肥胖肾刺痛(肥胖肾病)

• 1、这种肾病竟然与肥胖有关？肾脏不能承受之痛，直呼伤不起！
• 2、肥胖居然还会伤肾！原因、症状及干预方法看这里→
• 3、肥胖对肾脏的危害竟然这么大？治疗看这3招

这种肾病竟然与肥胖有关？肾脏不能承受之痛，直呼伤不起！

概述

随着饮食习惯与生活方式改变，肥胖人群比例急剧攀升，已逐渐成为困扰人类的重大医学难题。全球肥胖人数已超过6亿，而中国已成为肥胖人数最多的国家，肥胖发生率12%，超重人数已达3.25亿。1974年，Weisinger等首次报道了严重肥胖患者伴有大量蛋白尿，从而认识到肥胖对肾脏的损害，即肥胖相关性肾病（ORG）[1]。现今，ORG已成为CKD的重要原因，肥胖已成为CKD的重要独立危险因素。中国肥胖人群巨大，多数患者未进行尿检，实际ORG患者群可能更大！

一

发病机制

ORG的发病机制尚未完全明确，可能是多种非免疫机制综合作用的结果，包括血流动力学改变、炎性反应及胰岛素抵抗、肾组织缺血缺氧、交感神经、肾素、血管紧张素状态及脂肪因子作用等。ORG主要通过脂联素、瘦素、抵抗素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）肾交感神经系统、炎症和氧化应激等多种因素导致肾小球“高压力、高滤过、高灌注”的“三高”现象，进而导致肾脏结构损伤[2,3]。

1、血流动力学改变：血流动力学改变是ORG最主要的发病机制，包括肾小球高灌注、高滤过及高压力。肥胖患者全身体液负荷增加，肾脏负担加重，在血压正常时肾血流量即增加，肾脏的高滤过率导致肾小管重吸收增加，而发生血流动力学改变。肾血流动力学改变的另一表现是钠的滤过负荷增加，钠与葡萄糖通过钠-葡萄糖协同转运蛋白重吸收，钠的重吸收使致密斑与远端肾小管的钠负荷降低，进而刺激管球反馈，引起入球血管舒张和肾小球滤过率升高，最终导致肾小球超滤过，造成肾损伤。

2、胰岛素抵抗及高胰岛素血症：肥胖患者多存在代谢综合征和胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又可引发肾小球高滤过、高灌注及对钠盐的过度重吸收，致其内皮细胞功能损害、足细胞损伤、系膜增生。胰岛素还可通过增加肾小管对尿酸的重吸收，导致高尿酸血症，加重肾脏损害；高胰岛素血症同样能够激活交感神经系统增加远端肾小管对钠的重吸收，以及诱发血管平滑肌肥大。

3、肾组织缺血缺氧：ORG患者几乎均伴有严重的肥胖，其肾组织周围填充大量脂肪组织，甚至有脂肪组织渗入肾实质。这种机械压力可致肾组织局部缺氧性损伤，由此导致的血流动力学障碍、肾小球高滤过、肾小球重吸收增加，致肾组织能量需求和氧消耗大幅增加。组织缺氧还可诱导转化生长因子（TGF）-β合成增加。另外，肥胖患者多数伴阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，患者可出现高碳酸血症、低氧血症，从而导致全身组织缺氧。上述过程共同导致肾小球硬化。

4、炎性反应及脂肪因子作用：脂肪组织是具有高度代谢活性和内分泌功能的器官，作为人体最大的内分泌器官，分泌释放α瘦素、脂联素、白介素、抵抗素、CRP等炎性细胞因子，肾脏为这些生物活性物质的清除场所，也是这些细胞因子作用的靶器官，其分泌的炎性因子可促进肥胖患者慢性低度炎性反应，通过诱导胰岛素抵抗、促进细胞游离脂肪酸摄取等间接影响肾脏结构及功能。

