HL糖尿病(is糖尿病)

• 1、他任职上海双一流，研发新冠药物、糖尿病药物，成果登上美国期刊封面
• 2、打破国外垄断！发现中国首个长效抗糖药物！华理科研团队获教育部自然科学奖
• 3、糖尿病是猝死“黑手”！丹麦研究

他任职上海双一流，研发新冠药物、糖尿病药物，成果登上美国期刊封面

研发一款新药究竟有多难？业界一直流传着“双十定律”的说法，即新药研发平均需要耗时10年、耗资10亿美元，并且成功率低，不足10%。新药研制虽然困难重重，但总有人愿意攀登。作为一名勇于探索的科学家，华东理工大学李洪林教授以“咬定青山不放松”的精神，在创新药研究的路上砥砺前行，不仅用科研助力抗疫，还用创新造福糖尿病患者。

都说兴趣是最好的老师，这句话一点也不假。怀揣着一份对药物研究的热情和兴趣，华理药学院的李洪林教授平日里全身心投入在药物研制上，无暇顾及其他。在他看来，“不去多想，就去做感兴趣的事、有意义的事，这就够了！”

在研发创新药的路上，李洪林教授也有坚定的前行方向，就是面向临床需要。目前，糖尿病仍是一种无法完全治愈的疾病，患者需要接受终生治疗来控制血糖。如果吃一次药，血糖就可以维持一周，那将大大改善患者的便利性和依从性。针对这一目标，李洪林教授开启了研制之路。

右三为李洪林教授

为研制具有我国自主知识产权的创新性长效抗糖尿病药物，李洪林教授团队与上海药物所李佳团队、蒋华良团队进行合作研究，历经两年时间，在无数次摸索后，终于发现了结构新颖的长效抗糖尿病候选药物HL-012，这一药物可有效满足每周服药一次的临床需求。该成果发表于美国化学会《药物化学》杂志，并被选为封面文章，因广受关注而被该杂志网站评为“最受欢迎的文章”。

但比起研究成果的“发表”，李洪林教授更加关心成果何时才能“落地”，真正为患者减少痛苦，带去福音。令人欣慰的是，HL-012的国际专利现已进入包括中国在内的美、欧、日等11个国家实审，其中澳大利亚已经授权。2020年10月29日，该成果获得了国家药品监督管理局批准进入药物临床试验，目前临床I期研究即将完成。

李洪林教授团队等合作研制的这一创新药物也创下了“首个”记录。它不仅成为中国首个长效抗糖新药，也是首个由华东理工大学研究团队自主设计并进入临床的、具有中国完全自主知识产权的1类新药。

创新是引领发展的第一动力。离开创新的科研也将失去“灵魂”，李洪林教授一直注重创新发展，他认为只有从源头创新，才能实现由跟随到引领的华丽转身。创新精神也体现在他工作中的方方面面。

除了长效抗糖尿病候选药物外，李洪林教授还针对急性髓细胞白血病，与钱旭红/徐玉芳教授团队携手研发了成药性好、体内半衰期较长、口服利用度较高、早期安全性好、疗效显著的新型急性髓系白血病候选药物；在面对非小细胞肺癌治疗中要克服靶向药物耐药的需求时，他再次带领团队攻克难题，研发了结构新颖、安全性好、选择性突出、口服利用度高、药效显著的第三代EGFR靶向候选药物；2020年新冠肺炎来袭时，李洪林教授团队研发的新冠肺炎治疗药物“来氟米特”进入临床试验，科研助力抗疫……这些质优的成果也一次次印证了李洪林的坚持“源头创新！要判断得很准，把握得很深。”

如今通过多年经验积累、李洪林教授早已练就了一身“对症”精准“下药”的本领，在面对临床问题时，他拿捏准确，继而实现了量体裁衣式的新药研发目标。在靶标识别和药物发现方面，李洪林教授已是硕果累累。他与导师蒋华良教授建立了反向对接、反向药效团匹配、多向药理学预测等多种可用于靶标发现与识别的计算化学生物学方法，影响极为广泛。国内外多个课题组受益于此，发现了一些药物及天然产物的作用靶标。

相信在李洪林教授的坚持下，将有更多创新型科研成果走出实验室，飞入“寻常百姓家”，让生活因科学变得更加美好。

“人与人之间的差别其实并不大，重要的是能否沉下心来好好做事情。”在李洪林教授身上，有教无类体现得特别鲜明。论起带团队，他有独特的方法，就是让每个人都能实现自己的价值，尽情发挥所长。

