FAS肥胖

• 1、基于短链脂肪酸防治代谢性疾病的研究进展
• 2、Mol Cancer丨重庆大学徐波等团队合作研究表明ZDHHC20介导的S-棕榈酰化脂肪酸合成酶（FASN）促进肝癌的发生
• 3、健康饮食的重中之重——α-亚麻酸生理功能与膳食平衡的重要性

基于短链脂肪酸防治代谢性疾病的研究进展

本文引用：曾霖, 张鹏翔, 黄倩, 王高祥, 李惠林. 基于短链脂肪酸防治代谢性疾病的研究进展. 中国全科医学[J], 2022, 25(09): 1141-1147 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.135

ZENGLin, ZHANGPengxiang, HUANGQian, WANGGaoxiang, LIHuilin. Research Progress of the Prevention and Treatment of Metabolic Diseases Based on Short Chain Fatty Acids. Chinese General Practice[J], 2022, 25(09): 1141-1147 doi:10.12114/j.issn.1007-9572.2021.02.135

随着社会经济的发展和人们饮食结构的调整，2型糖尿病（T2DM）、肥胖、脂代谢紊乱、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢性疾病的发病率日益增高。肠道菌群与代谢性疾病的相关性已得到证实，短链脂肪酸（SCFAs）作为肠道菌群的主要代谢产物，近年来诸多证据表明SCFAs是肠道菌群调控宿主代谢的重要信号分子，参与维持宿主能量平衡，调节宿主糖脂代谢[1]，基于SCFAs防治代谢性疾病已经成为目前研究热点。本文就近年来基于SCFAs防治T2DM、肥胖、脂代谢紊乱、NAFLD等代谢性疾病的研究进展进行综述，旨在为防治代谢性疾病的新机制提供理论依据。

绝大多数SCFAs的产生部位为近端结肠和盲肠，主要由厚壁菌门和拟杆菌门糖酵解不可消化糖而生成，乙酸、丁酸、丙酸为结肠中主要的SCFAs，其浓度比约为3∶1∶1[2]，乙酸主要由拟杆菌类、双歧杆菌类、链球菌类、消化链球杆菌类、梭菌类、瘤胃球菌类产生，丁酸主要由拟杆菌类、真杆菌类、梭菌类产生，丙酸主要由梭菌类产生。肠腔内的SCFAs主要以阴离子形式（98%）和解离形式（2%）存在[3]，通过3种模式由结肠上皮细胞吸收[4]：（1）解离形式的SCFAs经自由扩散进入胞质；（2）阴离子形式的SCFAs经由单羧酸转运蛋白1和钠离子耦合单羧酸转运蛋白易化扩散进入胞质；（3）阴离子形式的SCFAs经由腺瘤下调因子易化扩散进入胞质，最终经由门静脉和下腔静脉汇入体循环。SCFAs被摄取后主要以3种方式为机体所用：（1）大部分丁酸作为底物为肠道上皮细胞供能；（2）大部分乙酸和少量丁酸经肝细胞摄取后促进糖异生；（3）少量乙酸经肌细胞摄取后氧化供能。

SCFAs调控宿主反应的主要机制为：（1）抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调控基因的表达；（2）通过G蛋白偶联受体（GPCRs），如GPR41、GPR43、GPR190A等传递信号[1]。基于以上2种途径，SCFAs可通过维持能量平衡、调节糖脂代谢、维持肠道屏障、减轻炎性反应以调控宿主代谢。

SCFAs主要通过减少摄食、增加产热2个途径调控能量平衡。SCFAs可通过作用于肠道内分泌细胞上的GPR41、GPR43，促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）释放，通过"脑-肠轴"降低食欲，增加饱腹感[5]。丁酸和丙酸可刺激脂肪组织释放瘦素，抑制饥饿感，减少摄食[6]。另外，口服丁酸可抑制下丘脑中表达神经肽Y的促食欲神经元的活性，减少食物摄入[7]，但目前关于SCFAs对食欲的调控仍存在争议，FROST等[8]研究表明乙酸可通过升高小鼠脑内γ-氨基丁酸抑制食欲。Shulman研究团队[9]发现高脂饮食可增加大鼠体内乙酸盐含量，乙酸盐通过激活副交感神经促进胃泌素的分泌，导致大鼠食欲增加。

