仓鼠肥胖瘤(仓鼠肥胖症照片)

• 1、特别关注｜胰腺癌动物模型的比较与选择
• 2、我家金丝熊的宠物药品+药品小科普
• 3、异宠市场日渐火爆，但背后的风险你不能忽略

特别关注｜胰腺癌动物模型的比较与选择

胰腺癌(PC)是常见的消化系统恶性肿瘤，起病隐匿、恶性程度高、化疗反应差、疾病进展快，加之胰腺的解剖位置特殊、肿瘤切除率低，因此PC极易复发、预后极差。当前急需寻找高效的治疗手段遏制PC的进展, 而开展大量临床和基础研究以明确PC的发病机制是提高其临床疗效的重要前提。目前，用于PC相关基础研究的动物模型主要分为化学药物诱导、移植瘤和基因工程三类。本文将对各种常用的PC动物模型进行比较，旨在为PC研究中动物模型的选择提供一定的依据。

1 化学药物诱导模型

化学药物诱导模型是通过化学致癌剂使细胞发生恶变从而建立PC模型，常用的化学致癌剂有：N-亚硝基双(2-氧丙基)胺[N-nitrosobis(2-oxopropyl)amine, BOP]、7, 1 2-二甲基苯并蒽(7, 1 2-DMBA)等。

BOP是二正丙基亚硝胺(di-N-propyl nitrosamine)的一种β-代谢物，多种研究显示，BOP具有“广谱”致癌作用，但其致癌作用机制尚未完全清楚。

卫积书等采用BOP(20 mg/kg，1次/周，4周)对叙利亚仓鼠进行腹壁皮下注射，20周时仓鼠总体胰腺成瘤率仅为17.64%，且发现实验鼠均不同程度产生了肝硬化，说明高剂量BOP的副作用较大，容易诱发其他器官病变，且PC的诱发率并不够高。而马青松等在仓鼠皮下注射低剂量BOP(10 mg/kg，1次/周，7周)，结果发现25周后总成瘤率为81.3%，部分实验鼠出现了黄疸、体质量减轻及远处转移等PC相关临床表现。随后大量实验表明，10 mg/kg BOP是目前诱导PC动物模型较为合适的给药剂量，但适宜的给药时间尚未形成统一共识。BOP皮下注射诱导PC操作较为简单，但由于其广谱致癌性，易导致并发其他器官的病变。

DMBA具有强力致癌作用，其在生物体内代谢转化的生成物可以与DNA共价结合，致使DNA损伤与染色体畸变, 从而诱发癌基因和抑癌基因突变，导致肿瘤的发生。

夏蜀珺采用DMBA(5 mg)晶体缝合入SD大鼠胰腺被膜下，2周后18.8%实验鼠镜下可观察到胰腺上皮内瘤变，37.5%实验鼠发生了PC，1个月后PC发生率约76.5%，该方法造模时间较短，且高效地呈现了不同时期的PC病变。

DMBA诱导的PC不引起其他脏器肿瘤，且具有较高的基因突变发生率，与人类PC的病理进展过程相似，造模可以完整观察到各个阶段PC病变发展，但手术操作较为复杂。目前造模常用剂量为7~9 mg。

2 移植瘤模型

移植瘤模型是指将PC细胞株或组织植入实验动物胰腺或皮下，建立原位移植瘤模型或异位移植瘤模型。

研究发现，PC原位移植小鼠模型保持了人类肿瘤的结构及其原始的抗原表型。王兆洪等将瘤块植入BALB/c小鼠胰体尾部，4周后成瘤率100%，肿瘤与周围组织轻度黏连，未出现转移。随后张贺等通过原位植入瘤块于裸鼠胰腺，发现该方法所造模型临床同质性高，与人类PC的特征接近，有利于对PC疗效进行全面、长期评估, 更深入地研究PC发病机制。

由于新鲜临床PC标本较难获取，目前多选用PC细胞系复制原位移植瘤模型。而小鼠胰腺原位注射是该模型制作中的难点，其原因在于小鼠胰腺结构较薄，局部注射容易造成癌细胞泄漏，形成腹内传播。因此，提高胰腺原位注射效率具有重要的意义。有研究采用Matrigel基质胶重悬癌细胞解决这一难题，Matrigel被注射入活体组织后，可随着局部组织温度的升高转变为凝胶状态，从而有效防止注射点渗漏，降低了PC腹腔种植的风险，且实验对比发现Matrigel组小鼠成瘤率远高于原发性胆汁性胆管炎组。因此低温Matrigel重悬癌细胞注射法是目前建立小鼠原位PC模型的有效方法。

