糖尿病ACM(糖尿病acr正常尿肌酐偏低微量白蛋白正常)
糖尿病有望逆转!国产原创降糖药,已获批上市
糖尿病的年轻化已经表现得愈发明显。虽然我国的糖尿病患者数量庞大,但是接受治疗且控制良好的人并不多。
中国成年人群糖尿病的标准化发病率为10.9-11.2%;然而,这些患者中只有32.2-49.0%接受了治疗,大约一半的接受治疗的患者没有达到令人满意的血糖控制水平【1】。
如何帮助患者将血糖控制在理想范围是困扰医生的主要问题。尽管最近市场上推出了新的降血糖药物,但这些药物仍然不能满足血糖控制的临床需求。
以往推出的降糖药主要以化学成分为主,但其实草药也有着广泛的药理作用。在中国和其他国家,使用草药预防和治疗糖尿病的情况有很好的记录。
近几年我国自主研发了原创降糖新药,其本质是中草药,商品名称为桑枝总生物碱片。既往的研究已经证明了一些从桑树部分提取的草药具有一定程度的降血糖作用。
那么这种新药究竟是何方神圣呢?下面我们一起来揭开庐山真面目。
一、桑枝总生物碱片究竟有何特殊桑枝总生物碱片是我国原创的口服降血糖新药,于2020 年正式上市投入使用,是目前糖尿病治疗药物中少有的天然药物。
桑枝总生物碱是以种桑养蚕过程中的废弃物“桑枝”为药材,经提取、分离、纯化而得。桑枝的主要成分包括生物碱、黄酮类化合物、多糖、香豆素、氨基酸和有机酸。
在非临床研究中,研究者发现桑枝总生物碱具有作用靶点清晰、物质基础明确、质量可控和降血糖作用显著等特点。
相关的动物试验观察到,在四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠和大鼠中,桑枝总生物碱已被证明可降低禁食和非禁食葡萄糖水平,并延长蔗糖或淀粉负荷后的葡萄糖峰值浓度。
此外,动物实验表明,桑枝总生物碱改善胰岛素抵抗,增加基础胰岛素水平,并增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌。
药理学研究表明,桑枝总生物碱治疗糖尿病的有益作用可能通过几个治疗靶点介导。其中,肠道α-葡萄糖苷酶是桑枝总生物碱最具特征的靶标。
亚洲人通常依赖淀粉类食物作为热量的主要来源,因此,α-葡萄糖苷酶抑制剂经常被用作治疗该地区糖尿病患者的一线药物。然而,既往推出的药物由于对α-葡萄糖苷酶的选择性低,服用后常常引起一些腹胀、腹痛和腹泻等胃肠道反应。
体外实验表明,桑枝总生物碱对蔗糖酶和麦芽糖酶具有显著的抑制作用,其抑制作用与阿卡波糖相当或略强。然而,桑枝总生物碱对淀粉酶的抑制作用远弱于阿卡波糖。这表明桑枝总生物碱具有更强的双糖酶选择性,可能有助于减少胀气等胃肠道反应。
由北京协和医院牵头完成的多中心临床试验,发现单用或联合二甲双胍治疗,桑枝总生物碱均具有良好的降糖化血红蛋白效果,且不良反应显著低于对照药物阿卡波糖【1】。
此外,单药及联合用药可更及时地改善2 型糖尿病患者的餐后1 h 血糖,还显示出良好的降低体重、调节糖脂代谢等多种综合获益,突显了天然药物独特的多重药理作用优势【1】。
另有一项安慰剂对照、随机、双盲、多中心试验显示,应用治疗24周后,糖化血红蛋白的变化与基线相比显著降低,且效果远好于安慰剂。
在该研究中,研究者还以阿卡波糖为阳性对照,评估了桑枝总生物碱片治疗糖尿病的有效性和安全性,以期为其临床应用提供证据。这可能是世界上最大的治疗糖尿病的天然植物药物随机对照试验。
结果显示,这些受试者在8周、16周和24周的随访评估中,桑枝总生物碱组和阿卡波糖组的糖化血红蛋白水平均显著低于基线,但组间差异尚无统计学意义。因此证明桑枝总生物碱片组的降血糖效果并不劣于阿卡波糖【2】。
综上所述,多项研究已经证实了桑枝总生物碱的降糖效果并不比化学合成药逊色,那么这种药是否像传闻所说,可以逆转糖尿病呢?