5、交感神经、肾素、血管紧张素状态：肥胖患者交感神经兴奋、RAAS的过度激活影响肾脏的血流动力学和水钠平衡，是导致肾脏高滤过以及肾性高血压的重要原因。肥胖患者脂肪大量增加，产生大量血管紧张素原并激活RAAS，进而释放血管紧张素Ⅱ和醛固酮致肾损伤。

6、其他：肥胖患者出现的糖尿病、高血压、高胆固醇血症、高尿酸血症等均会进一步加重肾脏负担，使ORG损害加重。

二

临床特点

ORG最典型、最常见的临床表现是蛋白尿，而尿沉渣检查正常，可伴或不伴有肾功能不全。大多数患者表现为非肾病综合征范围的蛋白尿（<3.5 g/d）。约30%的ORG患者可达到肾病综合征范围蛋白尿，但其特征是无水肿、低蛋白血症与肾病综合征不相称的高脂血症。即使在大量蛋白尿病例中（>20 g/d），也偶见完全肾病综合征。

在无典型肾病综合征“三高一低”表现的情况下，蛋白尿的进展性增加可能在数年内未被检测到，直到临床后期。在肾病综合征中，ORG的这一特征有利于ORG与原发性肾小球节段性硬化症（FSGS）的鉴别。

ORG临床过程表现为持续性蛋白尿或肾功能缓慢进展，10%~33%的患者可能发展为进行性肾功能不全和终末期肾病ESRD。在长期的随访中，这个比例逐渐增加。原发性FSGS的发病过程比ORG更突然、更具侵袭性，更容易发展为ESRD。ORG的其他常见临床表现包括高血压（50%~75%）和血脂异常（70%~80%）[4]。

三

病理特点

ORG的特点是在伴或不伴FSGS损害时肾小球肥大。与年龄和性别匹配的正常对照组（平均168 mm）相比，ORG中的肾小球直径（平均226 mm）显著增大。肾小球增大伴有系膜增生、基质积聚和足细胞肥大，而足突融合较轻。

FSGS为细胞外基质和（或）透明样物质充斥肾小球簇的节段性硬化，导致毛细血管闭塞。FSGS病变主要发生在门周围，通常见于肥大的肾小球。门周围的病变也可能包含其他肾小球球部。小部分肾活检组织仅观察到门周围病变，大部分肾活检组织观察到门周围和周围病变的混合性表现。电镜下，原发性FSGS显示弥漫性足突融合，与此相比，ORG相关的FSGS呈现不规则的轻度足突消失。足细胞的数量密度随着肾脏体积和肾小球直径的增加而减少，从而导致足细胞突起的延长以覆盖扩张区域。这种延伸扩张可导致足细胞脱落，从而引起尿蛋白选择性丧失和基底膜裸露区域的形成。蛋白质选择性的丧失和基底膜裸露区域的出现触发基质沉积并造成足细胞损伤，最终导致肾小球硬化[4]。

肾脏病理上可发现脂质沉积在系膜细胞、足细胞和近端小管上皮细胞中。系膜细胞中的脂质可导致细胞结构损伤和功能丧失。在ORG相关的FSGS中，肾小管萎缩和间质纤维化通常较轻，间质炎症同样较轻。小动脉硬化的程度从轻度到中度，一般比原发性FSGS轻。

免疫荧光通常可检测到硬化和透明样变病变中IgM和C3的非特异性沉积。ORG可在其他肾脏疾病上发生，如IgA肾病。

四

诊断及鉴别诊断

亚洲ORG患者诊断依据包括：肥胖患者（BMI≥28 kg/m2）伴持续蛋白尿，肾活检病理光镜肾小球肥大，伴或不伴FSGS，电镜下可观察到上皮细胞足突融合，排除其他肾脏疾病方能诊断。

