以来一直感觉身体乏力，听力也有所下降。1个月前，小魏在某医院体检时发现血糖升高，空腹血糖指标竟高达15.7mmol/L，医生详细询问病情得知，小魏既往有听力下降病史，还曾被诊断为双侧感音神经性耳聋，但是至于为何血糖如此至高，却查不出原因，只是开具了降血糖的药物，并叮嘱其注意监测血糖。

回家后，按照医生的医嘱，小魏每天坚持吃降糖药物控制血糖，可结果却并不如意，血糖数值一直“居高不下”。近日，对病因十分疑惑的小魏，在朋友的介绍下来到十堰市人民医院内分泌科就诊。后

据主治医生姚艺介绍，小魏因“口干、多饮、多尿1月”入院，入院后查糖耐量及C肽释放试验，提示胰岛分泌功能差，胰岛素自身抗体（-），酮体（-），糖化血红蛋白为16%。经仔细询问得知，小魏的母亲、外婆那一系的亲戚均有糖尿病及听力下降病史。“根据该家系的临床特征及遗传模式，我们高度怀疑患者为母系遗传引起的线粒体糖尿病。”于是，姚艺便积极联系生殖医学中心对患者进行了基因检测。

根据检测结果显示，小魏MT-TLI;NC_012920.1m.3243A>G的基因变异，符合线粒体糖尿病特征，从而进一步明确了医生的诊断。病因确定后，在住院治疗期间，姚艺给予胰岛素泵强化降糖治疗时，却发现患者血糖较脆，反复出现低血糖、高血糖交替，且波动较大。见此情形，姚艺及时调整治疗方案，通过饮食控制及运动指导再结合药物治疗的方式给与治疗。几天后，效果立竿见影，小魏低血糖、高血糖交替情况改善明显，血糖控制情况也比较良好。

姚艺介绍，线粒体糖尿病是一种母系遗传性疾病，属于一种胰岛β细胞功能缺陷的罕见特殊类型糖尿病，由线粒体基因( mitochondrial DNA，mtDNA)突变引起，导致胰岛素分泌障碍，能量合成障碍，从而引发糖尿病。而目前，国内外已报道mtDNA突变位点达20余种，其中mtDNA 3243 A＞G点突变是最常见的病因，约占85%，发病年龄早（多小于40岁），胰岛β细胞分泌功能呈进行性下降，应尽早使用胰岛素治疗。

“虽然都是糖尿病，但线粒体糖尿病有以上这些独特的发病机制及临床表现，尽早对所有疑似的患者进行精准分型诊断很重要。”姚艺提醒，在精准医疗时代下，通过与生殖医学中心联合确诊的首例线粒体糖尿病，不仅对糖尿病进行了精准分型，还填补了十堰市人民医院基因诊断代谢性疾病的空白，同时为患者子代及早干预和家系优生优育提供了重要依据。

最新研究：MT1E p.C36Y突变者或更易患上糖尿病

在过去的几十年，糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势。尽管人们对该疾病许多方面已有深入了解，糖尿病的发病机制仍然存在许多未解之谜。11月9日，新京报记者从北京大学人民医院获悉，该院纪立农/韩学尧团队最新研究成果显示，MT1E基因的p.C36Y变异与糖尿病的发病风险之间存在因果关系。这意味着，有MT1E p.C36Y变异的人群，可能更容易患上糖尿病。

寻找糖尿病病因

随着全球老龄化进程的加速和人们生活方式的改变，糖尿病将成为世界上增长最快的慢性疾病之一。据估算，我国有近1.5亿糖尿病患者，2型糖尿病占90%以上。“2型糖尿病是一种病因高度异质性的慢性代谢性疾病，涉及遗传、环境、生活方式等多个因素。发病率与基因变异、生物通路或机制以及环境、肥胖等因素有关。”北京大学人民医院纪立农教授指出。