二、糖尿病可以被逆转吗?传统观念认为,糖尿病只可控制不可治愈,权威指南及临床医师对糖尿病的既往研究多聚焦在控制血糖、改善并发症等方面。近年来,随着对疾病认知水平的提高以及研究的不断深入,研究者尝试以改变思路以期防治本病,即逆转糖尿病。
糖尿病逆转也称糖尿病缓解,众多研究中并未对这两个词汇的异同有过明确的界定和区分,针对糖尿病逆转这一概念,目前亦无公认的定义。
大致来说,糖尿病逆转或缓解是指在停用降糖药的一段时间内,血糖及糖化血红蛋白能够维持在正常或接近正常的水平。
大部分研究者提出的定义为:停药时间在2个月至1年不等,监测空腹血糖<7.0 mmol/L,糖化血红蛋白<6.5%。还有研究者提出如果停用药物超过一年,糖化血红蛋白控制在5.7%以下,空腹血糖低于5.6 mmol/L,可认为是糖尿病完全逆转【3】。
关于逆转糖尿病的机制,说法不尽相同。目前的主流假说当属国外学者提出“双胞胎恶性循环”假说,这个假说的核心观点在于热量限制和胰岛β细胞功能恢复。
其认为如果能通过热量限制来解除过量热卡摄入导致的脂肪堆积,可以加速胰岛β细胞再生,则糖尿病随之逆转。
研究者随即对此开展验证,其对糖尿病患者进行极低热量饮食干预,结果发现,干预组患者胰腺脂肪含量下降,与对照组相比餐后第一时相胰岛素分泌逐渐增加,并在第8周前恢复正常【4】。
由此证实,仅通过饮食能量限制,即可实现糖尿病患者β细胞功能和肝胰岛素敏感性的正常化。
随后一系列的DiRECT研究结果也显示,单纯基于限制饮食,即可使二型糖尿病患者1年及2年的逆转率分别达到45.6%和35.6%;减轻体重大于15 kg,1年和2年的逆转率高达86.1%和70.0%【5】。
当然,在饮食疗法减重以逆转糖尿病的过程中,结合体育锻炼也是协助实现糖尿病有效逆转的重要原因。
饮食疗法逆转糖尿病有赖于减重的程度及延续,一旦体重反弹,逆转效果将大打折扣。因此,饮食疗法结合运动及严格的管理带来的体重减轻的长期维持将有益于糖尿病逆转时间的延长。
我们常说饮食、运动和药物是糖尿病治疗的三架马车。那么除了饮食和运动搭配实现的减重,药物促进胰岛细胞功能的恢复也是实现糖尿病逆转的重要支柱。
既往的降糖药物中,一些口服药物在控制血糖的同时,还具有一定程度保护胰岛功能或者促进胰岛细胞再生的作用,理论上有利于糖尿病前期的逆转。
既往关于逆转糖尿病的研究中,格列酮类药物证据相对较为确切,研究证实其存在逆转糖尿病的相关作用靶点【3】。此外,阿卡波糖、瑞格列奈等药物也有上述作用,但证据较少。
另外,国内部分研究显示,一些中成药物单用或结合饮食及运动疗法,也可明显降低糖尿病前期患者转化为二型糖尿病的几率【6】。
加之上文中也提到新药桑枝总生物碱与阿卡波糖的非劣性对比,而且桑枝总生物碱具有降低体重、调节糖脂代谢等多重作用,这可能提示着我们桑枝总生物碱或许也能够在一定程度上实现逆转糖尿病,但仍需后续的进一步研究证实。
三、小结桑枝总生物碱是我国原创的降糖新药,是少有的中草药配方降糖药,主要作用靶点为α-葡萄糖苷酶,具有良好的降糖化血红蛋白效果,且不良反应少,还显示出良好的降低体重、调节糖脂代谢等多种获益,有着独特的多重药理作用优势。
药物的临床试验也证实其与阿卡波糖的非劣性,加之其对于减重及调节糖脂代谢等作用,使众多研究者看到了中草药逆转糖尿病的希望。
但要注意的是,逆转糖尿病需要饮食和运动处方的配合。停用口服降糖药后,需要坚持合理的饮食及保持适量有效的运动,真正做到管住嘴迈开腿。
只有使这种健康的生活模式成为习惯,才能真正实现逆转糖尿病,长期保持血糖水平的稳定,远离糖尿病这个健康威胁。
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双剑合璧——SGLT2i联合二甲双胍助力扭转糖尿病长期管理窘境
引言:在“高手如云”的降糖界,钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)因强效降糖的同时具有明确的心肾获益而备受瞩目,并登上了“一线”宝座;降糖“老大哥”二甲双胍依然稳居“一线”。
在糖尿病这场持久战里,不少患者会陷入“依从性欠佳”的窘境之中,原因何在?SGLT2i和二甲双胍作为“一线”降糖药,治疗依从性究竟如何?两者“并肩作战”又能够为糖尿病长期管理带来哪些获益?