李洪林的团队成员来自不同的学科，从事的是理论、计算、实验相结合的交叉学科研究。团队成员分为计算药物化学组、合成药物化学组与生物药理组，研究方向众多，主要包括药物设计、药物化学、药物筛选和药理药效的方法和应用研究。但无论团队成员当初考研选择的是哪种研究方向，李洪林教授都会要求他们进行一次轮岗。学生需要把所有岗位都走一圈后，再通过考核和自己的兴趣重新选定方向。

各有所长、独当一面是李洪林教授对团队师生的期望，开放心态、通力协作则是团队文化。不仅团队内部讲究协作，他还积极推动团队与其他实验室合作，加强并综合利用各种技术，加快研究速度。

李洪林教授热爱学生，热爱科研。“有一个创新药能做成，解决了部分临床需求问题，造福人类，这就是所有做药人的梦想！”他说。未来，相信李洪林教授将继续与药物研制“死磕到底”，面向临床需要，瞄准前沿领域，为中国创新发展贡献更多智慧和成果。

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本文素材来源：华东理工大学官微、中国青年报

打破国外垄断！发现中国首个长效抗糖药物！华理科研团队获教育部自然科学奖

作为药物研究的源头创新技术，药物靶标的发现和识别对创新药物研发具有决定作用，可为快速高效地发现新型药物提供重要契机。日前，华东理工大学药学院李洪林/蒋华良老师团队所做的“药物潜在作用靶标预测和发现方法”研究，是以信息技术来支撑药物新靶标的发现。这一研究，荣获2020年教育部自然科学一等奖。而中国首个长效抗糖新药马来酸博格列汀就是该研究产生的系列成果之一。

右三为李洪林教授

根据2017年国际糖尿病联盟发布的数据，在中国有超过1.1亿的成人患有II-型糖尿病。II-型糖尿病是一种慢性的终生性疾病，但大约一半的患者很难做到严格按医嘱服药治疗，因此，迫切需要临床发现长效抗糖的药物来改善患者的依从性。

天然产物具有结构多样性丰富、类药性好等优势，是创新药物、药物候选结构和药物先导结构的重要来源。在发现天然产物——异瑞香新素对DPP-4表现出中等强度的抑制活性后，李洪林课题组即以此为起点，与中国科学院上海药物研究所蒋华良课题组、李佳课题组进行合作研究，通过开展骨架跃迁、药效团嫁接等合理性药物设计，仅设计了1个化合物，就将其抑制活性提高了近万倍，获得了代表性化合物HL-011。

之后，课题组针对这一类骨架新颖的小分子DPP-4抑制剂，又设计合成了7个化合物，发现了每周服药一次即可长效抗糖尿病的候选药物马来酸博格列汀（开发代号：HL012MA），在长期降糖效果方面，其部分指标优于仅在日本上市的曲格列汀（Trelagliptin）和奥格列汀（Omarigliptin）。这是首个由华东理工大学研究团队自主设计并进入临床的、具有中国完全自主知识产权的1类新药。

该成果于2020年10月29日获得国家药品监督管理局批准进入药物临床试验，目前临床I期研究即将完成。

成功不是一蹴而就的。李洪林团队能够发现马来酸博格列汀，正是因为他们在平时的科研工作中，逐步搭建起了一个完善的靶标发现和药物设计一体化计算平台。

药物靶标的识别，也叫识别可药的蛋白质。10年来，李洪林团队以构建药物潜在靶标数据库为基础，以发展方法为主线，以软件平台为体现，创新发展了基于反向对接、反向药效团匹配、分子三维相似性的靶标识别方法，为小分子靶标预测及创新药物研发提供了重要科学依据和理论基础。

李洪林课题组基于药物结合位点信息，建立了世界上最大的基于结构的药物靶标数据库PDTD和药效团数据库PharmTargetDB，药物靶标数量达到5万多个，发展了以活性小分子为探针、搜寻潜在结合蛋白质的反向分子对接方法TarFisDock和反向药效团匹配方法PharmMapper，其与分子和细胞生物学实验相结合，已成为药物靶标预测和发现的新策略。

在多年的科研之路上，李洪林课题组勇攀高峰，坚持科技创新。课题组率先发展了考虑空间药效团特征的三维分子相似性计算方法，建立了分子相似性和随机游走网络推理算法的药物靶标预测方法，获得了艾伯维公司（AbbVie）研究人员等多位同行的肯定评价。

此外，课题组打破了国外软件公司对药效团算法的垄断，提出了目前国内外唯一的可在线计算服务的反向药效团匹配靶标预测方法PharmMapper。国际同行曾多次报道使用这一方法成功预测靶标并实验确证。

