WC糖尿病(cbg糖尿病)

• 1、《细胞·代谢》：高血糖，真的太毒了！港大团队首次发现，高血糖会扰乱CD4阳性T细胞代谢，损害抗病毒免疫丨科学大发现
• 2、姬秋和教授：肥胖的诊断不应该BMI“一刀切”
• 3、在我国，有上亿人处于糖尿病前期却不自知

《细胞·代谢》：高血糖，真的太毒了！港大团队首次发现，高血糖会扰乱CD4阳性T细胞代谢，损害抗病毒免疫丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

高血糖，真的太毒了。

大家一定还记得，在过去的几年里，有很多研究揭示了高血糖的毒性。

我们曾介绍过高血糖会导致β细胞被活活饿死[1]，会导致胰腺细胞中促癌KRAS突变暴增[2]，会让巨噬细胞成促进动脉粥样硬化病变[3]，会促进抑癌蛋白p53的降解[4]，还会导致肺部树突状细胞抗原提呈能力降低[5]。

真是五毒俱全。

近日，由香港大学生物医学学院宁珖圣、香港大学玛丽医院李智豪和陈俊明领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》上发表一项重磅研究成果，为高血糖再添一“毒”。

他们发现，高血糖会导致CD4阳性T细胞氧化应激升高和脂质异常积累，促进脂质过氧化，损害了CD4阳性T细胞往辅助性T细胞1（Th1）分化，而Th1恰恰是抗病毒免疫的重要组成部分[6]。

这一发现不仅让我们对血糖控制不佳的2型糖尿病患者易患严重呼吸道病毒感染有了新的认知，也为2型糖尿病相关病毒感染并发症的防治指出了新方向。

论文首页截图

众所周知，2型糖尿病患者更容易受到严重的呼吸道病毒感染，而且血糖控制不佳往往与感染的严重程度相关。不过，对于这一现象的背后机制，科学家仍不清楚。

就在去年年底，以色列魏茨曼科学研究所的研究人员在《自然》杂志上发表的一篇研究论文显示，血糖对肺部树突状细胞具有关键的调节作用，高血糖会导致树突状细胞的表观遗传学发生改变，抗原提呈能力降低，削弱高血糖小鼠对病毒性呼吸道感染的免疫抵抗能力[5]。

宁珖圣等人认为，这不是高血糖伤免疫的全部。他们这一次将研究重点聚焦在CD4阳性T细胞上，因为它们在针对病毒病原物的免疫保护中发挥核心作用。尤其是辅助性T细胞1（Th1）亚群，它们通过释放细胞因子塑造炎症环境以促进病毒清除，从而介导有效的抗病毒免疫反应。

实际上，在2022年的一项研究中，宁珖圣团队就注意到2型糖尿病患者在接种疫苗后未能产生强有力的Th1反应[7]。这项研究结果也表明，Th1缺陷极有可能是2型糖尿病患者在呼吸道病毒感染时出现不良预后的原因。不过，2型糖尿病患者Th1反应被削弱的机制目前仍不清楚。

因此，宁珖圣团队此次的研究目的就是探索Th1反应与2型糖尿之间的关系，以及背后的潜在机制。

他们首先分析了重症新型冠状病毒感染（COVID-19）患者肺泡灌洗液中的T细胞。结果显示，Th1细胞是COVID-19患者肺泡灌洗液中的主要CD4阳性T细胞群。虽然2型糖尿病并不影响CD4阳性T细胞的早期活化，但是2型糖尿病患者的Th1细胞的比例明显低于非2型糖尿病患者。

值得注意的是，研究人员在另外4个外部数据集中也发现了这种与2型糖尿病相关的Th1细胞分化障碍。也就是说，在人体内，2型糖尿病确实与Th1细胞分化障碍有关。

T细胞特征

随后，宁珖圣团队在高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠模型中验证了人体内的发现。

他们还在小鼠模型身上观察到，抗原特异性CD4阳性T细胞向Th1的极化减少，细胞溶解活性降低，具体表现为信号转导和转录激活因子（STAT4）和Th1分化主调节因子T-bet的表达降低，IFN-γ和颗粒酶B的产生减少。