SCFAs也可增加机体产热，KIMURA等[10]通过动物实验发现GPR43缺陷小鼠在正常饮食下也呈现肥胖状态，而GPR43特异性高表达小鼠即使给予高脂饮食也呈现瘦弱状态，由此表明GPR43为感知膳食能量的传感器。LU等[11]研究发现丁酸通过作用于GPR43，上调棕色脂肪组织（BAT）中的过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）的表达，后者作为线粒体生物发生和呼吸的关键调控因子，可通过上调解偶联蛋白1（UCP-1）的表达刺激BAT产热。赖氨酸特异性脱甲基酶（LSD1）在UCP-1介导的产热过程中发挥重要作用[12]，而在BAT和白色脂肪组织（WAT）中，LSD1的表达明显下调。WANG等[13]发现普通小鼠在注射丁酸后，BAT和WAT减少，UCP-1、LSD1在BAT和WAT中的表达显著上调，呼吸交换率降低，而接受丁酸注射的脂肪特异性LSD1敲除小鼠，其BAT和WAT中UCP-1的表达未见明显上调，能量消耗未见明显变化，由此表明LSD1介导了丁酸诱导的产热过程。SCFAs也可通过提高交感神经兴奋性增加产热，KIMURA等[10]在研究GPR43与能量调控的关系时发现丙酸可通过提高交感神经兴奋性增加产热，但未阐明其机制。BO等[14]研究发现低温暴露可通过改变盲肠菌群结构升高SCFAs和去甲肾上腺素水平，通过肾上腺素受体通路，促进UCP-1的表达以增加产热，由此表明肠道菌群与去甲肾上腺素互作调控冷适应性产热。后续研究表明长爪沙鼠粪便中丙酸的浓度随环境发生周期性波动，经抗生素处理的长爪沙鼠不能耐受低温环境，补充丙酸可以使其保持恒定的体温[15]。

SCFAs通过调节β细胞功能、改善胰岛素抵抗以调控糖代谢。研究表明相比糖尿病自身抗体阴性的儿童，糖尿病自身抗体阳性的儿童显示出较低丰度的产丁酸菌[16]。LI等[17]研究发现丁酸盐可抑制高脂饮食诱导的β细胞凋亡。HDAC过表达可阻碍β细胞分化以及抑制胰岛素基因的转录、抑制HDAC活性、促进胰岛素分泌[18，19]。丁酸为HDAC的天然抑制剂，既往研究表明丁酸可通过p38/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路及凋亡途径保护β细胞，调节葡萄糖稳态[20，21]。胰腺高迁移率族蛋白1（HMGB1）可通过激活Toll样受体激活核因子κB（NF-κB）信号通路，引起炎性因子释放，进而损伤胰腺β细胞，丁酸可抑制胰腺HMGB1，下调NF-κB介导的炎性通路，保护β细胞功能[22]。

动物实验已表明SCFAs能改善胰岛素敏感性[23]。MOLLICA等[24]研究表明肝脏线粒体是丁酸类化合物改善胰岛素抵抗的重要靶点，丁酸类化合物可上调肝脏组织中葡萄糖转运体2的表达，激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，增强胰岛素敏感性。SCFAs对胰岛素抵抗的影响存在争议，TIROSH等[25]研究发现丙酸盐可升高小鼠血清中胰高血糖素浓度，引起代偿性高胰岛素血症，加重胰岛素抵抗，敲除肝脏胰高血糖素受体的小鼠可抵抗丙酸的上述作用。

肠道糖异生（IGN）对维持葡萄糖稳态发挥重要作用[26]。丁酸可在不依赖GPCRs的基础上直接上调葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1的表达，通过环磷酸腺苷（cAMP）依赖机制刺激IGN反应，使肠道内葡萄糖释放增加，门静脉葡萄糖传感器将此信号传递至下丘脑，进而减少食物摄入及肝脏葡萄糖生成，维持葡萄糖稳态[27]。

SCFAs可通过多种途径调控脂代谢。第一，SCFAs可增加瘦素分泌，抑制宿主摄食活动。第二，SCFAs促进GLP-1和PYY分泌，降低食欲。第三，SCFAs可促进脂质氧化，多项研究表明丁酸可通过产热作用增加BAT中脂肪酸氧化[24，28，29]。DEN BESTEN等[23]研究显示过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPARγ）是丁酸在肝脏中发挥生理作用的重要调节因子，丁酸可下调PPARγ的表达，上调UCP2的表达，促进线粒体质子外运，进而激活AMPK通路，降低脂质合成，增加脂质氧化[30]。在骨骼肌中，丁酸可通过上调PGC-1α的表达，诱导糖酵解型肌纤维向氧化型转化[31]。此外，丁酸通过诱导核小体在线粒体基因内重新定位，增加肌肉中氧化型纤维的百分比[32]。Sansonetti团队[33]研究发现大肠埃希菌产生的乙酸盐被肠道上皮细胞吸收后可通过上调AMPK/PGC-1α/PPARα信号通路促进脂质氧化。