揭开面纱——“一线”降糖药的治疗依从性
糖尿病作为一种慢性疾病,通常需要长期应用降糖药物来控制血糖。二甲双胍作为经典的口服降糖药,是国际指南和共识一致推荐的基础降糖药物。SGLT2i是近年来“一路高歌”的新型口服降糖药,备受国内外各大权威指南青睐。
《2023ADA糖尿病诊疗标准》将降低心肾不良事件风险作为单独治疗目标,推荐SGLT2i作为2型糖尿病(T2DM)合并冠状动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或高危因素、心力衰竭(HF) 、慢性肾脏病(CKD)患者的一线用药,无论是否已使用二甲双胍,无论血糖是否达标。
《国家标准化代谢性疾病管理中心(MMC)代谢病管理指南(第二版)》中,对T2DM合并心肾疾病或心肾高风险患者的用药推荐与2023ADA指南相一致(图1)。
图1. MMC代谢病管理指南(第二版):T2DM降糖药物治疗流程
在临床实践中,二甲双胍和SGLT2i这两种“一线”降糖药的治疗依从性究竟如何?
2022年Lee DSU等人发表的一项系统综述回顾了常见降糖药物(二甲双胍、SGLT2i、磺脲类、二肽基肽酶-4抑制剂、噻唑烷二酮类等)在T2DM患者中的用药依从性和持久性,并指出二甲双胍使用者用药依从性和持久性最佳,其次是SGLT2i使用者。
具体而言,二甲双胍使用者持续治疗一年的比例为62.8%-73.6%;与使用二甲双胍速释制剂的患者相比,使用二甲双胍缓释制剂的患者依从性显著更高(OR =1.27,95% CI(1.20,1.33), p < 0.001)。
SGLT2i使用者持续治疗一年的比例为44.3%-72.1%。超过50%以上的二甲双胍使用者和SGLT2i使用者在治疗第2年仍坚持使用,而大多数接受其他药物治疗的患者选择了停用相应药物。
依从性欠佳——糖尿病长期管理的“窘境”
用药依从性对于T2DM患者而言至关重要,良好的依从性是T2DM患者血糖达标和长远获益的基础。数据显示,我国接受降糖药物治疗的T2DM患者近一半血糖未达标(HbA1c <7%),用药依从性欠佳是T2DM患者血糖未达标的主要原因之一。一项系统回顾发现,只有56.2%的T2DM患者在治疗开始一年后继续治疗,使用注射药物的患者依从性和持久性则更差。用药依从性持续欠佳不仅影响T2DM患者血糖控制,还可能增加患者合并症和死亡风险,进而增加医疗负担、降低生活质量。
T2DM患者治疗依从性的影响因素复杂(图2)。其中,降糖药物的疗效和安全性是影响治疗依从性的重要因素。一些T2DM患者觉得某些降糖药物控糖疗效欠佳便自行换药,还有部分患者在服药时出现了或多或少的不良反应(如恶心、呕吐、低血糖等),未及时得到有效的缓解后产生了惧怕心理,治疗依从性受到影响。此外,T2DM患者易合并心肾并发症,“糖心肾”共病患者用药方案更加复杂,同时易引起焦虑、抑郁等不良情绪,进而影响治疗依从性。
SGLT2i——依从性尚可的原因何在?