到底是何原因导致人体对胰岛素抵抗以及胰岛素的代偿性分泌不足？在过去的几十年中，人们发现许多与糖尿病相关的基因变异及其相关的生物通路或机制。

随着一种用于寻找与复杂遗传疾病关联基因的重要手段——全基因组关联研究（GWAS）的深入，已发现的许多与2型糖尿病有关的常见和罕见遗传变异只能解释遗传性的一小部分。对于复杂的2型糖尿病，先前的研究由于样本量有限，未能检测到一些重要的罕见变异。

为补充全基因组关联研究的不足，纪立农/韩学尧团队将早发糖尿病患者的遗传学机制作为主要研究方向，采用全外显子测序对早发糖尿病家系（家族中有成员在较早的年龄段就患有糖尿病）进行测序。

“外显子是基因组中编码功能蛋白的区域，全外显子测序技术可以帮助我们读取并分析遗传信息中对构建蛋白质至关重要的部分。”韩学尧副教授解释。

揪出“幕后黑手”

经过数据筛选，研究团队发现一种与糖尿病发生发展密切相关的罕见变异体——p.C36Y（rs766233163），位于金属硫蛋白1E（MT1E）的基因中。至此，研究团队确定，MT1E的p.C36Y突变是最可能的潜在致病基因变异。

基于这些发现，研究团队将目光投向MT1E。这是一种在人体内具有重要生理功能的蛋白质，是金属硫蛋白家族中的一员，主要分布在肝、肾、肠等器官中，参与锌的吸收和代谢。MT1E基因与金属离子的结合和胰岛β细胞以及脂肪细胞的功能紧密相关，而MT1E p.C36Y在不同种族的人类遗传数据库中的频率非常低，说明该变异是一种罕见变异。

随后，研究者对北京社区人群545名糖尿病患者、797名糖尿病前期患者和1282名糖耐量正常的人进行测序，共发现7名MT1E p.C36Y携带者，这些携带者都是糖尿病前期或糖尿病患者。

根据蛋白质序列中氨基酸位点的变化，研究者发现，与MT1Ep.C36C的患者相比，MT1E p.C36Y的携带者表现出更高的HbA1c（过去三个月的血糖平均水平）、BMI（身体质量指数）、餐后血糖及胰岛素水平，表现出高血糖、肥胖等代谢异常，进一步印证该基因变异与糖尿病的相关性。

动物实验也证实，MT1E p.C36Y与糖尿病的因果关系，揭示MT1E p.C36Y与2型糖尿病及肥胖的关联，并证实MT1E基因对糖代谢异常及肥胖的保护作用，提示MT1E可能是通过增强脂肪组织中的脂肪燃烧来改善代谢的，可能是潜在的降糖和减重药物开发的靶点。

研究尚需更多突破

上述研究是一项糖尿病遗传-转化研究，涵盖从家系筛查、队列验证、功能研究和模型验证的全过程。通过对比和分析这些人的基因序列，发现与糖尿病风险增加有关的罕见变异体，并深度揭示MT1E基因及其p.C36Y变异在糖尿病中的作用，提出糖尿病干预的新靶点。

“我们的研究表明，MT1E基因的p.C36Y变异与糖尿病的发病风险之间存在因果关系，这意味着有MT1E p.C36Y变异的人群，可能更容易患上糖尿病。”纪立农教授解释说。

纪立农教授表示，该研究具有一定局限性。首先，该研究很难完全排除其他糖尿病致病基因对临床表型的影响；使用的过表达动物模型具有表达不稳定、无法排除其他内源性基因变化的影响等缺点；该研究也未对该基因及变异的更详尽的分子机制进行探索，仍需更多的分子机制研究及药物转化研究来证实该基因在糖尿病发病中的作用。

“我们的研究还处于初级阶段，需要进行更多的研究以验证我们的发现。”纪立农教授相信，团队的研究为理解糖尿病的发病机制以及开发新的治疗策略提供了重要的新视角。这一领域的研究在未来将取得更多的突破。

该项最新研究成果“Rare Variant in Metallothionein 1E Increases the Risk of Type 2 Diabetes in a Chinese Population”已于今年10月25日在国际权威糖尿病期刊《Diabetes Care》杂志在线发表。

新京报记者 王卡拉

校对 柳宝庆