与肿瘤细胞的原位移植相比，皮下移植模型较为容易观察肿瘤的生长情况。Guo等将人源胰腺肿瘤组织碎片植入NSG裸鼠两侧腋下, 6个月后约71%的小鼠成功产生移植瘤。除此之外，大量研究也采用了皮下接种不同的肿瘤细胞系至BALB/c小鼠复制PC模型。

近年来研究者采用多种免疫缺陷型小鼠(肿瘤细胞移植时免疫排斥反应较弱，有利于形成肿瘤)构建移植瘤模型，但免疫缺陷小鼠体内存在多种免疫细胞功能障碍，而大量研究表明，肿瘤微环境与肿瘤的生长具有密切关系，所以此类模型可能无法模拟肿瘤细胞生长的微环境，在PC相关研究中存在一定的局限性。

为解决上述问题，研究者建立了PDX模型, 该模型依赖于将手术或活检获得的人源肿瘤标本直接移植到免疫低下的小鼠体内，当瘤块长至2 cm时，取瘤块移植于另一免疫缺陷小鼠，45 d左右即可成功构建PDX模型。此模型保留了肿瘤内异质性和复杂的微环境, 良好保存了患者肿瘤标本的形态特征，具有更可靠的临床预测价值。

3 基因工程模型

基因工程小鼠模型是利用基因敲入、替换或敲除技术，替换、敲入或敲除某些特定基因从而诱导实验动物产生相应的表型变化。

RAS基因是第一个被发现的人类肿瘤基因, RAS基因突变后可使RAS蛋白持续处于活化状态，导致细胞持续增生而发生肿瘤。研究发现95%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者存在RAS家族成员KRAS基因突变，KRAS基因突变已经被认为是PC中突变最早、概率最大的原癌基因。PC典型的突变是KRAS基因第12位点密码子的突变激活, 即K-Ras。

P53是人类最常见的抑癌基因，突变的p53可促进WNT/β-catenin信号传导，驱动PDAC转移。Kim团队采用P53基因的突变体Trp53与KRAS基因的突变体K-Ras组合构建了LSL- Kras; p53/ 小鼠，发现与体细胞p53缺失相比，突变体p53显著增加了PDAC在小鼠体内的侵袭转移。近来研究发现，造血信号转导因子Vav1在PDAC中表达较高，Salaymeh等研究发现与K-Ras转基因小鼠相比，Vav1/K-Ras共表达转基因小鼠可观察到腺泡-导管化生(ADM)启动的显著增加，胰腺恶性肿瘤发病率更高，恶性病变出现的时间更短，停止Vav1的表达后胰腺肿瘤恶性病变显著消退，表明Vav1是产生和维持ADM所必需的，Vav1与K-Ras共表达可促进模型向PC发生发展。

转基因小鼠模型给癌症研究带来了革命性的变化，但由于小鼠胰腺体积与人的胰腺存在巨大差异，限制了PC小鼠模型在外科或放射治疗研究中的应用。相比于啮齿动物，Principe等认为猪在解剖学、生理学和免疫学方面与人类的亲缘关系更近，并有可能更准确地模拟人类的各种疾病，该课题组所诱导的猪胰腺肿瘤具有与人类PDAC一致的形态特征，同样伴有致密的促结缔组织增生性肿瘤间质病变，加之人和猪免疫系统之间具有相似性，因此转基因猪有可能为临床前免疫治疗提供一个更好的平台。

基因工程PC模型的转移模式与人类PC相似，可用于研究早期PC的发生发展，该模型极大地扩展了临床对PC的认识，且基因工程模型可根据研究需要特定敲除或敲入某一特定基因，有望成为识别和评估新的基因靶向治疗策略的重要工具，但由于基因工程模型设计难度较大，操作复杂，难以大量造模，且成本较高。以上局限性限制了此种模型在PC发生机制和治疗策略研究中的应用。

4 类器官培养模型

目前，对PC发病机制的认识还不够深入，迫切需要一种合适的模式来探讨PC发生发展的相关机制。长期以来肿瘤机制探讨中使用的细胞学研究多为传统的2D(二维)细胞培养方式，这种单一细胞培养模式无法模拟肿瘤组织的关键特征，且物种间的差异可能导致许多在动物宿主中成功的治疗方法对人类无效。近年来，类器官培养实现了患者肿瘤细胞体外培养的重大突破。类器官模型通过3D(三维)细胞培养系统进行培养，形成与体内来源的组织或器官高度相似的细胞球体，包含多种细胞，更适宜模拟肿瘤组织微环境。