以上结果证实，2型糖尿病确实会导致呼吸道病毒感染后的Th1反应受损。

高脂饮食诱导的2型糖尿病导致CD4阳性T细胞向Th1的极化减少

随后，宁珖圣团队又分析了健康受试者（HC），血糖控制良好的2型糖尿病患者（WC-T2D）和血糖控制不佳的2型糖尿病患者（PC-T2D），急性感染期间Th1的差异，证实是高血糖而非胰岛素敏感性导致了2型糖尿病患者Th1反应障碍。

他们还基于体外培养实验证实，高血糖足以导致2型糖尿病患者的Th1反应障碍。

高血糖会损害CD4阳性T细胞分化成Th1细胞的能力

至于背后的分子机制，宁珖圣团队发现，高血糖会诱发CD4阳性T细胞线粒体功能障碍和脂肪酸合成从头合成异常增加，导致细胞中的活性氧（ROS）和多不饱和脂肪酸（PUFA）水平升高。

这些代谢异常又会促进脂质过氧化（LPO），增加STAT4的羰基化，加速STAT4（在诱导T-bet表达方面起着关键作用）降解，导致Th1细胞分化因子T-bet表达水平降低。

简单来说，对于CD4阳性T细胞而言，正是高血糖-LPO-STAT4轴的信号传递，抑制了CD4阳性T细胞向Th1的分化，导致2型糖尿病患者更容易受到病毒感染。

值得注意的是，宁珖圣团队还发现，清除脂质过氧化物可以促进血糖控制不佳2型糖尿病患者的CD4阳性T细胞往Th1分化，并恢复它们对病毒的控制能力。

机制示意图

基于以上研究结果，宁珖圣团队认为，他们发现了一个调控Th1分化的全新代谢检查点，并揭示了2型糖尿病患者病毒感染预后不良的新机制。显然，这些发现对于高血糖患者病毒感染相关并发症的防治有重要意义。

最后，我想说的是，大家千万不要小觑高血糖的毒性，它真的是五毒俱全。如果大家发现血糖异常，应该积极就诊，管理好自己的血糖。今年5月份，牛津大学的研究人员发现，2型糖尿病患者确诊后如果及时采取强化血糖控制，与全因死亡风险降低10%-20%相关[8]。

如果上述方法不能帮助大家控制住血糖，还可以试试中山大学附属第一医院团队提出的“强化-简化”方案：对于新确诊的2型糖尿病患者而言，在接受为期2-3周的短期胰岛素强化治疗（SIIT）控制住血糖之后，启动为期48周的利格列汀 二甲双胍“简化”治疗[9]。研究结果表明，这个方案可以帮助80%以上的患者控制住血糖。

祝大家身体健康。

参考文献：

[1].Zhang E, Mohammed Al-Amily I, Mohammed S, et al. Preserving Insulin Secretion in Diabetes by Inhibiting VDAC1 Overexpression and Surface Translocation in β Cells. Cell Metab. 2019;29(1):64-77.e6. doi:10.1016/j.cmet.2018.09.008

[2].Hu CM, Tien SC, Hsieh PK, et al. High Glucose Triggers Nucleotide Imbalance through O-GlcNAcylation of Key Enzymes and Induces KRAS Mutation in Pancreatic Cells. Cell Metab. 2019;29(6):1334-1349.e10. doi:10.1016/j.cmet.2019.02.005

[3].Edgar L, Akbar N, Braithwaite AT, et al. Hyperglycemia Induces Trained Immunity in Macrophages and Their Precursors and Promotes Atherosclerosis. Circulation. 2021;144(12):961-982. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046464

[4].Su Y, Luo Y, Zhang P, et al. Glucose-induced CRL4COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis. Mol Cell. 2023;83(13):2316-2331.e7. doi:10.1016/j.molcel.2023.06.010

[5].Nobs SP, Kolodziejczyk AA, Adler L, et al. Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes. Nature. 2023;624(7992):645-652. doi:10.1038/s41586-023-06803-0

[6].Gray V, Chen W, Tan RJY, et al. Hyperglycemia-triggered lipid peroxidation destabilizes STAT4 and impairs anti-viral Th1 responses in type 2 diabetes. Cell Metab. Published online October 25, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.10.004

[7].Lee CH, Gray V, Teo JMN, et al. Comparing the B and T cell-mediated immune responses in patients with type 2 diabetes receiving mRNA or inactivated COVID-19 vaccines. Front Immunol. 2022;13:1018393. Published 2022 Oct 11. doi:10.3389/fimmu.2022.1018393

