CD糖尿病(cds糖尿病诊疗指南)

• 1、马军教授丨新型抗CD20单抗奥妥珠单抗为滤泡性淋巴瘤患者带来新希望
• 2、CLL？WM？SMZL？——1例B细胞淋巴瘤诊疗之路
• 3、我国糖尿病肾病肾小管间质损伤的机制研究获新进展

马军教授丨新型抗CD20单抗奥妥珠单抗为滤泡性淋巴瘤患者带来新希望

导读

作为一种惰性淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤无法完全治愈，患者在疾病缓解后会反复复发。目前，滤泡性淋巴瘤的治疗主要为以利妥昔单抗为基础的化疗。随着新的药物和疗法的问世，滤泡性淋巴瘤的治疗有望出现新的突破。医脉通特别连线哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授，就滤泡性淋巴瘤的治疗现状与前景进行分享。

马军 教授

主任医师，博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟主席

中华医学会血液学分会常委

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医师协会肿瘤分会副会长

CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

医脉通：目前滤泡性淋巴瘤的治疗现状如何？滤泡性淋巴瘤患者仍有哪些未被满足的需求？

马军教授

滤泡性淋巴瘤在中老年人群中发病率最高，中位年龄超过60岁。中国近二十年体现出了老龄化的趋势，目前中国60岁以上人口占到了17%，即将突破20%。随着老龄化趋势的增加，国内滤泡性淋巴瘤患者的数量呈现递增的趋势，目前已经是比较常见的疾病。

作为一种惰性淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤病程进展慢，利妥昔单抗联合化疗是非常有效的治疗方法。但是，目前还不能完全治愈：无论是经过放疗、化疗还是靶向治疗，滤泡性淋巴瘤患者在疾病完全缓解后仍会反复复发，且每次到下一次复发的病程不断缩短。因此，滤泡性淋巴瘤治疗既要考虑OS，也要关注患者PFS的延长。获得更长的缓解期，不仅益于患者的长期生存，而且能让他们过上和健康人一样的生活。

此外，滤泡性淋巴瘤中约有20%的人会呈现早期复发，研究发现早期复发显著影响患者长期生存，但是如何筛选出这部分患者，现在国际范围内尚无统一的方法。因此，在一线治疗过程中降低早期复发风险十分重要，同时，我们应该更积极地探索，找到更好的方法来筛选出这些易于早期复发的“高危患者”，提供更好的治疗方法来改善其预后。

医脉通：作为一种惰性淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤未来是否有望做到像慢性疾病一样管理？

马军教授

滤泡性淋巴瘤属于惰性淋巴瘤，虽然无法完全治愈，但是目前利妥昔单抗和奥妥珠单抗为基础的疗法都能通过延长患者的PFS，让患者获得更好的长期生存。因此，滤泡性淋巴瘤有希望像糖尿病、高血压一样，作为一种慢性疾病来被长期管理。我们也期待新的治疗方法能够不断延长患者的无进展生存和减少复发风险，从而减少患者反复复发、就医，让滤泡性淋巴瘤患者也能像慢性疾病患者一样生存，并获得更好的生活质量。

医脉通：近年来滤泡性淋巴瘤相关的治疗领域中出现了哪些亮眼的进展？这对于滤泡性淋巴瘤患者来说意味着什么？

马军教授

抗CD20单抗出现前，滤泡性淋巴瘤的治疗主要依靠化疗。随着利妥昔单抗的问世，以其为基础的诱导治疗及维持治疗为滤泡性淋巴瘤患者带来了非常出色的疗效。20多年来也有过不少探索，但都没有找到更有效的治疗方法。直到近年问世的新型抗CD20单抗奥妥珠单抗，在初治和复发难治滤泡淋巴瘤中都展现了更为出色的疗效。奥妥珠单抗能够显著降低初治滤泡性淋巴瘤复发和死亡风险，同时安全性可耐受。更可贵的是，它还能够降低患者早期复发风险，让“高危”患者获得生存上的获益。