由于ORG临床表现不具特异性，因此ORG临床诊断并非易事。ORG一般多见于青年男性，起病隐匿，以非大量蛋白尿（<3.5 g/d）伴或不伴肾功能减退为主要特征；即使患者出现大量蛋白尿，也以无水肿、无低蛋白血症和与典型肾病综合征不相称的高脂血症为特征；ORG患者的蛋白尿稳定且缓慢进展，10%~33%的患者可发展为终末期肾病（ESRD），并与肾小球呈FSGS或肾小球硬化的百分比相关。正因为ORG存在这些临床特征，临床上ORG与表现为典型肾病综合征的原发性FSGS应加以区别[5,6]。

五

治疗

目前对ORG无特效疗法，通常选用综合治疗措施，针对ORG的致病机理如肾脏血流动力学改变、RAAS过度激活、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍、炎症及异常的脂质代谢等进行治疗。由于肥胖是ORG独立危险因素，因此降低体重成为治疗ORG的有效手段。另一方面，降低蛋白尿被认为是对ORG患者肾脏有明显的保护作用。因此，阻断RAAS以及减轻体重是目前治疗ORG的主要措施。此外，针对ORG发病机制，还可采取其他有效措施来减缓肾小球滤过率eGFR的下降，延缓ESRD的进展[7,8]。

1、减轻体重

降低体重能显著降低蛋白尿，且体重下降越多，蛋白尿减少越明显。低热量饮食在纠正蛋白尿的同时能显著改善血压、血脂异常、血浆肾素和醛固酮水平、空腹血糖水平和胰岛素抵抗。GLP-1激动剂也可用于减重。减肥手术比低热量饮食更有效。对肥胖患者，减肥手术能降低肾脏高滤过负荷，尤其是对CKD 3~5期的患者，减肥手术能改善肾功能并升高eGFR。但对肾功能不全的肥胖患者，减重手术有加重围手术期并发症发生的风险。因此对患有CKD和大量蛋白尿的ORG患者需要评估减肥手术的有效性和安全性。

2、RAS抑制剂

肥胖患者RAAS系统过度激活可能是由于脂肪组织能表达RAAS所包含的所有物质，如肾素、血管紧张素转化酶（ACE）、血管紧张素Ⅱ、醛固酮等。这说明脂肪组织高表达RAAS内物质可能是造成ORG的另一机制。使用ACE或ARB治疗ORG患者可使其蛋白尿降至基线值的30%~80%。通过RAAS阻滞剂减少蛋白尿的效果可随时间推移而耗尽，特别是在体重进一步增加或体重不再下降期间。醛固酮拮抗剂治疗大量蛋白尿的肥胖患者可明显且持续减少蛋白尿，提示盐皮质激素受体的激活在肥胖和代谢综合征中起着重要作用。

3、纠正胰岛素抵抗

纠正胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性也是治疗ORG的重要环节。胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类能改善胰岛素抵抗，减轻肾功能损伤，防止肾功能进一步恶化。新型钠-葡萄糖协同转运体-2抑制剂（SGLT2i）达格列净能改善胰岛素抵抗、高胆固醇血症和肾脏氧化应激导致的肾功能不全。

4、新型小分子治疗药物

异常的脂肪酸和胆固醇代谢在肥胖患者的脂质累积、炎症调节、氧化压力和纤维化等方面起重要作用。研究中影响脂肪酸和胆固醇代谢的药物有固醇调节元件结合蛋白（SREBP）拮抗剂和多个针对胆汁酸受体、PPARa/g、G蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）、CD36、烯醇酶等的药物，在动物实验中显示出降低炎症反应、稳定血压进而发挥肾脏保护作用,有望对ORG的治疗和预防起作用。

六

预后

ORG临床过程的特点是稳定或缓慢进行性蛋白尿，高达1/3的患者发展为进行性肾功能衰竭和ESRD。控制肥胖等方法（如阻断RAAS）可缓解ORG。

参考文献

[1] Tsuboi N, Okabayashi Y. The Renal Pathology of Obesity: Structure-Function Correlations. Semin Nephrol. 2021;41(4):296-306.