[8].Adler AI, Coleman RL, Leal J, Whiteley WN, Clarke P, Holman RR. Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91). Lancet. 2024;404(10448):145-155. doi:10.1016/S0140-6736(24)00537-3

[9].Liu L, Ke W, Li H, et al. Intense simplified strategy for newly diagnosed type 2 diabetes in patients with severe hyperglycaemia: multicentre, open label, randomised trial. BMJ. 2024;387:e080122. Published 2024 Oct 15. doi:10.1136/bmj-2024-080122

本文作者丨BioTalker

姬秋和教授：肥胖的诊断不应该BMI“一刀切”

编者按

近年来我国超重/肥胖患病率迅速增加，超重/肥胖和高血压、糖尿病、卒中等多种慢性疾病密切相关，严重危害公众健康。临床上多采用体质指数（BMI）、腰围（WC）、腰臀比（WHR）和腰高比（WHtR）、体脂含量等对肥胖程度进行评价，然而，这些评估方法也都存在各自的局限性，到底该如何准确地评估肥胖？不同类型的肥胖对慢性病的患病倾向又如何？这都是临床医生关注的问题。西安国际医学中心医院姬秋和教授针对上述问题答疑解惑。

目前常用的肥胖评价指标主要包括：BMI、WC、WHR和体脂含量。评估超重/肥胖的诊断指标主要基于以下三点：①脂肪组织量（使用BMI）；②脂肪分布或功能的整体评估（使用其他人体测量方法，如WC、WHR或WHtR）；③代谢、身体或心理结局。

1、BMI：体重（kg）除以身高（m）数的平方，是目前WHO推荐的国际通用肥胖标准，临床证据最多、使用广泛，是现在最常用的诊断指标，但BMI不能反映局部脂肪分布，且不适用于儿童、孕妇，也不适用于不能准确测量身高的老人和肌肉很发达者，在反映与体重相关的健康结局方面存在不足。

2、WC/WHR/WHtR：临床使用较为广泛，也是指南推荐指标，可以反映局部脂肪分布、衡量中心性肥胖（男性WC≥90cm，女性WC≥85cm；WHR≥0.9；WHtR≥0.5）。缺点是测量误差较大，且不适用于评估儿童、孕妇和有腹水的患者。研究显示，WC较BMI更能反映腹型肥胖患者的预后[1]；BMI和WC相互补充，两者共同正常化可能更有助于改善远期健康结局[2,3]。

3、体脂含量：包括体脂率（BF%/BFP）、内脏脂肪面积（VFA）等，作为扩展的评估指标，能快速准确地反映局部体脂分布，但价格昂贵，不适合人群筛查及推广。男性BFP>25%、女性BFP>30%可被诊断为肥胖。BFP过高增加心血管疾病（CVD）、癌症等发生风险，躯干部位BFP与代谢风险关系密切[4,5]。近来随着阻抗方法的准确度提高，这种比较经济的测定方法正得到越来越多的应用。

4、肥胖新指标：近年来，C-index（锥度指数）和RFM（相对脂肪质量指数）是评价肥胖的新指标，同时有望成为辅助识别2型糖尿病（T2DM）风险的有力工具。

• C-index：是一种衡量身体脂肪分布的指标，特别是腹部脂肪的沉积情况。数值与腹部脂肪含量正相关。腹部脂肪与胰岛素抵抗和T2DM风险增加有关。
• 
  
• RFM：是一种评估全身脂肪百分比的指标，相比BMI能更准确地反映体脂的分布。较高的RFM值可能表明个体有更高的T2DM风险。

肥胖表型大致可以分为四类，即代谢健康体重正常（MHNW）、代谢健康肥胖（MHO）、代谢不健康体重正常（MUNW）、代谢不健康肥胖（MUO）。以上四种肥胖表型主要表现在脂肪分布和代谢的差异，而脂肪分布和心血管事件、糖尿病等慢性疾病的发病率关系密切。随着内脏脂肪过度沉积，出现胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、血脂、心血管事件的风险和死亡风险逐渐增加（图1）。

图1. 四种肥胖表型具有不同的心血管风险[6]

1、MHO：该肥胖表型以脂肪细胞增殖为特征，表现为皮下脂肪较多，但内脏脂肪较少（图2）。这种肥胖者通常肌肉增加，胰岛素敏感性正常，血糖正常，存在一定的中度心血管风险。MHO不稳定，可向其他肥胖表型转换。有研究显示，即使代谢正常的肥胖患者，其不良心血管事件（冠心病、脑血管疾病、心衰）风险仍升高，需积极干预[7]。

