活性氧肥胖(活性氧治疗的副作用)

• 1、《科学》：活性氧过多，核糖体撞车！科学家发现肥胖和衰老中，由活性氧介导的代谢失调机制丨科学大发现
• 2、番茄红素抗氧化效果是β-胡萝卜素的2倍多，西瓜、粉红葡萄柚里也有
• 3、哈佛揪出“熬夜猝死”元凶：不是大脑，不是心脏，而是肠道中积累的活性氧导致了问题

《科学》：活性氧过多，核糖体撞车！科学家发现肥胖和衰老中，由活性氧介导的代谢失调机制丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

随着科学的进步，人类的寿命和生活质量大大改善，但当代社会，能够持续获得高热量美味食物使得肥胖率显著升高，带来了2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血压和血脂异常等多种代谢疾病的高疾病负担。同时，这些疾病也是衰老过程中高发的疾病，随着老龄化社会的到来，搞清楚这种代谢失调的机制是非常重要的。

在肥胖和衰老过程中，活性氧（ROS）水平增加是驱动代谢失调的一个潜在因素，但目前还不清楚其中具体的调控过程。

在今天的《科学》杂志上，丹麦哥本哈根大学的研究人员发表了最新研究成果。

他们发现，肥胖和衰老带来的ROS增加能够激活由MAP3K家族中的ZAKα介导的核糖体毒性应激反应（RSR），核糖体停滞并发生碰撞，蛋白质翻译过程受损，导致代谢失调。靶向ZAKα的治疗可以减轻肥胖和衰老相关的代谢失调[1]。

ROS是一种已知的细胞应激物，可以激活MAPKp38和JNK，决定着细胞的命运。小鼠研究显示，JNK可以调节组织特异性和全身胰岛素敏感性、肝脏脂质沉积和脂肪因子的产生，MAPKp38可以调节β细胞的存活和脂肪组织的产热和脂质分解，因此二者的激活与肥胖和代谢综合征相关。

MAP3K家族包含21种人类激酶，虽然我们对它们的激活机制了解不多，不过前几年发现的，核糖体翻译损伤感受器ZAKα嫌疑很明显，它能够与核糖体结合，被核糖体的停滞/碰撞等异常激活，这种监测核糖体功能并将核糖体畸变转变为MAPKp38和JNK激活的过程就是RSR。

基于这样的前提，研究人员心里已经有了一套ROS如何导致代谢失调的猜想了，他们要做的就是验证它。

研究人员首先在细胞实验中发现，ROS的产生确实可以激活RSR，并且抑制蛋白质合成。核糖体是蛋白质翻译的关键工具，在ROS的干扰下，核糖体的翻译脚步停滞，随后赶来的核糖体躲闪不及，和前方核糖体发生碰撞“追尾”，这种异常情况激活了ZAKα和RSR。

哺乳动物只有一种Zak基因，编码两种不同的变体，而斑马鱼有两个独立的基因，分别产生ZAKα和ZAKβ，因此，研究人员构建了斑马鱼模型，分别敲除了其中一种zak基因，或两种都敲除。

未敲除的斑马鱼卵暴露在诱导产生的ROS中后，大多数幼鱼在3-4天内死亡，死亡前存在一系列的发育问题，单独敲除zakβ的幼鱼情况类似，但单独敲除zakα和两种都敲除的存活率大大提升，并且不怎么存在发育问题。这验证了ZAKα是ROS的关键下游因子。

斑马鱼幼鱼的生存率和畸形率（NAC为ROS清除剂）

在小鼠中，高脂高糖饮食喂养快速催肥了普通小鼠，导致了血糖控制受损和肝脏脂肪变性，但ZAK敲除小鼠情况要好很多。

研究人员对高脂高糖饮食喂养了5周的小鼠进行了磷酸化蛋白质组学研究，此时小鼠的ROS水平最高。他们发现，MAPKp38和JNK信号级联中多个成分的激活相关磷酸化位点，表现出高脂高糖饮食和Zak依赖性调节，在高脂高糖饮食喂养时，ZAK敲除小鼠肝脏的JNK2激活相关磷酸化减少，普通小鼠则没有这种变化。

由此，在肥胖小鼠模型中，研究人员验证了他们的猜想。如前所述，由于肥胖和衰老具有相似的代谢失调，研究人员接下来在14-16个月龄的老年小鼠中再次进行了验证。

衰老小鼠中，和以前研究的发现一致，雌性小鼠没有表现出明显的衰老诱导的代谢能力下降，雄性小鼠则较为明显，因此，研究人员主要在雄性小鼠中进行了实验。不出所料，普通的衰老雄性小鼠血糖控制能力显著变弱，而ZAK敲除小鼠还像小伙子时期一样。