正常的肠黏膜屏障是维持肠道功能的基础，有研究表明肠道屏障受损与肥胖症、T2DM等代谢性疾病有关，SCFAs维持正常肠黏膜屏障的机制主要为：（1）促进肠上皮增殖，减少肠上皮细胞的凋亡[34]；（2）升高肠道跨上皮电阻，减少脂多糖（LPS）生成，从而上调紧密连接蛋白的表达，减少肠黏膜的通透性，缓解肠道屏障紊乱[35]。代谢性疾病常伴有免疫细胞浸润以及炎性因子释放，SCFAs可调节免疫细胞趋化性，如丁酸可抑制Nod样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体的激活，促进Treg细胞的分化，进而抑制免疫应答[36]。乙酸通过激活GPR43作用于中性粒细胞，增强先天免疫反应，主要体现在加速中性粒细胞向炎症部位募集[37]。研究表明在代谢性疾病人群中，低丙酸水平与Treg/辅助性T细胞（Th）17失调有关，而通过外源性补充丙酸可增强Treg细胞的功能，提高Treg细胞的抑制活性，恢复Treg/Th17平衡[38]，但丙酸是否增加Treg细胞数量仍存在争议[39]。

SCFAs亦可促进炎性因子释放，首先SCFAs可抑制NF-κB信号通路，减少白介素（IL）-6、IL-12等促炎因子的释放，其次SCFAs可下调多种趋化因子的表达，进而增加IL-10、IL-4等抗炎因子的释放。另外肠黏膜屏障受损也可导致炎症的产生，SCFAs可通过维持肠道屏障稳定性而抑制乙醇等有毒物质的转运，降低血液中LPS的浓度，减轻炎性反应[40]。

常见的降糖药物可通过调节肠道菌群，调控SCFAs的产生，进而影响宿主能量代谢，最终发挥降糖作用。二甲双胍是治疗T2DM的一线用药，但其降糖机制仍不明确。2015年Oluf Pedersen团队[41]首次通过对来自中国、丹麦、瑞典的784例不同糖代谢状态的患者肠道菌群进行测序分析，结果发现二甲双胍可明显升高糖尿病患者SCFAs菌的丰度，限制二甲双胍的使用可以使上述肠道菌群的丰度下降。后续两项临床研究也得出了一致的结论[42，43]，提示肠道菌群可能是二甲双胍作用的主要靶点[44]。ZHANG等[45]研究显示阿卡波糖可升高肠道中乳酸杆菌、双歧杆菌属等产SCFAs的细菌的丰度，稳定肠道内环境，减轻炎症，改善糖代谢。西格列汀可升高肠道中拟杆菌门和变形杆菌的相对丰度，在属水平上影响SCFAs产生菌[46]。经沙格列汀干预的高脂喂养大鼠，其粪便中含有较丰富的乳酸杆菌属（Lactobacillus），别样棒菌属（Allobaculum）和苏黎世杆菌属（Turicibacter）[47]。LIAO等[48]研究发现，西格列汀和沙格列汀可增加拟杆菌等SCFAs的丰度，将经过二肽基肽酶-4（DDP-4）抑制剂治疗的T2DM患者的肠道菌群移植给无菌鼠，可改善受体鼠的糖代谢。

膳食纤维可经肠道菌群发酵生成SCFAs，对人体健康有重要作用。β-葡聚糖为存在于酵母、真菌和谷物细胞壁中的一类葡萄糖聚合物，具有改善糖代谢、抗炎、调节免疫的作用，研究表明β-葡聚糖发挥上述作用的机制为改变肠道菌群和产生SCFAs[49]。ZHANG等[50]通过菌群组学和代谢组学研究表明蕉芋RS3型抗性淀粉可显著降低糖尿病大鼠血糖，减轻病理损伤；在恢复健康肠道菌群结构特征的作用上强于二甲双胍，且可显著增加产SCFAs菌丰度，增加粪便中乙酸和丁酸浓度。LIU等[51]研究发现南瓜多糖可增加T2DM大鼠拟杆菌属（bacteroidetes）、普雷沃氏菌属（Prevotella）、δ-变形菌纲（deltaproteobacteria）、颤螺旋菌属（oscillospira）、韦荣氏菌属（Veillonellaceae）、考拉杆菌属（phascolarctobacterium）、萨特氏菌属（Sutterella）、嗜胆菌属（bilophila）等产SCFAs菌的丰度，改善胰岛素抵抗。NIE等[52]研究表明阿拉伯木聚糖可增加T2DM大鼠卵形拟杆菌（bacteroides ovatus）、外阴拟杆菌（bacteroides vulgates）、发酵乳杆菌（lactobacillus fermentum）等产SCFAs菌的丰度，改善糖脂代谢。后续有学者研究发现由阿拉伯木聚糖、β-葡聚糖、纤维素、抗性淀粉、低聚糖组成的富含纤维素的饮食可增加T2DM患者假链状双歧杆菌（bifidobacterium pseudocatenulatum）、普拉梭菌（faecalibacterium prausnitzii）、直肠真杆菌（eubacterium rectal）、柔嫩梭菌（clostridium leptum）等产SCFAs菌的丰度，升高GLP-1、PYY及胰岛素水平[53]。