前文已提及,使用SGLT2i治疗的T2DM患者依从性尚可。究其原因,可能与SGLT2i强效排糖、整体安全性良好以及确切的心肾保护作用等获益相关。
➤强效排糖
SGLT2i单药治疗能使HbA1c降低0.5%~1.2%,二甲双胍基础上联合治疗可使HbA1c进一步降低0.4%~0.8%。
➤整体安全性良好
一项荟萃分析纳入10项随机对照研究,共计71 553例T2DM患者,结果证实SGLT2i总体安全性良好,在任何不良事件(AE)、任何导致停用研究药物的AE和任何导致死亡的AE发生风险方面,SGLT2i与安慰剂组之间均无显著差异(图3)。
图3. SGLT2i与安慰剂比较的总体安全性
值得一提的是,SGLT2i的降糖作用不依赖于胰岛功能及胰岛素作用,因此SGLT2i单药治疗及与二甲双胍联合应用时不增加低血糖风险。此外,一项纳入8710例T2DM患者的荟萃分析显示SGLT2i平均降低患者体重2.01 kg(1.83~2.18 kg)*。
*达格列净在中国尚未获得治疗肥胖/高血压适应症,体重降低/血压降低是临床研究的次要终点。
➤心肾双护
心脏保护:SGLT2i对心血管的保护作用已在诸多高质量循证证据中获得证实。DECLARE-TIMI 58研究显示,在T2DM合并ASCVD或MRF人群中,在标准治疗基础上加用达格列净与安慰剂相比显著降低HF住院或心血管死亡复合终点达17%*。EMPA-REG OUTCOME研究结果显示,对于合并CVD的成人T2DM患者,在标准治疗基础上加用恩格列净,相比安慰剂可显著降低心血管死亡风险38%。
*达格列净在中国尚未获批改善糖尿病患者心血管疾病风险/肾脏疾病风险的适应症,尚未获批减少糖尿病患者心血管死亡或心衰住院风险的适应症。
肾脏保护:SGLT2i在肾脏保护方面也拥有优异表现。DAPA-CKD研究亚组分析结果提示,达格列净较安慰剂可显著降低CKD患者尿白蛋白/肌酐比(UACR) 约30%,延缓进展至终末期肾病约7年*。CREDENCE 研究显示,与安慰剂相比,卡格列净可降低T2DM合并CKD患者肾脏复合硬终点(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点)风险达30%,降低终末期肾病风险达32%。
*研究基于DAPA-CKD研究数据,分析安慰剂组和达格列净组进入观察终点事件的时间差异,终点事件包括因心衰住院(HHF)、进入终末期肾病(ESKD)、全因死亡(ACM)等,观察达格列净在延缓疾病进展及心血管事件发生的作用;研究使用闭合队列的分区生存模型(partitioned survival model ,PSM),用于预测接受达格列净或安慰剂治疗的患者的出现事件时间。模型中的事件包括ESKD、急性心肌梗死(AKI)、持续 eGFR 降低、HHF、脑梗、心肌梗死和ACM。
SGLT2i 二甲双胍——助力糖尿病“持久战”
随着T2DM病情进展,传统的阶梯治疗是一种“追求失败”的治疗策略。目前,T2DM治疗策略倾向于以“联合治疗”为核心的“追求治疗成功”,即通过早期/起始联合治疗以达到血糖长期稳定控制、心肾并发症综合管理和更好的治疗依从性,从而最大程度地减缓或阻止疾病进展,减少微血管和大血管并发症及其相关危险因素。
SGLT2i和二甲双胍均为指南推荐的“一线”降糖药,两者的联用可谓是“强强联合”。《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》指出,SGLT2i联合二甲双胍可针对T2DM不同的病理生理缺陷,覆盖多重病理生理机制和多个靶点,发挥机制互补、协同增效的降糖作用,同时具有心肾保护、减重、降压等多种代谢益处;此外,既往研究提示SGLT2i联合二甲双胍相较其他联合方案依从性更好(p<0.001,图4),便于临床使用。
图4. 三组依从性良好的患者比例
“联合治疗”助力T2DM管理扬帆远航,固定复方制剂(FDC)的出现则进一步拓宽了T2DM患者联合治疗之路。SGLT2i / 二甲双胍复方制剂具备两种药物的治疗优势,可进一步简化治疗,具有提高治疗依从性和方便性、降低治疗费用等优势,为T2DM患者提供了更多治疗选择。
小结
SGLT2i和二甲双胍“双一线”组合有助于突破糖尿病长期管理的“窘境”——提升患者治疗依从性,进一步优化血糖控制、延缓疾病进展并改善糖尿病的临床结局。目前,我国已上市两种SGLT2i/二甲双胍FDC:达格列净二甲双胍缓释片和二甲双胍恩格列净片。期待未来“SGLT2i 二甲双胍”治疗方案能够得到更加广泛的应用,为我国更多T2DM患者带来切实获益!