[2] Martínez-Montoro JI, Morales E, Cornejo-Pareja I, Tinahones FJ, Fernández-García JC. Obesity-related glomerulopathy: Current approaches and future perspectives. Obes Rev. 2022;23(7):e13450.

[3] Rüster C, Wolf G. The role of the renin-angiotensin-aldosterone system in obesity-related renal diseases. Semin Nephrol. 2013;33(1):44-53.

[4] D'Agati VD, Chagnac A, de Vries AP, et al. Obesity-related glomerulopathy: clinical and pathologic characteristics and pathogenesis. Nat Rev Nephrol. 2016;12(8):453-471.

[5] Xu T, Sheng Z, Yao L. Obesity-related glomerulopathy: pathogenesis, pathologic, clinical characteristics and treatment. Front Med. 2017;11(3):340-348.

[6] Snyder S, Turner GA, Turner A. Obesity-related kidney disease. Prim Care. 2014;41(4):875-893.

[7] Herman-Edelstein M, Weinstein T, Chagnac A. Obesity-Related Glomerulopathy: Clinical Management. Semin Nephrol. 2021;41(4):358-370.

[8] Wei L, Li Y, Yu Y, et al. Obesity-Related Glomerulopathy: From Mechanism to Therapeutic Target. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021;14:4371-4380. Published 2021 Oct 28.

肥胖居然还会伤肾！原因、症状及干预方法看这里→

你知道吗？

过度肥胖还会对肾造成损伤！

具体有哪些症状？

如何预防？

一起来看吧↓

问

肥胖为何会伤肾？

在大多数与肥胖相关的肾脏疾病中，肥胖导致胰岛素抵抗，从而进一步导致糖尿病和血压升高，血脂异常，尿酸异常，血管内皮损伤和微炎症状态，最终导致肾脏损伤。当脂肪沉积在器官周围时，机械压力增大，同时通过激活肾素血管紧张素系统导致血流动力学改变，进一步损伤相应器官包括肾脏。

肥胖可以引起许多疾病，常见的有心血管代谢并发症，比如2型糖尿病、血脂异常、冠心病、高尿酸血症等；也可以引发生物力学并发症，比如睡眠呼吸暂停综合征、骨关节病等。另外，肥胖可以增加肾病患者心脑血管疾病的发生几率，严重影响生活质量。

问

哪些症状可能提示肾脏出现问题？

1. 浮肿

身体浮肿是肾脏病的常见症状之一，不同患者的浮肿现象或轻或重，轻者可能会在早晨出现脸颊、眼部的浮肿，重者可能会出现全身浮肿现象。

2. 血尿、蛋白尿（泡沫尿）

血尿可分为肉眼血尿及镜下血尿。肉眼血尿是指肉眼可见的尿液呈红色或洗肉水样，镜下血尿是指在显微镜下可见尿液中的红细胞增多。蛋白尿是指尿化验中尿蛋白阳性，患者尿中常见泡沫增多，以较小的泡沫为主，久久不能散去，提示患者尿中有蛋白。

3. 血肌酐升高

血肌酐是检验肾功能的一个指标，但不是一个十分灵敏的指标，它的升高意味着肾脏已经受到了严重的损伤。

4. 食欲不振，乏力

若患了肾病，会有类似感冒的症状，肌肉酸困无力，容易疲劳提不起精神。体内毒素积聚，会影响消化系统功能，引起食欲不振甚至恶心呕吐等症状，常常被误诊为消化系统疾病而错过了宝贵的治疗时机。

5. 贫血

肾性贫血是指各种因素造成肾脏促红细胞生成素产生不足，或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血，贫血程度常与肾功能减退的程度相关。