中药可增加胰岛素敏感性、保护β细胞、刺激胰岛素分泌，对T2DM具有较好的治疗效果。中药单体是中药发挥药理作用的主要成分之一，诸多研究表明中药单体可通过调节肠道菌群，增加SCFAs的生成，进而改善T2DM。桑黄多糖提取物可改善肠道菌群失调，增加肠道中的产SCFAs菌的丰度，提高肠道中SCFAs浓度，改善胰岛素抵抗[54]。LIU等[55]从黄芪废渣中提取并分离一种新型多糖，此多糖可改善T2DM小鼠肠道菌群紊乱，提高丁酸水平，改善胰岛素抵抗。YAO等[56]研究发现，服用青钱柳多糖后T2DM患者粪便样本中疣微菌（ruminococcaceae）和毛螺菌（lachnospiraceae）丰度有所增加，上述两种菌群被证明与SCFAs的产生密切相关，具备分泌SCFAs的能力，由此表明青钱柳多糖可通过改善T2DM患者的肠道菌群促进SCFAs的分泌，进而缓解T2DM。GU等[57]研究显示黄精多糖可通过调节产SCFAs菌如双歧杆菌（bifidobacterium）、链球菌属（streptococcus）、劳特氏菌（Blautia），调节肠道菌群多样性，促进SCFAs分泌，改善糖脂代谢紊乱。ZHU等[58]利用菠萝蜜多糖干预小鼠2周，结果发现小鼠粪便菌群的产SCFAs菌数量有所增加，进而增加乙酸、丙酸、正丁酸等SCFAs的产生。PANG等[59]发现小檗碱可通过下调厚壁菌属（firmicutes）丰度和上调拟杆菌属（bacteroidetes）丰度，促进SCFAs分泌，改善糖脂代谢。大黄蒽醌苷能上调乳杆菌属（lactobacillus）、罗斯拜瑞菌属（roseburia）和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（akkermansiamuciniphila）菌群丰度，通过促进SCFAs分泌而激活GLP-1/cAMP信号途径，改善胰岛素抵抗[60]。

葛根芩连汤为临床上治疗T2DM的常用中药复方之一，XU等[61]研究表明葛根芩连汤可使粪杆菌属、罗斯氏菌属等产丁酸盐菌的富集，并可使肠道菌群结构恢复正常，增加粪便中的SCFAs水平。后续研究发现经黄芩-黄连药对治疗的T2DM大鼠，拟杆菌目S24-7菌属（bacteroidales S24-7 group_norank）、副沙门氏菌（para Sutterella）、普雷沃氏菌科UCG-001菌属（Prevotellaceae UCG-001）、瘤胃梭菌属（ruminiclostridium）等产SCFAs菌在肠道中富集[62]。TONG等[63]研究发现，由知母、苦瓜、黄连、丹参、红曲米、芦荟、五味子和干姜组成的中药复方可通过改变肠道菌群结构，增加劳特氏菌（Blautia）、粪杆菌属（faecalibacterium）、罗斯拜瑞菌属（roseburia）等产SCFAs菌的菌群丰度，改善T2DM患者的血脂、血糖代谢和胰岛素抵抗，进而缓解T2DM疾病程度。黄连解毒汤通过上调副拟杆菌（parabacteroides）、劳特氏菌（Blautia）和嗜黏蛋白阿克曼氏菌（akkermansiamuciniphila）菌群丰度，调节肠道菌群结构，促进SCFAs分泌，可明显改善T2DM大鼠的高血糖和炎性反应[64]。泻心汤常用来治疗脾胃系统疾病，临床也常用于治疗T2DM，有研究指出，经泻心汤治疗的T2DM大鼠肠道菌群中拟普雷沃氏菌属（allo Prevotella）、巴恩斯氏菌属（Barnesiella）、凸腹真杆菌（eubacteriumventriosum）、普雷沃氏菌科UCG-001菌属（Prevotellaceae UCG-001）等产SCFAs菌的丰度明显增加，而阿德勒克罗伊茨菌属（adlercreutzia）和劳特氏菌（Blautia）菌群丰度则降低，表明泻心汤通过调节肠道菌群上调SCFAs的分泌，抑制炎性反应，进而改善胰岛素抵抗[65]。金芪降糖片是临床治疗T2DM的中成药，但具体机制尚未完全明确，有研究指出，低剂量的金芪降糖片通过上调阿克曼氏菌阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）菌群丰度而促进SCFAs特别是丁酸的分泌，维持肠黏膜完整，抑制炎性反应，改善胰岛素抵抗[66]。

运动是管理T2DM的重要手段，研究表明对运动应答良好的T2DM群体，干预后其肠道菌群合成SCFAs的能力增强[67]，由此可见通过干预肠道菌群及其代谢产物有助于将运动的益处最大化。