在衰老过程中，无论是人类还是雄性小鼠，均存在脂肪组织的衰老相关变质，普通衰老小鼠相比年轻小鼠表现出更明显的棕色脂肪组织向白色脂肪组织样组织转变，而ZAK敲除小鼠变化不大。重新审视高脂高糖饮食喂养实验中的小鼠，研究人员也观察到了类似的保护作用，这也体现在ZAK敲除小鼠的棕色脂肪组织产热更多中。

衰老/年轻和普通/ZAK敲除小鼠的棕色脂肪组织

综上，这项研究揭示了肥胖和衰老导致的ROS增加引起代谢失调的机制，Zak基因缺失在小鼠中表现出了强有力的保护效果，因此，有必要继续开展研究，探索ZAKα作为代谢疾病的潜在药物靶点的潜力。

参考文献：

[1] Goda Snieckute et al., ROS-induced ribosome impairment underlies ZAKα-mediated metabolic decline in obesity and aging. Science 382, eadf3208 (2023). DOI: 10.1126/science.adf3208.

本文作者丨应雨妍

番茄红素抗氧化效果是β-胡萝卜素的2倍多，西瓜、粉红葡萄柚里也有

番茄红素是一种红色色素成分，含在一组称为类胡萝卜素（类胡萝卜素）的天然色素中，存在于蔬菜和水果中，如西红柿，西瓜和粉红葡萄柚。番茄红素所属的类胡萝卜素（类胡萝卜素）色素被认为具有抗氧化作用，其中番茄红素具有很强的抗氧化作用。番茄红素的抗氧化作用是β-胡萝卜素的两倍多，是维生素E的 100倍。由于这种抗氧化作用，番茄红素可有效预防各种疾病。

改善循环

番茄红素可以抑制坏的胆固醇被氧化，以此来避免血栓形成。血液在我们的血管中是帮助运送各类营养物质和氧气，这些物质帮助全身的细胞保持活性，如果循环受堵，就会导致免疫力下降，引发各类的疾病。

导致我们循环不好的典型症状就是血栓。血栓的形成就是血管内部大量的脂肪跟氧化物沉淀导致，最典型的就是胆固醇被氧化形成的血凝块堵塞血管。然而番茄红素具备很好的抗氧化性，番茄红素在血液中能阻止胆固醇氧化，避免沉淀以此来维持血液循环。良好的抗氧化性还可以保持身体年轻态。

预防和改善慢性病

番茄红素的抗氧化性对预防生活中的各类慢性疾病也有到一定的功效。慢性疾病的原因都跟不良的生活习惯息息相关，比如动脉硬化、高血压和糖尿病，许多都是不注重抗氧化，导致体内过渡的自由基引起。

动脉硬化跟高血压都是由于血液跟血管异常引起的疾病状态，这些病因很大的可能也是活性氧增加了坏胆固醇在血管沉淀导致。活性氧在体内过多会引起细胞跟器官的各种功能障碍，并引发相应的疾病。番茄红素就能很好的改善这种情况，综合掉我们体内多余的活性氧。

预防肥胖

番茄红素维持了全身的循环效率，可以让各类的器官、细胞得到充足的营养。细胞跟器官在充足的营养状态下，保持良好的代谢能力，代谢能力代表一个人的消耗能力，消耗能力越高，身体分解的脂肪自然越多。

同时番茄红素还可以防止脂肪细胞增加，脂肪细胞越少身体存储的脂肪能力就越弱。

改善肌肤

番茄红素还深深地参与美丽肌肤的生成和保持。体内的自由基除了影响血管以外，还会异化身体的胶原蛋白，一旦胶原蛋白被自由基损伤，就会出现下垂、斑点、皱纹等情况。加上紫外线的照射还会促进黑色素的沉淀。因此适当的摄入番茄红素可以保持肌肤的抗氧化作用，维持肌肤美白健康。

保护视力

番茄红素跟叶黄素是预防跟改善视力的营养素，当糖尿病性视网膜病变后，其中的番茄红素、叶黄素和玉米黄质的浓度就会下降，适当的补充番茄红素可以抑制这类的下降趋势。

图文综合于网络

哈佛揪出“熬夜猝死”元凶：不是大脑，不是心脏，而是肠道中积累的活性氧导致了问题

来源：WeLens ID:we-lens 作者 鱼羊

长期熬夜，不仅会变傻，更严重的是可能会猝死。

不过，致命的原因何在，数十年来科学界尚未给出答案。

而现在，来自哈佛大学医学院的最新研究给出了一个方向：

不是大脑，不是心脏，而是肠道中积累的活性氧导致了问题。

论文通讯作者，哈佛神经生物学助理教授Dragana Rogulia表示，他们的研究结果指出：

肠道在睡眠不足致死的过程中，起到了重要作用。

这项成果，登上了顶级期刊《Cell》。

鱼羊 栗子 发自 凹非寺

授权转自“量子位”(QbitAI)