问

如果出现肥胖相关性肾病应该怎么办？

1. 生活方式干预

首先需要培养良好的饮食习惯，选择新鲜蔬菜、水果、全谷类食品，避免喝甜饮料、避免饮酒，适度运动可以预防肥胖，也可以改善肥胖带来的相关并发症。

2. 药物治疗

包括二甲双胍、SGLT2 抑制剂、GLP-1 受体激动剂、DPP4 抑制剂等有减轻体重、减少尿蛋白的作用。由于药物治疗专业性较强，且上述几类药物均有不同程度的不良反应，建议在医生指导下使用。

肥胖对肾脏的危害竟然这么大？治疗看这3招

仅供医学专业人士阅读参考

肥胖相关性肾病起病隐匿，最常见的临床表现为蛋白尿

今年45岁的王先生，特别喜欢和朋友们聚在一起大口喝酒，大块吃肉。久而久之，体重越来越重，身高170cm的他，体重却有90kg，BMI31.14Kg/m，妥妥的属于肥胖人群了。

按他自己的说法，自己这是“心宽体胖”，也就是说本人并没把肥胖当回事。于是体重逐年增加，血压、血脂、尿酸和血糖也逐步上升。但这些仍无法让王先生下定决心去改变饮食和生活习惯，去减肥。直到今年的体检，王先生发现除了上述的问题，他的尿蛋白竟然为2 ，这可吓坏了王先生，因为他听别人说，“蛋白尿多了，以后会得尿毒症”，所以到我的门诊来治疗。

下面我们来看看王先生的检验结果：

血压：160/95mmHg

尿常规：尿比重1.020，pH6.0，蛋白质2 ，葡萄糖1 ，沉渣红细胞0个/μl，沉渣红细胞5个/μμl。

24小时尿蛋白定量2100mg。

肾功能：肌酐78μmol/L，尿素氮5.6mmol/L，尿酸525μmol/L。

肝功能：丙氨酸氨基转移酶87U/L，天门冬氨酸氨基转移酶56U/L，总蛋白78g/L，白蛋白43g/L。

血脂常规：总胆固醇7.25mmol/L，甘油三酯2.8mmol/L。

空腹血葡萄糖：6.8mmol/L。

糖化血红蛋白：7.0%。

B超回报：脂肪肝，肾输尿管膀胱未见明显异常。

我们可以发现，王先生的检验结果跟别的肾病患者不太一样，那就是虽然尿蛋白已经达到了肾病水平，但血浆白蛋白却没有下降，结合患者的体重和存在代谢综合征的情况，考虑患者是肥胖相关性肾病（ORG）的可能性大。

随着现代化的饮食结构及生活方式的改变，像王先生这样的肥胖人群逐渐增加。肥胖不仅增加了高血压、糖尿病、心脑血管疾病的发生率，同时也会导致肾脏损害，使ORG的发生率升高。

什么是肥胖相关性肾病？

ORG是由肥胖引起的肾脏损害的一种类型，其发病机制包括肾血流动力学改变、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活、胰岛素抵抗和脂肪因子紊乱、线粒体功能紊乱等。ORG的病理特征主要为肾小球和肾小管肥大、局灶节段性肾小球硬化。

临床表现

ORG常起病隐匿，最常见的临床表现为蛋白尿，早期仅有微量白蛋白尿伴肾小球滤过率轻度升高，随病情进展逐渐出现以中分子蛋白为主的显性蛋白尿。多数患者尿蛋白＜3.5g/d，约30％患者可达肾病综征蛋白尿（＞3.5g/d），即便如此也不伴低蛋白血症、水肿和高脂血症等肾病综合征其他表现。

ORG由于缺乏典型临床症状，已发生蛋白尿的肥胖人群可逾多年未察觉，其就诊时可能已存在肾功能不全。除蛋白尿外，约14％患者可合并镜下血尿，少部分可缓慢进展至终末期肾衰。