一项分析了肥胖人群肠道菌群特征的研究表明，相较于正常人群，肥胖人群的肠道菌群丰度更低，而菌群类别无明显差异[68]。STANISLAWSKI等[69]研究发现低肠道菌群α多样性与高体质指数（BMI）密切相关。MUELLER等[70]研究表明，接受二甲双胍治疗可增加肥胖成年人血液中丁酸、乙酸和戊酸水平。红茶多酚可升高经高脂喂养的C57BL/6J小鼠肠道内假丁酸弧菌属（pseudobutyrivibrio）的相对丰度，增加SCFAs水平，激活AMPK信号通路，增加能量消耗，从而发挥减重作用[71]。SANG等[72]研究发现从破壁灵芝孢子粉中提取的多糖可抑制高脂饮食诱导的肥胖小鼠脂肪积累，其机制主要为改善肠道菌群失调，维持肠道屏障功能，增加粪便SCFAs水平，上调白色脂肪组织中的GPR43表达。WANG等[73]合成14种灵芝杂萜GanomycinⅠ衍生物，并在体外鉴定出一种稳定、高效、安全性好的α-葡糖苷酶和3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶双重抑制剂，在体外研究发现上述双重抑制剂可减少饮食诱导的肥胖小鼠模型的体质量，改善脂代谢，其治疗效果主要依赖于增加毛螺菌科（lachnospiraceae）和减少变形菌门（proteobacteria）的丰度。

WANG等[74]研究发现各浓度（0.05%、0.20%、0.80%）的绿茶多酚均可明显降低高脂饲料诱导的人源菌群小鼠血清总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、葡萄糖和胰岛素水平，且呈剂量依赖性；绿茶多酚显著增加小鼠中的乙酸和丁酸水平，菌群分析显示中、高剂量组梭菌属（clostridia）丰度降低，拟杆菌属（bacteroides）丰度升高，低剂量组苏黎世杆菌属（turicibacter）和毛螺菌属（lachnospira）丰度升高。DING等[75]研究发现厚朴酚可通过调节肠道菌群而降低脂代谢紊乱。LU等[76]通过对雄性小鼠补充高剂量厚朴酚发现小鼠肠道内阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila）、拟杆菌属（bacteroides）等产SCFAs菌的菌群丰度增加，由此可见厚朴酚可能通过调控SCFAs的产生而改善脂代谢。

SCFAs改善NAFLD的机制主要为[77]：（1）通过肝-肠轴减少肝脏脂肪堆积；（2）减少肝脏炎性反应；（3）减轻胰岛素抵抗，改善肝脂肪变性。HONG等[78]通过同笼实验表明黄芪多糖通过调节肠道菌群缓解小鼠NAFLD，宏基因组学和代谢组学分析显示黄芪多糖通过增加肠道普通脱硫弧菌（D.vulgaris）丰度，促进乙酸生产，进而发挥抗NAFLD作用。QIAO等[79]通过给fa/fa大鼠口服灵芝杂萜衍生物，发现后者可通过增强脂质氧化、减少脂质新生、抑制肝脏输出极低密度脂蛋白，缓解NAFLD，菌群分析显示产丁酸菌明显增多，可能介导了上述单体的抗NAFLD作用。

综上所述，肠道菌群与代谢性疾病关系密切，SCFAs作为肠道菌群的主要代谢产物，从调节糖脂代谢、调节能量平衡、维持肠道屏障、减轻炎性反应等多途径调控宿主代谢，可能是防治T2DM、肥胖、脂代谢紊乱、NAFLD等代谢性疾病的重要靶点。

然而诸多研究尚停留在细胞、动物水平，仍缺少大样本、多中心的临床随机对照研究，目前面临的难题如下：（1）难以区分肠道菌群以及各菌群代谢产物之间的相互作用；（2）菌群移植存在诸多尚不能有效控制的弊端；（3）难以鉴定中药复方调控SCFAs的具体有效成分；（4）尚无有效手段鉴定外源性摄取对肠道菌群代谢产物的潜在作用。在精准医学时代，依托最新技术，根据宿主的遗传背景和饮食习惯，开展大量基于SCFAs防治T2DM、肥胖、脂代谢紊乱、NAFLD等代谢性疾病的基础和临床研究，有望延缓代谢性疾病的发生发展，为防治代谢性疾病提供更多可靠手段。

以"Short Chain Fatty Acids，SAFAs，butyrate，acetate，propionate，gut microbiome，type 2 diabetes mellitus，T2DM，Hyperlipidemia，lipid metabolic disorders，obesity，nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD，metabolic disorders"为英文关键词检索PubMed、Medline、Web of Science、SCI-hub；以"短链脂肪酸、丁酸、乙酸、丙酸、肠道菌群、代谢性疾病、2型糖尿病、脂代谢紊乱、高脂血症、肥胖、非酒精性脂肪肝病"为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普网及中国生物医学文献服务系统。检索时间为建库至2021-10-12。文献纳入标准：基于短链脂肪酸防治代谢性疾病的临床研究、基础研究及文献研究。文献排除标准：重复发表、数据记录不详细、文献年代久远、文献质量差。