图2. MHO以脂肪细胞增殖为特征

2、MUNW：以内脏脂肪沉积为特征，也被称为代谢肥胖正常体重（MONW），发生率约为30%。该类型人群体重或WC正常，但会出现显著的胰岛素抵抗；心血管代谢疾病风险显著增加，其心血管风险仅次于MUO。内脏/异位脂肪堆积是MUNW心血管高风险原因（图3）[8]。

图3. 内脏脂肪沉积增加心血管不良事件

3、MUO：即肥胖 代谢紊乱。一项纳入22项前瞻性研究的Mete分析结果显示[9]，与MHNW者相比，MUO人群具有更高的不良心血管事件发生风险。

1、BMI与严重疾病的预后结果存在争议：一项韩国前瞻性队列研究显示[10]：60岁以上人群中体重减轻>15%或体重增加>20%的全因死亡风险均增加。同时有Meta分析结果显示[11]，体重减轻会增加超重/肥胖糖尿病患者的全因死亡率；以体重稳定为参考组，减重越多全因死亡率越高；较体重正常人群，超重/肥胖的老年糖尿病患者可能具有更好的预后。因此，应谨慎解释老年患者BMI与死亡风险的相关性。

2、WHR和/或WC（而非BMI））可更好地预测心血管相关结局风险：一项事后分析发现[12]，在合并有心血管风险因素或确诊CVD的T2DM患者中，WHR和/或WC（而非BMI）是主要不良心血管事件（3-MACE）、CVD相关死亡率的风险因素，提示在评估心血管风险时，需要考虑体脂分布的人体测量指标。

此外，IDEA研究显示[13]，无论BMI处于何种水平，WC增加显著增加CVD和糖尿病的风险。提示WC越大，糖尿病、CVD风险越高。

3、正常体重肥胖（NWO）个体发生糖尿病的风险显著升高：有研究显示，NWO（即BMI在正常范围，但BFP超标）个体发生糖尿病的风险明显升高，其风险达到或接近超重或肥胖人群。姬秋和教授团队的一项利用体脂百分比（BF%）作为评价指标的队列研究，对中国NWO个体发生糖尿病的风险进行预测[14]，结果显示，中国NWO患者发生糖尿病的风险约为正常体重非肥胖（NWNO）者的2倍；相较于NWNO患者，BF%正常的超重人群患糖尿病的风险未增加，提示BF%测定对预测糖尿病患病风险有一定意义，因此强烈建议将BF%测量纳入定期体格检查中。

综上所述，BMI、WC、WHR、BF%均是评价肥胖的相关指标，但同时有其各自的局限性。不同的肥胖表型其代谢及肥胖相关不良结局存在差异。临床上肥胖的评估不应该BMI“一刀切”，即不应将BMI作为肥胖唯一的诊断和分期工具，应同时兼顾脂肪组织量（BMI）、脂肪分布（WC、WHR、WHtR）和体脂含量（BF%），以便更精准地对肥胖进行分型/分类，为临床诊断和治疗提供更科学的依据。

在我国，有上亿人处于糖尿病前期却不自知

放假期间，小康妹儿约上了三五好友一起出去玩，全队“力气担当”小涛当然也在其中。但是小涛一路上的行为，引起了眼尖的小康妹儿的注意！

情况大概是这样的

2小时的路程，小涛愣是跑了5趟厕所，没有错过服务区的任何一个WC。上完厕所，小涛就开始嚷嚷着口渴，每次拿的都是可乐，理由简单粗暴：口渴，喝可乐过瘾。于是乎，整个行程，变成了喝可乐，找厕所，口渴，喝可乐的无限循环～

经验丰富的小康妹儿越看越觉得！不对劲呐！这不就是以前采访内分泌科室时，医生强调的“糖尿病前期”典型症状吗？！此时的小涛正在咕嘟咕嘟大口吞着可乐，天真的ta不知道自己即将面临着的是什么……出于关心，小康妹儿建议小涛抽个空去医院检查一下血糖状况，小涛一开始并没有重视这个情况，不过还是半信半疑地去了一趟医院。这不，近日检查结果出来了——小涛患上了2型糖尿病前期。