奥妥珠单抗联合化疗目前已经成为滤泡性淋巴瘤治疗中新的标准治疗方案，国外的NCCN指南和国内的CSCO指南都将其作为一线治疗的推荐方案。在2019年ASH最新发布的数据中，以奥妥珠单抗为基础的无化疗方案也展示出了非常优秀的疗效。期待奥妥珠单抗能够尽快在中国上市，在中国的滤泡性淋巴瘤的治疗中广泛应用，让更多的滤泡性淋巴瘤患者获益。

医脉通：您认为奥妥珠单抗在其他惰性淋巴瘤的治疗前景如何？

马军教授

作为新型人源化CD20抗体，奥妥珠单抗在更多的联合方案中可能获得较好的疗效。目前，奥妥珠单抗联合多种药物，包括BTK抑制剂、BCL2抑制剂、免疫调节药物等都有临床研究正在进行。我们期待这些临床研究的结果，也希望奥妥珠单抗能够展现更加出色的疗效，为更多淋巴瘤患者带来福音。

直播预告

滤泡性淋巴瘤的治疗近年来受到越来越多的关注，本文篇幅有限，未能一一详细介绍。本周三（3月18日）下午2:30-4:00，马军教授将和天津医科大学肿瘤医院的张会来教授、中山大学肿瘤防治中心的李志铭教授、苏州大学附属第一医院的金正明教授就“滤泡性淋巴瘤治疗策略新进展”这一主题进行线上直播。

CLL？WM？SMZL？——1例B细胞淋巴瘤诊疗之路

2021年3月19-21日，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届中国慢性淋巴细胞白血病大会暨第一届cwCLL和iwCLL联合大会于天津成功召开。会议的第一个专题即为“实践出真知——慢性淋巴细胞增殖性疾病疑难病例讨论”，会议开场，安徽医科大学第一附属医院的鲍静教授就带来了一个饱受争议的B细胞淋巴瘤病例，引发了现场众多专家的热议，医脉通将病例主要内容及部分专家观点整理如下。

现病史

患者，男，88岁，于2018年5月无明显诱因出现全身乏力，未予以重视。2018年10月上述症状加重，并出现纳差、盗汗情况，就诊于当地医院查血常规：白细胞100.23×10/L，淋巴细胞百分比84%，血红蛋白78g/L，血小板149×10/L。2018年11月行骨髓细胞学检查提示：慢性淋巴细胞白血病骨髓象或淋巴瘤待鉴别；骨髓免疫分型提示：成熟B淋巴细胞增殖性疾病。病程中，有纳差、盗汗，无发热，体重减轻15kg。患者否认高血压病史和糖尿病病史。

入院检查

体格检查：

体温36.7℃，脉搏80次/分，呼吸17次/分，血压122/80mmHg；浅表淋巴结未及肿大，肝不大，脾肋下2指，扁桃体无明显肿大，双侧甲状腺未及肿大；心前区无隆起，无震颤，心率80次/分，律齐，肺（-）。

实验室检查：

• 2018.11.16 血常规：白细胞142.47x10/L，淋巴细胞95.4%，血红蛋白78g/L，血小板149x10/L；

• 2018.11.17 肝肾功能：LDH 337u/L，CRE 115umol/L，UA 448umol/L；

• 2018.11.27 心电图：正常；

• 2018.11.20 肝炎指标（-）；

• 2018.11.18 骨髓细胞学：考虑淋巴细胞增生性疾病（慢性淋巴细胞白血病[CLL]/小细胞淋巴瘤[SLL]）骨髓象，建议进一步检查。

• 2018.11.19 β2-微球蛋白：>10mg/L；

• 2018.11.19 免疫分型：CD19（ ），CD5（ ），CD23（-），CD200（-），CD10（-），CD20及CD79b强表达；考虑B淋巴细胞恶性增殖性疾病可能；