本文无利益冲突。

参考文献略。

Mol Cancer丨重庆大学徐波等团队合作研究表明ZDHHC20介导的S-棕榈酰化脂肪酸合成酶（FASN）促进肝癌的发生

iNature

蛋白棕榈酰化是一种可逆的脂肪酰基修饰，在多种生理过程中起重要作用。棕榈酰化失调通常与癌症的形成有关。S-棕榈酰化棕榈酰转移酶如何参与肝细胞癌（HCC）的发生和发展在很大程度上是未知的。

2024年12月19日，重庆大学徐波，复旦大学Xiao Mingming共同通讯在Molecular Cancer 在线发表题为“ZDHHC20 mediated S-palmitoylation of fatty acid synthase (FASN) promotes hepatocarcinogenesis”的研究论文。该研究结果证明了ZDHHC20在促进肝癌发生中的关键作用，以及蛋白质棕榈酰化和泛素化修饰相互限制模式的机制。

研究采用化学致癌物二乙基亚硝胺（DEN）诱导和DEN联合CCl4肝癌模型，以锌指DHHC型棕榈酰转移酶20 （ZDHHC20）敲除小鼠为实验对象，探讨ZDHHC20在HCC肿瘤发生中的作用。通过棕榈酰化液相色谱-质谱法、酰基-生物素交换法、共免疫沉淀法、泛素化法、蛋白质半衰期法和免疫荧光显微镜等方法探讨ZDHHC20在HCC中的下游调控因子及其作用机制。在体内敲除ZDHHC20可显著降低两种HCC小鼠模型中化学制剂诱导的肝癌发生。发现97个具有123个半胱氨酸位点的蛋白以依赖ZDHHC20的方式棕榈酰化。其中，脂肪酸合成酶（FASN）在1471和1881半胱氨酸位点被ZDHHC20棕榈酰化。基因敲除或药物抑制ZDHHC20，以及FASN关键半胱氨酸位点（C1471S/C1881S）的突变加速了FASN的降解。此外，ZDHHC20介导的FASN棕榈酰化通过E3泛素连接酶复合物SNX8-TRIM28与泛素-蛋白酶体途径竞争。

蛋白质翻译后修饰（PTMs）是对翻译后的蛋白质氨基酸残基进行化学修饰，以调节蛋白质的活性、定位、折叠以及蛋白质与其他生物大分子之间的相互作用。迄今为止，已经发现了数百种PTMs，包括磷酸化、甲基化、乙酰化、泛素化、糖基化和酰化。其中，蛋白棕榈酰化是一种酰化修饰，具有动态可逆特性。S-棕榈酰化是棕榈酰化的主要类型，是指16碳脂肪酸通过硫酯键与半胱氨酸巯基连接，从而影响蛋白质的结构、定位、稳定性、成熟、运输以及调节膜受体、离子通道等（病理）生理过程的功能。在哺乳动物细胞中，S-棕榈酰化是由23个锌指天冬氨酸-组氨酸-组氨酸-半胱氨酸（ZDHHC）蛋白酰基转移酶（PATs）家族介导的。越来越多的研究表明，S-棕榈酰化的改变与肿瘤密切相关。数百种蛋白质已被证实为棕榈酰化底物，它们是许多疾病特别是神经系统疾病和癌症发展的关键驱动因素。例如，ZDHHC7和ZDHHC21通过介导ERα的棕榈酰化在乳腺癌细胞的增殖中发挥重要作用。ZDHHC18和ZDHHC23在胶质瘤细胞中表达上调，并通过介导原癌基因BMI1棕榈酰化促进胶质瘤在肿瘤微环境中的存活。ZDHHC5催化的棕榈酰化可能与p53突变的不良预后有关。

肝细胞癌（HCC）是最具侵袭性和主要类型的原发性肝癌，由于其复杂的发病机制和有限的诊断工具和治疗方法，全球发病率和病死率很高。HCC的发生主要是由肝损伤、反复炎症、肝纤维化和代偿性肝细胞增殖的反复循环引起的。尽管近年来在HCC的病理生理机制和治疗方面取得了进展，但治疗效果仍然不足，总体预后仍不满意。因此，阐明肝癌发生的分子背景将为HCC的早期筛查生物标志物和有效治疗靶点提供见解。许多研究表明，HCC的发生、转移和侵袭与PTM活性异常密切相关。例如，蛋白激酶c - δ (PKCδ)激活胰岛素样生长因子-1受体（IGF1R），细胞外调节蛋白激酶1/2 （ERK1/2）活性增强以加速HCC的生长。然而，S-棕榈酰化在HCC中的特性目前尚不清楚，彻底探索关键的ZDHHC家族和关键底物是必要的。