包括英国剑桥大学结核杆菌数据库TIBLE等在内的多个国际科研机构，将课题组项目发展的新方法作为标杆基准，用于其他方法性能评价，国内外也有多个课题组应用项目新方法，成功进行了药物作用靶标发现和实验确证。

十年磨一剑。到目前为止，华东理工大学药学院李洪林/蒋华良老师团队已在PNAS、NAR、JMC 等期刊上发表SCI论文160余篇，获中国授权发明专利39项、国外授权发明专利9项；发现新结构类型的先导化合物数十个，其中已有6个候选药物完成成果转化，签订合同总金额达人民币数亿元；团队发展的具有自主知识产权的计算方法和平台已获软件版权12项，现有国内外注册用户2.7万余个，已为他人完成42万余次科学计算。

拓展阅读：

李洪林，华东理工大学教授，博士生导师，上海市新药设计重点实验室主任。李洪林实验室主要进行靶标识别和药物发现的计算方法及其应用的交叉学科研究。针对药物研发的上游中存在的科学问题及难点问题，实验室主要从事药物设计、计算生物学及药物信息学等方面研究，重点开展靶标识别及药物发现相关基础研究工作。

上海市新药设计重点实验室, 依托华东理工大学药学院，以药学学科为基础，结合华东理工大学相关研究方向，进行优势学科整合，以提升创新药物基础科研创新能力为目标，围绕国家和上海市科技战略规划，开展创新药物基础及应用方面研究。

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本文素材来源：华东理工大学官微、华东理工大学上海市新药设计重点实验室

糖尿病是猝死“黑手”！丹麦研究

得了糖尿病，心原性猝死风险会增加2~4倍，糖尿病本身就是独立于缺血性心脏病导致心原性猝死发生的危险因素？

近日一项丹麦研究对该国10年死亡数据进行的分析对此做了一定程度的解释。

该研究显示，缺血性心脏病是引起心原性猝死最常见原因，尸检结果有47%可归因于此，无论有无糖尿病者，冠心病发病率相似，但较无糖尿病者相比，有糖尿病者心原性猝死发生率高出10倍。

同期述评指出，糖尿病诱发的心脏自主神经病变或是其中一个因素。

心脏自主神经病变会导致控制心脏电生理离子通道的交感和副交感神经失调，促使心律不齐发生。

既往认为自主神经病变是糖尿病的陈年累积所致，但现有研究发现，糖尿病神经病变包括心脏自主神经病变，甚至在糖尿病前期就已经发生。

心脏自主神经病变或是神经滋养血管和神经氧化应激共同作用的结果，此外遗传易感性也是其中缘由，不过当前对心脏自主神经病变的基因研究较少。

述评专家指出，今后针对心脏自主神经病变、心原性猝死和糖尿病之间的基因联系的研究，以及糖尿病患者发生心原性猝死的机制研究很有必要开展。

图1 除缺血性心脏病和突发心律失常死亡综合征之外，糖尿病引发心原性猝死的可能的途径

丹麦的这项研究对2000~2009年全国范围1~49岁14294例死亡病例相关资料进行了分析，其中有1363例为心原性猝死。

在14294例死者中，669例患有糖尿病，118例（18%）死于心原性猝死，112例（17%）死于非心原性猝死心血管病。

图22000~2009年1~35岁糖尿病死亡者和2007~2009年36~49岁糖尿病死亡者死亡原因

此外，在1~35岁人群中，糖尿病患者心原性猝死发生率为21.9/10万人年，远高于无糖尿病患者（2.6/10万人年）。

在36~49岁人群中，罹患糖尿病者心原性猝死依旧远高于无糖尿病患者（119.8/10万人年 vs 19.7/10万人年）。

图3不同年龄段伴有1型、2型糖尿病及不伴有糖尿病人群的心原性猝死发生率

研究者指出，这项研究提示有必要对年轻糖尿病患者进行早期的心血管风险监测和评估。

来源：

[1]Tan HL, van Dongen LH, Zimmerman DS. Sudden cardiac death in young patients with diabetes: a call to study additional causes beyond ischaemic heart disease. Eur Heart J. 2020, 41(28): 2707-2709.

[2]Lynge TH, Svane J, Pedersen-Bjergaard U, et al. Sudden cardiac death among persons with diabetes aged 1-49 years: a 10-year nationwide study of 14294 deaths in Denmark. Eur Heart J, 2020, 41(28): 2699-2706.

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