• 2018.11.20 抗人球蛋白试验：阴性。

诊治经过

根据2018版CLL指南更新的CLL诊断标准，发现该患者骨髓细胞学结果和免疫表型不相符。

在加用地塞米松10mg/d处理三天后，复查血常规（2018.11.18）：白细胞134.36x10/L，淋巴细胞92%，血红蛋白78g/L，血小板106x10/L；白细胞较入院时没有明显下降。患者自觉纳差、乏力等症状没有改善，且有加重趋势，并出现腹胀，双下肢水肿等临床表现。

中国医学科学院血液病医院会诊结果（实验室检查）：

• 2018.11.22 免疫分型：CD19 、CD5 、CD23-、CD200-，B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。标本符合CD5 CD10-B细胞淋巴瘤表型。鉴别诊断包括（1）CLL/SLL；（2）套细胞淋巴瘤[MCL]；（3）其他CD5 B细胞淋巴瘤（如边缘区淋巴瘤[MZL]、淋巴浆细胞淋巴瘤[LPL]等）。此表型特点不符合典型CLL/SLL，请结合细胞形态学、病理，以及CCND/IGH的fish检查予以鉴别。

• 2018.11.24 骨髓病理：CD5 CD10-小B细胞淋巴瘤，免疫表型不支持套细胞淋巴瘤，需鉴别不典型慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤及其他少见CD5 小B细胞淋巴瘤（边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤）。

• Fish检查：CCND1/IGH融合基因阴性D13S319缺失（ ），RB1缺失（ ），p53缺失（-），ATM缺失（ ）， 12（ ）。

进一步实验室检查发现：

2018.11.25 免疫球蛋白：IgM 13.82g/L；免疫固定电泳：发现IgM-入单克隆条带；

2018.11.27 IGHV突变检测：IGHV突变（ ）；

2018.11.30 二代测序：MYD88突变型（ ）；

2018.12.03 MYD88L265P突变型（ ）；

2018.11.28染色体：正常核型。

PET-CT结果（2018.11.26）：

1. 脾脏体积增大，膈上、肝胃间隙及腹膜后多发大小不等淋巴结影，FDG代谢不同程度增高，一并考虑血液系统增殖性疾病（淋巴瘤可能），建议必要时淋巴结活切。

2. 多发腔隙性脑梗塞灶。

3. 纵膈及双肺门淋巴结炎性反应。

4. 双侧胸腔积液，心包积液，腹盆腔积液。

5. 肝右叶囊肿，双肾囊肿。

6. 前列腺增生伴钙化，冠状动脉钙化，椎体骨质增生。

诊断：

1.华氏巨球蛋白血症？

2.脾边缘区淋巴瘤？

知识回顾

淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）

• 定义：LPL/WM是由小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾脏，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B淋巴细胞肿瘤的诊断标准。

• 侵犯骨髓，同时伴单克隆IgM血症，则诊断为WM；90%~95%的LPL为WM；

• LPL/WM是一种特殊的临床病理学亚型，而不是一组IgM分泌增多的临床综合征。

LPL/WM诊断标准（排他性诊断）

• 血清中检测到单克隆性的IgM（不论数量）/或其它单克隆Ig（非IgM型）；

• 骨髓中浆细胞样或浆细胞分化的小淋巴细胞呈小梁间隙侵犯（不论数量）；

• 免疫表型：slgM ，CD5-，CD10-，CD11C，CD19 ，CD20 ，CD22 ，CD23-，CD25 ，CD27 ，FMC7 ，CD79a ，CD103-，CD38/138 。10%-20%的病例可表达CD5、CD10、或CD23，此时不能仅凭免疫表型排除WM；

• 除外其他已知类型的淋巴瘤。

• 有研究者报道MYD88 L265P突变在WM中的发生率高达90%以上，但其阳性检出率与检测方法和标本中肿瘤细胞的比例等有关，MYD88 L265P突变也可见于其他小B细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。因此MYD88 L265P突变是WM诊断及鉴别诊断的重要标志，但非特异性诊断指标。

边缘区淋巴瘤

• 边缘区淋巴瘤（Marginal zone lymphomas，MZLs）是一组起源于滤泡边缘区成熟B细胞（memory B）的恶性肿瘤性疾病。

• 按累计部位不同，可以分成3种亚型：淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）脾边缘区淋巴瘤（SMZL）结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤（MALT）。