研究的总体过程和机理的示意图（图源自Molecular Cancer）

ZDHHC20是ZDHHC家族的一员，已报道在不同的生理过程中发挥作用。2018年，Rana等人分析了ZDHHC20的三维结构，确认了其在棕榈酰化修饰过程中的两个活性位点。ZDHHC20在多种肿瘤中高表达，抑制其活性可以达到治疗癌症的目的。乳腺癌和肺癌的研究表明，表皮生长因子受体（EGFR）被ZDHHC20棕榈酰化，通过抑制ZDHHC20阻断EGFR棕榈酰化可能抑制KRAS突变体原发性肺腺癌的形成。然而，在黑色素瘤中，ZDHHC20被发现介导黑色素瘤细胞粘附分子（MCAM）棕榈酰化，促进极化定位和细胞侵袭。同样，一些研究发现了ZDHHC20的许多底物，包括YTHDF3、NCAM1和VAMP7，它们的棕榈酰化可以促进胰腺癌的进展和转移。有小组研究了ZDHHC20在肝细胞癌（LIHC）转移和凋亡中的作用，提出ZDHHC20在LIHC中具有显著的临床和免疫相关性。

致癌信号与脂质代谢相互整合、相互调节，促进癌细胞的生长、存活、增殖、迁移、侵袭和转移。脂肪酸合成酶（FASN）是哺乳动物体内合成内源性脂肪酸的必需酶。酶活性的异常或FASN的异常表达对肿瘤细胞的存活起着重要作用，它可以提供肿瘤细胞存活所需的能量和结构物质。最近的研究探索了PTM对FASN表达和蛋白水平的影响，证明FASN是许多与脂质代谢相关的疾病（如肥胖、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和HCC）的治疗靶点。先前的研究已经有力地证明了乙酰辅酶A羧化酶(ACC) /FASN轴在肝癌发生中起着至关重要的作用。从药理学上阻断FASN可能成为一种新的有效的HCC治疗策略。FASN的许多PTMs已被确定，如泛素化、SUMOylation和乙酰化。其中，泛素化是调控FASN蛋白水平的重要途径。FASN的降解受E3连接酶TRIM28调控。有研究发现分类连接蛋白8 （SNX8）通过募集TRIM28并增强TRIM28-FASN相互作用介导FASN蛋白降解，从而成为NAFLD的关键抑制因子。由此可见，涉及FASN的信号通路对肝脏疾病的生物学过程和活动具有不可替代的影响。进一步探索FASN的肿瘤特异性调控有助于探索新的癌症治疗机会。

研究证明了小鼠中ZDHHC20敲除导致化学诱导的肝癌发生减少。FASN在胱氨酸1471和1881残基上被ZDHHC20 S-棕榈酰化，通过阻断SNX8-TRIM28复合物诱导的FASN泛素-蛋白酶体相关降解促进其稳定。在小鼠模型中，干扰ZDHHC20介导的FASN棕榈酰化可减轻HCC的形成，表明ZDHHC20在HCC的发生和发展中起重要作用。这些发现也表明，ZDHHC20可能是治疗HCC的一个有希望的生物标志物和治疗靶点。

参考消息：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02195-5

来源：iNature

健康饮食的重中之重——α-亚麻酸生理功能与膳食平衡的重要性

多不饱和脂肪酸(PUFAs)是一种独特的生物活性物质，对人体有着重要的生理功能。

其中，n-3（α-亚麻酸）/n-6多不饱和脂肪酸（亚油酸）具有重要的生物学功能，它们在人体内的平衡对于维持细胞的正常生理功能、促进血清胆固醇的代谢、降低血液黏稠度以及增强记忆、活跃思维等方面起着重要作用。

n-3/n-6PUFAs的研究进展

关于多不饱和脂肪酸(PUFAs)对人体生理功能的研究于1929年首次被提出。

亚油酸和α-亚麻酸作为PUFAs的代表对人体健康具有极大的功能，但它们在人体内无法自行合成，需要从食物中摄取，因此也被称为必需脂肪酸。

80年代中期，通过对爱斯基摩人的饮食情况进行了研究。

研究结果表明，该人群摄入食物中n-3PUFAs（α-亚麻酸）的含量越高，心血管病死亡率越低，两者具有一定的线性关系。

随后的研究表明，美国和北欧国家的心血管疾病发病率高于日本和地中海国家，强调了日本和地中海国家饮食中富含α-亚麻酸所起到的重要作用，发现α-亚麻酸可预防动脉粥样硬化风险因子的形成，有效降低心血管疾病的发病率，补充α-亚麻酸可取代细胞膜中的部分n-6PUFAs。