1分钟小调研
参考文献
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补充声明: 本材料由阿斯利康提供,旨在满足您的医学信息需求,仅供医疗卫生专业人士参考,不用于推广目的。
顾云娟教授:糖尿病患者想要“肾世无忧”?早筛早治是“王道”
引言:2型糖尿病(T2DM)常合并慢性肾脏病(CKD),T2DM相关CKD现已成为我国CKD以及终末期肾病(ESRD)的首要病因,严重影响患者预后及生活质量。最新研究显示我国T2DM患者合并CKD比例较高,但CKD筛查率及知晓率堪忧;提升T2DM患者对CKD的认知,推进早筛、早诊、早治显得愈发重要。
顾云娟 教授
博士,主任医师,教授,硕导
南通大学附属医院 内分泌代谢科(兼健康医学科)主任
江苏省六大高峰人才
中国医院协会疾病与健康管理委员会委员
中国老年学和老年医学学会糖尿病分会常委
江苏省医学会内分泌学分会常委
江苏省预防医学会肥胖预防与控制专委会副主任委员
江苏省中西医结合学会糖尿病一体化诊疗专委会常委
江苏省健康管理学会慢病分会常委
江苏省医师协会糖尿病分会糖尿病教育学组组长
南通市医学会内分泌分会主任委员
南通市医学会糖尿病学分会副主任委员
专业方向 肥胖及糖尿病发病机制研究
不尽人意——T2DM患者CKD筛查率与指南推荐尚有差距
CKD是T2DM最重要和常见的合并症之一。国内一项研究显示,我国T2DM合并CKD的患病率为32.5%;在合并CKD的T2DM患者中,仅有26%的患者知晓自己确诊肾病或蛋白尿异常;此外,约有一半的T2DM患者(55.3%)在既往1年内检查过尿蛋白或估算肾小球滤过率(eGFR,图1)。
图1.T2DM患者CKD患病率、知晓率和筛查率
由此可见,我国临床实践中T2DM患者CKD的筛查率和指南推荐相比仍有差距[《中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)》推荐T2DM患者确诊时应进行检测尿白蛋白/肌酐比值(UACR)和eGFR评估,以早期发现糖尿病肾病,以后每年应至少筛查1次];患者对CKD的知晓率也不容乐观。因此,亟需提升T2DM患者对CKD的认知,并进行CKD的早期筛查,以促进早期T2DM合并CKD患者的规范化诊疗和管理。
早期干预——T2DM合并CKD患者应兼顾危险因素管理与肾功能改善
《中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)》指出,对于尚未发生糖尿病肾病的患者 应特别注意危险因素的管理。常见的危险因素包括高血糖、高血压、超重或肥胖等。对于T2DM合并CKD患者,更应强调危险因素的干预,从而延缓CKD进展。
蛋白尿作为CKD早期临床表现之一,是识别早期肾脏病变的敏感性指标和CKD快速进展的预测因子。T2DM患者处于早期蛋白尿阶段时,通过积极干预可以控制、甚至逆转肾功能损害(图2)。有研究发现,21%-64%的糖尿病肾病患者可从微量白蛋白尿逆转为正常白蛋白尿,其中,T2DM合并CKD患者逆转至正常的 6 年累计发生率为51%。
图2. 早期肾功能可逆,把握关键时间窗,早筛查早干预
综上,T2DM患者应积极践行CKD的早期筛查、早期干预,重视多重危险因素的综合管理和肾功能改善,以延缓CKD的发生发展,改善患者长期预后及生活质量。
实力不凡——SGLT2i为T2DM合并CKD患者护航
药物治疗是T2DM合并CKD患者管理的重要环节。目前针对T2DM合并CKD患者的常用治疗药物包括血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)*、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i)、胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)等。
*对于伴有高血压的T2DM合并CKD患者,常用ACEI/ARB治疗
近年来,多项临床研究证实作为降糖新药SGLT2i在综合管理多重危险因素(如降糖、减重、改善血压*等)的同时,可逆转蛋白尿、延缓肾病进展,为T2DM合并CKD治疗提供了新利器!