发病机制

1 肾血流动力学改变

ORG的发病机制复杂，最重要的发病机制为肾高滤过、高压力和高灌注。长期的高滤过、高压力和高灌注使肾小球毛细血管壁张力增加，从而使内皮细胞、上皮细胞及系膜细胞损伤，进一步导致蛋白尿、肾小球肥大及硬化、间质纤维。

2 RAAS过度激活

肾脏和脂肪组织均含有RAAS的主要成分，且脂肪组织产物（血管紧张素原）可增加RAAS活化。RAAS过度活化可导致钠的过度再吸收，从而造成肾性高血压和超滤过。

3 脂肪因子紊乱

人体的脂肪组织可以分泌许多脂肪因子，包括瘦素、脂联素、抵抗素，白细胞介素-6、白细胞介素-10、血管生长因子和肿瘤坏死因子等，这些脂肪因子可以促进慢性肥胖患者的低度炎症，最终导致肥胖患者的肾结构和功能变化。

4 胰岛素抵抗

肥胖患者多伴胰岛素抵抗，高胰岛素血症往往继发于胰岛素抵抗。胰岛素抵抗不仅造成肾脏血流动力学改变，还可诱导氧化应激直接引起肾脏损伤，故恢复胰岛素敏感性可能作为延缓疾病进展的主要治疗措施.

5

其他

另外，肥胖患者体内的慢性微炎症状态和线粒体损伤等同样可引起肾脏结构及功能异常。

治疗

1 减轻体重

减肥是ORG治疗的基石，减肥可改善肥引起的肾脏超滤，并使ORG患者尿蛋白减少30％-50％。但患者通常对饮食和运动疗法依从性较差，极大降低了治疗效果。

因此，减重虽能使ORG的某些症状转归，药物治疗在延缓疾病进展方面同样不可或缺。对于饮食和运动疗法难以坚持，或者重度肥胖者，可使用减重药物。

2 药物治疗

当ORG患者中RAAS系统激活后，RAAS系统抑制剂，即血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可抑制血管紧张素Ⅱ生成，进而舒张出球小动脉，降低肾小球内压，减轻蛋白尿。

胰高糖素样肽1（GLP-1）类似物属兼有减重作用的降糖药物，其控制血糖的同时又作用于下丘脑GLP-1受体，抑制食欲，使体重减轻,对足细胞亦有保护作用，此外钠－葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在减重和肾脏护方面已成为研究热点，其通过强葡萄糖排出使体重减轻，改善胰岛素抵抗。

3 手术治疗

对于严重肥胖或药物治疗无效者，可选择减肥手术。研究发现行Roux-en-Y胃旁路术可使估算肾小球滤过率（eGFR）小于90ml/min/1.73m，患者eGFR下降风险性降低58％，进展为终末期肾脏病的风险降低57％。但减肥手术后需短期内控制饮食，不除外造成部分终末期CKD患者营养不良可能，因此术前需权衡利弊，充分评估，预防并发症。

这位患者后续如何治疗？

鉴于王先生的蛋白尿定量已达到肾病水平了，建议行肾脏穿刺明确诊断。

但王先生内心非常惧怕肾穿刺活检，就建议他节食，减重及控制血压、血糖、降尿酸对症治疗，并给予ARB减少蛋白尿等对症治疗。

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参考文献：

[1]刘文静，陆海涛，孟凡强，等.肥胖相关性肾脏病的临床特点及预后[J].中国医刊, 2020，55（3）：268-271

[2]杨阳，杨宗璐，柯亭羽，等.肥胖相关性肾病的治疗进展[J].医学综述，2020 年，26（7）:1283-1286

[3]温蕊，周广宇 ，赵圆圆，等.肥胖相关性肾小球病诊治进展[J].中国实验诊断学，2019，223（5）：927-930

本文首发：医学界肾病频道

本文作者：李响

审核专家：李青教授

责任编辑：cindy

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