90年代后期，学者发现α-亚麻酸在人体转化的EPA和DHA等长链PUFAs在青少年的智力发育、记忆力改善等方面具有突出贡献，对大脑健康具有良好的促进作用，

21世纪以来，α-亚麻酸的研究开始涉及食品领域并逐渐倾向于功能性食品的研发。

n-3/n-6PUFAs的生理功能

α-亚麻酸是膳食中重要的营养素之一，对维持人体健康具有重要作用。摄入不足会引起低密度脂蛋白增加，有诱发动脉粥样硬化的风险；因此，人体应合理摄入PUFAs，否则会对机体产生不良影响，甚至会对人体组织和器官造成一定的伤害。

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n-3/n-6PUFAs对心脑血管疾病的作用

急性心肌梗死(AMI)是心血管疾病中对心血管危害最大的病症之一，合并抑郁后更会加剧心肌细胞的死亡，导致猝死。

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近年来，为了探究心梗术后的保护机制，有科学家以心梗后抑郁小鼠为对象进行了动物实验。研究结果表明，n-3PUFAs（α-亚麻酸）不仅能保护心血管系统，还能有效改善患者的轻-中度抑郁状态。

02.

高血脂是心血管疾病的主要诱因。α-亚麻酸能够降低糖尿病患者血清中总胆固醇的浓度，加快血清胆固醇的代谢，降低低密度脂蛋白的浓度，对心血管疾病具有良好的辅助治疗作用。

01.

通过流行病学的数据分析得知，在12513例具有潜在心血管疾病风险的人群中采用α-亚麻酸食疗干预方案，有效降低了心血管疾病的发生率。在早产儿脑损伤的治疗上，α-亚麻酸通过对神经细胞的调节，对受损组织和细胞起到了保护作用。

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n-3/n-6PUFAs对肥胖的作用

肥胖(Obesity)是指脂肪层过厚或在一定程度上的超重，有可能影响机体健康或体内大量脂肪堆积的一种状态。

肥胖的病因的确与膳食中脂肪摄入总量有一定关联，然而最关键的因素在于膳食中摄入脂肪酸的种类和构成，特别是PUFAs的种类和构成。

大量研究表明，n-3/n-6PUFAs之间存在拮抗作用。大量摄入n-6PUFAs会促使机体脂肪聚集，进而导致肥胖发生。与之相反，n-3PUFAs（α-亚麻酸）的摄入量增加，能够有效破坏脂肪细胞聚集，对肥胖症具有良好的预防作用。

血浆瘦素水平升高、瘦素抵抗是肥胖的成因之一。

除极个别群体因患先天性瘦素缺乏症而导致肥胖以外，其余肥胖群体的血浆瘦素浓度均维持在较高水平。大量的瘦素分泌使得大脑瘦素的敏感性降低，出现瘦素抵抗现象。

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n-3/n-6PUFAs对肿瘤的作用

01.

研究表明，n-3PUFAs（α-亚麻酸）对于紫外线暴露下的皮肤具有一定保护能力，能够降低紫外线作用下皮肤组织DNA的损伤度，干预皮肤肿瘤的形成。

02.

对于食管癌细胞的增殖和凋亡，α-亚麻酸也具有一定的调控作用。通过对食管癌细胞的相关实验发现，α-亚麻酸中的DHA、EPA能够激活Caspase-3和Bax表达，抑制抗凋亡蛋白Bcl-2表达，从而减少癌细胞的增殖活动，并加速其凋亡。

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其他作用

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有研究表明，通过口服α-亚麻酸可以减轻紫外线对皮肤的损伤，使皮肤胶原蛋白的分解受阻，对皮肤的光老化具有一定的保护作用。

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α-亚麻酸能够影响机体的生长发育。α-亚麻酸在婴幼儿的生长发育过程中具有重要作用，当DHA和EPA的摄入比例维持在5∶1时，可有效预防婴幼儿慢性疾病的发生，具有重要的临床应用价值。

脂肪酸的膳食平衡

不同比例对体内脂代谢和免疫功能具有不同的影响。

20世纪90年代，国外学者就进行了初步研究，在当前的饮食条件下，n-3/n-6PUFAs的摄入量普遍处于差距较大的状态。这两类多不饱和脂肪酸在人体内的生理功能不同且相互排斥，导致心血管疾病发病率呈上升趋势。满足机体功能需要控制n-3/n-6PUFAs的摄入量保持在平衡状态。

流行病学研究表明，在人们的日常膳食中，n-6PUFAs的摄入是过量的，而α-亚麻酸的摄入则明显不足。n-3/n-6PUFAs两者之间的平衡关系与人体健康存在关联性。

结语

α-亚麻酸有着十分广阔的应用前景。当前对于α-亚麻酸的研究更偏重于基础营养学方面，但α-亚麻酸在医药、食品、饲料以及特殊食品等领域的应用也逐渐被开发。

一些新兴科技产业也加入了对α-亚麻酸的研究，采用生物工程技术、生物分子技术等使α-亚麻酸得以工业化生产，未来，α-亚麻酸对现代人类健康，将具有不可限量的潜力。

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