01 糖尿病患者越来越年轻化20出头的小涛绝对不是个例。

「西南医科大学附属医院」 内分泌代谢科马红艳副教授介绍：“以前20岁以下的人群发病绝大部分为1型糖尿病，现在随着诸多因素的变化，2型糖尿病的发病年龄也越来越年轻化。”（简单来讲，1型和2型糖尿病均和遗传有关，但1型糖尿病更多是自身免疫缺陷等先天因素导致的，2型糖尿病则多是生活习惯等后天因素造成的～）

马医生近日的门诊上遇到一位年仅23岁的男性糖尿病患者， 体重90 kg，家族并无糖尿病病史，问诊中发现他几乎天天喝含糖饮料、蔬菜水果偶尔吃一点，运动量也很少，并且经常熬夜。

美国德克萨斯大学的Michael Yafi也曾报告：一例仅有3岁半的西班牙裔女孩，被认为是有史以来最年轻的2型糖尿病患者。小女孩父母都无糖尿病病史，但其家庭饮食习惯较差，未控制热量及脂肪摄入。

同时，马医生强调，在诸多因素中，不良生活方式导致的肥胖是主要危险因素。有研究显示，在标准体重的基础上，体重每增加1公斤，患糖尿病危险将至少增加5%。

所以，月半们，要运动起来了！

02 很多人处于糖尿病前期却不自知为了避免这种情况，导致耽搁最佳干预时机，马红艳医生建议：

“

出现了'三多一少'典型症状，就要向上文的小涛学习——及时到正规医院做检查。

即：喝得多、小便多、吃得多，体重还减少了。

”

但同时马红艳医生也介绍到，根据我国3次大型糖尿病流行病学调查结果，超过60%的糖尿病患者没有典型症状。

因此：

● 如果出现原因未知的低血糖反应(心慌手抖出汗饥饿等)、视物模糊、感到疲乏、易出汗、手脚麻木、伤口愈合缓慢、皮肤瘙痒干燥、反复真菌感染（尤其是女性外阴瘙痒）、牙龈反复感染、肢端溃烂坏疽等症状，也需怀疑是否是糖尿病。

03 糖尿病前期有机会逆转吗？俗话说的好：“冰冻三尺，非一日之寒。”从健康人到糖尿病患者，两者之间存在一个过渡阶段——

“糖尿病前期”

「糖尿病前期」是决定疾病走向的一个关键时期，也是逆转糖尿病的黄金时期。 ▷ 中国的大庆研究证实：在“糖尿病前期”进行生活方式干预，可使糖尿病发病率减少60%。但如果不加以注意，每年约10%～20%患者可能发展为糖尿病。

如何逆转呢？

马红艳医生认为具体应做到以下几点：● 多学习。糖尿病前期人群在思想上要高度重视，提高自我管理的意识，应尽可能多地学习、了解糖尿病及其并发症相关知识，积极进行疾病预防。

● 管住嘴。不仅要控糖，同时还要限制淀粉类主食的数量。米、面为主的主食虽然没有明显的甜味，但升高血糖的速度却非常快。 ● 迈开腿。年轻人尽量选择有氧运动，老年人则需选择散步、太极拳等强度较小的运动。 ● 放轻松。心情差、压力大，身体处于应激状态，这也会影响胰岛素的分泌。● 勤监测。要定期进行血糖监测。如果长期高血糖，就相当于我们的器官被“泡在糖水里”，会引发一系列并发症。

但是，具体如何服药控制，请在专业医生指导下进行哈！！04 长期放任不管截肢、失明都可能找上门来糖尿病的真正可怕之处在于，它会累及全身器官，如果病情控制不好，将会导致各种严重的并发症：

● 1、各种急性感染，高血糖高渗状态，酮症酸中毒。● 2、糖尿病患者出现心脏病发作和中风的危险会上升2-3倍。

● 3、足部神经病变与血管病变结合在一起，增加了患者足部溃疡、感染以及最终需要截肢的风险。● 4、糖尿病视网膜病变是失明的主要病因，主要表现为视力下降、视物不清的症状。● 5、糖尿病位居肾衰竭主要病因之列。

因此，马红艳医生建议，糖尿病患者应当每年进行一次系统的糖尿病并发症的筛查。#今日互动#你身边的朋友有小涛这样的症状吗？记得提醒ta去医院检查一下噢～

本文为「成都商报四川名医」原创，未经授权禁止全文或部分转载。如需授权请联系：(028) 8129 1833

文/编辑：热心小离