致命因素在肠道

众所周知，睡眠是维持生命的必需品。

先前的研究已经表明，睡眠不足会导致许多严重的疾病，比如心脏病、2型糖尿病、肥胖症、抑郁症等等。

不仅如此，动物实验已经证明，长时间的睡眠剥夺会导致实验动物过早死亡。

由于睡眠是由神经元产生的，在此前的研究中，科学家们一直致力于寻找大脑跟这种致命性之间的关联。

比如，一种主流观点认为，与大脑修复有关的两个功能，是减少清醒时形成的突触，以及“洗脑”——脑脊液进入大脑清除有害物质。

不过，由于这些过程很难在清醒时诱发，也很难在睡眠期间抑制，其与睡眠不足导致的致命性之间的关系是未知的。

为了探明这些问题，哈佛医学院的研究人员在果蝇身上进行了一系列实验。

选择果蝇的原因，是果蝇有许多与人类同源的调节睡眠的基因，并且果蝇的生命周期较短，有利于实验观察。

通过基因控制的方式，研究人员让一种可以抑制睡眠的热敏蛋白在果蝇身上表达。

实验过程，这些果蝇被安置在29℃的环境中，这样热敏蛋白就能诱导神经元保持活跃，阻止果蝇入睡。

在这样的环境中，正常作息的对照组果蝇最多可以存活40天。

但在睡眠被剥夺的实验组果蝇中，第10天左右，死亡率急剧升高。并且在第20天的时候，就全部死亡了。

△蓝、绿两组为睡眠不足果蝇

研究人员比较了实验组和对照组果蝇的各个器官组织。

他们发现，睡眠不足的果蝇和对照组果蝇相比，包括大脑在内的大部分身体组织都没产生啥明显区别。

明显的区别，出现在肠道中。

睡眠不足的果蝇肠道中发现了大量的ROS（活性氧簇）堆积。

ROS是生物有氧代谢过程中的一种副产物，包括氧离子、过氧化物和含氧自由基等，具有高反应活性。

他们会大量破坏DNA和细胞内的其他成分，导致细胞死亡。

实验表明，ROS的累积会在睡眠剥夺的第10天左右达到峰值（下图第一行）。如果停止睡眠剥夺，ROS水平则会降低（下图第二行）。

△21℃下果蝇会恢复正常作息

并且，恢复睡眠的果蝇寿命也会恢复正常。

也就是说，是持续的睡眠不足导致了果蝇肠道中ROS累积。

同样的结果，也出现在小鼠实验中：睡眠剥夺会导致ROS在小鼠肠道的累积（尤其是小肠），引起氧化应激和细胞损伤。

拯救睡眠不足的果蝇

那么，ROS究竟在致死过程中扮演了什么样的角色？

首先，研究人员测试了数十种能够中和ROS的抗氧化剂。

其中，有11种可以作为食品补充剂，有效延长睡眠不足的果蝇的寿命，使其恢复到、或接近正常水平。

需要说明的是，这些补充剂并不能延长对照组正常果蝇的寿命。

食品补充剂虽然容易到达肠道细胞，但并不能排除其进入其他器官，发挥保护作用的可能性。

于是接下来，研究人员还通过基因控制，让果蝇的肠道大量产生抗氧化酶，去除ROS。同时，设置对照组，让果蝇针对神经系统的抗氧化酶过度表达。

实验结果进一步证实，中和肠道中累计的ROS，能够预防睡眠不足小鼠的死亡。

而对照组中，神经系统抗氧化酶过度表达的治疗效果并不明显。

下一步研究方向

睡眠，在当今这个时代越来越成为一个“问题”。

此前，北京朝阳医院睡眠呼吸中心发布的《中国睡眠质量调查报告》就显示，在覆盖全国所有省份的10万个被调查者中，16%存在睡眠时间不足6个小时的问题；有83.81%的被调查者经常受到睡眠问题困扰，其中入睡困难占25.83%，浅睡眠者有26.49%。

论文通讯作者Dragana Rogulia也指出，很多人知道熬夜不好，但仍然避免不了睡眠不足的问题。

而他们的这项最新研究，为改善睡眠不足带来的健康问题提供了新的思路。

Dragana Rogulia介绍，他们的研究“确定了一个核心问题”，一旦解决，至少对果蝇来说，不睡觉也不会意外挂掉。

不过，共同一作Yosef Kaplan Dor指出，目前的研究尚未揭示以下问题：

为什么睡眠不足会导致肠道内的ROS累积？为什么ROS累积如此致命？

接下来，他们将致力于找出ROS在肠道中累积，并造成生理破坏的生物学途径。

最后的最后，还是提醒各位战斗在修仙一线，总想拿起手机再看一分钟的盆友们：

虽然“保命”有望，但是熬夜伤身啊，伤身啊，伤身……

参考资料

论文地址：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.049

https://hms.harvard.edu/news/sleep-death-gut

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-06/hms-sda060120.php

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