MZL诊断与鉴别诊断

• MZL的典型免疫表型是：CD5-，CD10-，CD20 ，CD23-/ ，常出现染色体的异常，如t（11；18），t（14；18），t（3；14），t（1；14）等。但在临床和病理特征方面与LPL/WM类似，有时难以鉴别诊断；

• MYD88突变：约90%的LPL/WM患者存在MYD88 L265体细胞突变，而SMZL和MALT淋巴瘤该突变发生率仅为7%，NMZL罕见该突变。提示可用于鉴别诊断；

• SMZL具有特征性的IGHV1-2基因重排，而LPL/WM相对少见该位点重排，多见于IGHV3重排和突变。

WM与MZL的鉴别诊断

诊断：

该病例难以在WM和MZL中进行鉴别诊断，诊疗过程中最终诊断为华氏巨球蛋白血症。

诊断依据：

1. 骨髓病理及免疫分型不符合CLL、MCL，建议排除MZL、LPL；

2. 外周血IgM水平增高，且为单克隆性；

3. IGHV突变（ ）；

4. MYD88突变（ ）。

知识回顾

WM分期与预后

WM的国际预后指数（ISSWM）是目前WM较公认的预后评估系统，该预后系统包括5个独立预后因素，依据这5个因素可将WM患者分为预后不同的3个危检组。

治疗推荐

治疗经过：

• 因患者高龄，严重低蛋白血症，合并多浆膜腔积液，一般情况较差，无法耐受化疗，故2018.12.4开始予以伊布替尼（Ibrutinib）口服治疗；

• 服药第二天，患者出现咳嗽、咳痰，无发热；2018.12.5 肺部CT示：双肺炎症，双侧胸腔积液伴双肺膨胀不全。当天加用抗感染治疗。

• 服药第三天，复查血常规（2018.12.6）：白细胞183.58x10/L，血红蛋白75g/L，血小板56x10/L。

• 2018.12.8 血常规：白细胞215.26x10/L（入院后最高值），血红蛋白78g/L，血小板44x10/L；

思考：患者在服用伊布替尼时，出现肺部感染，且外周血白细胞持续增高，停药？减量？继续？

临床研究结果（N Engl J Med. 2015 Apr 9;372[15]:1430-40）显示，WM患者接受伊布替尼治疗的安全性和耐受性良好，治疗过程中34%的患者出现治疗相关的淋巴细胞增多，可随时间逐渐消退。而且，该患者自觉症状明显好转。因此该患者继续按照原剂量口服伊布替尼治疗。

• 2018.12.14 血常规：白细胞134.52x10/L，血红蛋白95g/L，血小板55x10/L；

• 2018.12.16 血常规：白细胞88.08x10/L，血红蛋白83g/L，血小板：42x10/L；胸闷、水肿、乏力等症状逐渐改善；

• 2018.12.18 复查肺部CT：与前片（2018.12.5）比较明显好转。

• 2018.12.22 患者病情平稳，要求出院回当地治疗。

图 患者白细胞计数变化情况

后续随访

患者白细胞计数稳定在20x10/L左右，低蛋白血症也有所好转（2019.3.7 白蛋白为30.3g/L）。2019.7.12最后一次随访，白细胞15.36x10/L，白蛋白34.56 g/L，血小板27x10/L；患者出现皮肤瘀斑。

病例经验总结

B细胞淋巴瘤在治疗前精准诊断和评估有助于及时作出更好的治疗选择；以伊布替尼为首的新型靶向治疗药物能够快速起效，显著改善患者症状；伊布替尼安全性好，不良事件可控，患者依从性好。

专家讨论

在报告的最后鲍静教授提到，在与美国哈佛大学Treon教授的交流中，Treon教授对此病例给出了一个出人意料的诊断——伴MYD88突变的慢性淋巴细胞白血病（CLL），他还指出MYD88突变在CLL中是一个预后相对较好的指标。但是，鲍静教授表示，由于患者未能配合进行进一步的骨髓活检，该病例最终诊断并不明确。