Boj等将肿瘤组织剪碎，在含Wnt3a、RSPO1、50 ng/mL的表皮生长因子等的完全培养液中消化为单细胞后，将细胞包埋于GFR Matrigel中，用添加1 μmol/L的前列腺表E2培养液进行培养形成类器官，将其原位移植于免疫缺陷小鼠后，观察到肿瘤类器官从癌前病变逐步发展为浸润性和转移性癌，重现了肿瘤发展的全过程，因此可通过类器官建立不同阶段PC模型，为PC不同发展阶段机制的研究提供新的平台。Huang等使用外科手术切除的20个原发肿瘤标本建立类器官培养，在Matrigel中诱导细胞分化，使用含1% B27, 50 μg/mL抗坏血酸, 100 ng/mL FGF2等的DMEM进行培养后，肿瘤类器官模型的成功率可以达到80%以上，该研究还发现类器官不仅与原发肿瘤表现出相似的形态和细胞结构，还表达其来源的原发肿瘤的分化标志物，如KRT19、GATA6和SOX9，因此认为胰腺肿瘤类器官可被用来监测PC的临床治疗反应，为PC的个性化治疗提供支撑。

类器官模型与体内来源组织或器官高度相似，可以保留来源组织或器官的基因组特征和部分生理功能，但截至目前该模型造模技术尚未成熟，造模所需的基质胶、生长因子及具体操作步骤还未实现标准化，PC类器官模型所构建的肿瘤微环境仍缺乏血管及免疫细胞不足，这与PC患者的肿瘤微环境还存在一定的差距，需要进一步深入探索。

以上所述相关的PC造模方法各有优缺点，现将其整理为表1。

5 问题与展望

理想的动物模型对阐明PC的发病机制、优化PC的诊断和治疗方案具有重要的意义。目前已有的动物模型可以模拟多数人类PC的特征，在此基础上所开展的大量研究推动了PC的研究进展，但上述相关动物模型各有优缺点，目前常用的造模方法为裸鼠皮下移植，异位移植模型操作简单，便于检测肿瘤情况，但无法模拟胰腺肿瘤微环境, 而PDX模型的发展解决了这一问题，且沈晔华等通过建立PC PDX模型发现，清胰化积方可诱导癌细胞凋亡，从而增强吉西他滨的疗效，并在此前期研究的基础上，将清胰化积方用于临床治疗，发现清胰化积方确实可有效增强患者的带瘤生存时间。为了更靶向地研究PC相关基因，基因工程小鼠模型应运而生，但其造价昂贵，无法进行大规模实验。类器官技术的发展为PC研究提供了新思路，有望创造出更加接近于人类PC病理结构和微环境改变的动物模型，为PC的研究和临床诊疗提供更加有力的支撑。

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https://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.12.044

引证本文 Citation

延张励, 许小凡, 辛嘉萁, 等. 胰腺癌动物模型的比较与选择[J]. 临床肝胆病杂志, 2022, 38(12): 2908-2912

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关于便秘或者软便便

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关于皮肤的病

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关于肿瘤

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还有黄金酵母

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关于感冒类

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异宠市场日渐火爆，但背后的风险你不能忽略

上游新闻记者 何艳 付迪西

随着社会的发展，许多人养的宠物已经不限于猫、狗、鸟、观赏鱼等，而是逐渐呈多元化发展，衍生出各式各样令人想不到的宠物，也促使异宠市场不断发展壮大，如今包括蜥蜴、蜘蛛、蛇、仓鼠、乌龟、狐狸等动物都已开始成为新宠，但这些动物真的适应都市生活圈吗？它们真的适合饲养吗？上游新闻进行了调查。

1、网上的异宠“千奇百怪”

重庆某宠物乐园中的羊驼。

你见过最奇怪的宠物都有哪些？

上游新闻记者发现，如今宠物的种类越来越多，许多年轻人为了追求个性，养兔子、仓鼠、乌龟已是非常平常的事了，蛇、蜥蜴、狐狸、花枝鼠、柯尔鸭和刺猬等也不少见，甚至还有人将蜗牛、蜈蚣、雨林蝎、小鳄鱼、寄居蟹、角蛙、螳螂、鼠妇等当宠物，其中鼠妇尤为小众，它是一种甲壳纲潮虫鼠妇属虫子，在中医药方面具有药用价值。