改善多重危险因素
➤强效排糖:临床研究发现,降糖达标可使早期糖尿病患者或早期CKD患者主要肾脏终点事件发生率降低20%,且对于已有大量蛋白尿的患者,可逆转其为微量蛋白尿或正常蛋白尿。诸多降糖药物中,SGLT2i的降糖实力不容小觑。以达格列净为例,研究发现10mg达格列净单药治疗24周降低糖化血红蛋白(HbA1c)约1.5%,与2000mg二甲双胍疗效相当。
➤改善血压*:一项纳入12960例T2DM患者的荟萃分析显示,SGLT2i可使患者的收缩压下降 4 mmHg,舒张压下降 1.6 mmHg。
➤减轻体重*:一项纳入 8710 例 T2DM 患者的荟萃分析结果表明,SGLT2i可使患者的体重平均下降2.01 kg(1.83~2.18 kg)。
*达格列净在中国尚未获得治疗肥胖/高血压适应症,体重降低/血压降低是临床研究的次要终点。
延缓肾病进展,降低全因死亡风险
DAPA-CKD研究是首个SGLT2i在广泛CKD人群(无论是否合并T2DM)的肾脏终点研究。结果显示,达格列净在标准治疗的基础上,可显著降低伴或不伴有T2DM的CKD患者主要研究终点(eGFR持续下降≥50%, 终末期肾病, 肾病死亡或心血管死亡)风险39%,降低全因死亡风险达31%。DAPA-CKD亚组分析提示达格列净长期治疗可显著降低UACR 约30%(95%CI 25.2-33.1,P<0.0001),延缓CKD患者进入终末期肾病时间约7年*。
*研究使用闭合队列的分区生存模型(partitioned survival model ,PSM),用于预测接受安达唐或安慰剂治疗的患者的出现事件时间。模型中的事件包括终末期肾病(ESKD)、急性心肌梗死(AKI)、持续eGFR降低、因心力衰竭住院(HHF)、脑梗、心肌梗死和全因死亡(ACM)。
CREDENCE 研究显示,与安慰剂相比,卡格列净可降低T2DM合并CKD患者肾脏复合硬终点(终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡的复合终点)风险达30%,降低终末期肾病风险达32%,降低UACR 31%。
既往研究发现,即便接受ACEI/ARB治疗,T2DM合并CKD患者的肾病进展和死亡风险仍然较高。SGLT2i可谓是开启了T2DM合并CKD治疗新革命。基于SGLT2i硬核的“护肾”实力,其亦受到国内外众多糖尿病/肾病领域权威指南青睐,现已成为CKD(合并或未合并T2DM)患者的一线用药。
小 结
综上所述,我国T2DM患者CKD的防治迫在眉睫,早筛查早干预对延缓CKD进展、提升患者的生存质量具有重要意义。SGLT2i可改善多重危险因素,延缓、逆转蛋白尿进展,降低全因死亡风险,为T2DM合并CKD/蛋白尿患者的治疗提供了“新支柱”。期待这一类药物,惠及我国更多T2DM合并CKD/蛋白尿患者。
参考文献
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审批编号:CN-124297
过期日期:2024-2-9