在随后的专家讨论环节，国内专家众说纷纭，认为该病现有的形态学特征不支持WM的诊断，但也并不完全认同Treon教授的诊断。南京医科大学第一附属医院徐卫教授更倾向于脾边缘区淋巴瘤的诊断，CLL和MCL也需要进一步排除。中国医学科学院血液病医院邱录贵教授认为根据现有的病例资料无法进行明确诊断，但是可以排除CLL，同时他强调，外周血淋巴细胞高的患者，用外周血做流式细胞术检测的结果比骨髓更准确。

仅供医学专业人士参考

我国糖尿病肾病肾小管间质损伤的机制研究获新进展

糖尿病是一种复杂的慢性代谢性疾病，以持续的高血糖状态为特征，并可能引起各种组织、脏器（如眼、肾、心脏、血管、神经等）的长期损害、功能不全或衰竭。糖尿病肾病（DN）在糖尿病患者中的患病率约30％－40％，是糖尿病的主要并发症之一，也是导致终末期肾病的主要原因，其患病率呈快速增长趋势。由于目前其确切发病机制尚未明确，因此对糖尿病肾病发病机制的进一步深入研究，将对寻找有效的防治方法具有重要而深远的意义。一般而言，DN早期的症状并不明显，早期主要的病理改变为肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜的增厚及系膜区细胞外基质（ECM）的进行性聚积；后期是肾小球、肾小管间质纤维化和肾衰竭。

我国著名糖尿病肾病研究专家龙香菊在临床诊疗工作中通过临床指标的追踪随访资料观察结合患者病理分析研究等方法发现，很多的糖尿病患者早在肾小球结节性或弥漫性硬化这些典型表现出现之前已经肾功能不全。肾小管间质损害早在肾小球损伤前发生改变，这种改变可能是一些蛋白尿尚未达到肾综水平而出现肾功能不全的主要原因，且肾小管间质占到肾脏的比例远超于肾小球。氧化型低密度脂蛋白（OX—LDL）是高脂血症导致的相关肾小管损伤的主要损伤因子，其受体CD36作为细胞摄取OxLDL的载体在慢性肾脏间质损害过程中起着极为重要的作用。因此，对于肾小管间质的损伤的研究就显得尤为重要，但又被严重忽视。针对肾小管间质的损伤的发病机制的研究甚少的情况，龙香菊在国内率先研究了在糖尿病状态下，大鼠肾组织氧化型低密度脂蛋白（OX—LDL）的受体CD36在肾脏组织中的表达情况，肾小管NRK一52E细胞（大鼠肾小管导管上皮细胞）后的CD36表达变化，通过病理与细胞学，分子生物学研究等方法探讨了糖尿病肾病进展过程中CD36与肾小管损伤、肾纤维化之间可能的关联。

龙香菊的研究给出了惊喜的答案，研究首次证实了OX—LDL受体CD36表达与糖尿病肾小管损伤存在关联的机制，阐明了OxLDL对肾小管的损伤与其受体CD36密切相关，CD36作为OxLDL损伤因子的反应性调节作用，与肾小管的间质损伤有一定关联，在肾小管损伤中的作用不可忽视。她的研究揭示了临床可能的药物新的治疗靶点，早期干预间质保护，更好地延缓病情进展，减少糖尿病肾病进展到终末期肾病，为攻克糖尿病肾病这一治疗难题提供了更为科学的依据。

人物简介：龙香菊，天津医科大学总医院肾内科专家，主任医师，美国肾脏病学会会员，中华医学会肾脏病学分会会员，中国医师协会内分泌代谢医师分会、肾脏内科医师分会会员。擅长肾脏病常见疾病如急、慢性肾小球肾炎，急、慢性肾功能不全的诊断及治疗；尤其对糖尿病肾病的机制研究、诊断及治疗方面有深入的认识，取得了多项研究突破，为中国糖尿病肾病发病机理的实验研究及防治奠定了重要基础。（作者：王鹏飞）

来源： 光明网