网友饲养的宠物狐狸

相对于传统宠物，狐狸目前是比较火爆的异宠之一。上游新闻记者在某网络平台上，看到不少网友晒出了自己养狐狸的日常。由于狐狸长相娇俏可爱，不少网友留言自己也想养狐狸，有网友还根据网络小说给狐狸取名“白浅”“浅浅”等，但是狐狸价格并不便宜，有饲养狐狸的博主表示，自家狐狸购买价格上千元。

因为颜值，狐狸等毛茸茸的异宠对于大部人来说能够接受，但养蛇、蝎子、蜈蚣之类的宠物可能就比较吓人了。记者发现养宠物蛇的网友并不少，甚至还有人专程把家里房间打造成为“爬爬屋”，房间里装了十几个玻璃或塑料箱，里边都是宠物蛇或蜥蜴等爬宠。一些做宠物蛇繁育的商家也在平台上为自己招揽生意，明码标价出售。一条宠物蛇的价格在几十元到数百元不等。其中，全身雪白的“白娘娘”价格较高，一条超过800元，水蛇、乌梢蛇则只要几十到百元之间。

2、线下异宠市场火爆

上游新闻记者走访了中心城区多个异宠店看到，目前市场上主要还是以仓鼠、垂耳兔、小型蛇、蜥蜴、乌龟为主。

在沙坪坝一家异宠店，记者看到这里有不少年轻人在看守宫蜥蜴。记者了解到，守宫就是一种可以饲养的壁虎，并且在蜥蜴类的宠物市场中占据了非常大的比重，它们性格温顺，也不怕人，萌萌的大眼睛深受许多人的喜爱。而记者了解到，即使是一只普通品相的守宫价格也不便宜，通常在几百元不等，而如果像瘤尾守宫、巨人守宫这种较稀缺的品种，根据大小、品相的不同，高达几千元至数万元不等。

“我们就是在网上看到有人饲养守宫，觉得太可爱了，想入手一只试着养一下。”现场一对年轻人正在挑选守宫，并且在网上已经订好了饲养箱与盆景造型，做好了充分的准备。

该异宠店老板告诉记者，店内的小仓鼠、垂耳兔也卖得比较好，“大多数是家长带着孩子来买，这类小动物比较好饲养，饲料价格不贵，也不需要太大的活动空间。”老板表示，许多家长会购买这类小动物来培养孩子的爱心，或作为孩子考好成绩的奖励。另外，龙猫、荷兰猪也是许多人喜欢的品种。遇到假期或生意好的时候，几乎每天都有人来购买或者订购。

宠物乐园中的龙猫，已经算不上“稀奇”宠物。

当记者询问是否有小蛇或者蜘蛛等异宠可以购买时，该店老板表示，这类动物需要先付订金，然后加微信拍视频发给顾客，满意就可以调货过来，价格也会根据品相不同上下浮动。

3、专家建议：谨慎饲养宠物 不随意遗弃

虽然饲养异宠的人很多，但入手后后悔的人也不少，记者看到，许多购买过异宠的人在网上“吐槽”：比如蜜袋鼯、守宫等都是昼伏夜出的动物，并不适合都市上班人群的时间；还有不少动物存在很强烈的气味，比如狐狸、兔子、羊驼等；另外异宠还存在互动性不高的情况，比如爬行类、昆虫类大多不适合互动，过于频繁互动可能导致死亡。另外，异宠还有医生难找，医疗费用相对较高的情况。

西南大学动物医学院江莎副教授表示，异宠与传统宠物有很大不同，涉及的风险比较多：第一，异宠的食物与常规宠物不同，专有食物不好买，甚至有些食物需要进行调配，饲养起来需要花费更多精力和时间；第二，异宠大多数来自不同的地区，重庆的环境或者气候不一定适合所有的外来动物；第三，异宠也会生病，虽然重庆也有专门看异宠的医生，但异宠的种类范围实在太广泛，不是所有的异宠都能找到相应的医生，如果是哺乳动物对于医生来说还相对了解，如果是昆虫类几乎是没办法看的；第四，部分异宠是网上或者海外购买而来，可能涉及买卖珍稀动物，涉嫌违法行为，其次异宠还存在外来生物入侵的风险。

江莎表示，目前饲养异宠大多数人还是存在“新奇”心理，一旦饲养的新鲜劲儿过去后，长时间的精力消耗，喂养复杂，看病难的问题陆续出现，那么就很可能会弃养。因此，她希望大家能谨慎看待饲养宠物的问题，在养宠物之前一定要考虑清楚自己的情况，不要一时兴起去饲养宠物，无论是猫狗等常规宠物还是异宠均不要随意饲养，更不要弃养。

来源： 上游新闻