菌治疗糖尿病(菌群调理糖尿病)

• 1、糖尿病引发腹泻 可尝试粪菌移植治疗
• 2、克雷伯菌肺炎，糖尿病人身体里的常客，不可不查
• 3、新型益生菌制剂或可成为2型糖尿病的“绿色”治疗方案

糖尿病引发腹泻 可尝试粪菌移植治疗

每天7至8次，持续5个月，这样的腹泻让小朱（化名）痛苦不堪，近日，小朱在南京医科大学第二附属医院进行了粪菌移植治疗，两次移植后，小朱的排便次数减少到每天一至两次。

小朱是一位Ⅰ型糖尿病患者，今年才21岁，因为长期腹泻，他曾到某大医院消化科进行肠镜检查，均显示正常，被告知无特殊治疗方法而出院。经当地医院内分泌科主任推荐，南京医科大学第二附属医院内分泌科粪菌移植治疗糖尿病并发症有很好的效果。2019年12月27日上午，小朱来到二附院内分泌科就诊，鲁一兵主任经过详细的问诊、检查，翻阅以前的病历和出院小结，认为可以进行粪菌移植治疗，随后邀请医院消化科张发明主任进行粪菌移植前会诊。30日和31日上午，小朱分别接受了两次粪菌移植。

令他和家人开心的是，粪菌移植的第一天，即12月30日晚上，腹泻就停止了，当天解成形大便一次，无腹痛、发热等反应。第二天晚上，小朱进食过多，解便2次，同样基本成形。与此同时，其使用的胰岛素量有所减少，血糖更加平稳，早上空腹血糖6.3mmol/L，餐后血糖6.2mmol/L。对于这样的结果，小朱和家人都感到满意，目前，小朱已经出院回家。

据鲁一兵介绍，随着糖尿病患病率逐渐增加，糖尿病胃肠道并发症变得十分普遍，糖尿病胃肠道并发症涉及多个部位，如食管、胃、小肠以及大肠，临床表现包括吞咽困难、腹痛、恶心、呕吐、消化不良、便秘、大便失禁以及腹泻，据统计大约50％病程长的糖尿病患者存在严重的胃肠道症状。糖尿病腹泻的发病与多种因素有关，包括胃肠道自主神经病变、肠道菌群失调、胆汁酸代谢障碍、胰腺外分泌不足、肛门括约肌功能障碍以及胃肠道激素改变等。

据悉，糖尿病腹泻常见于病程较长、血糖控制欠佳的中年糖尿病患者，男性多见，男女比例3：2。与其他原因导致的腹泻相比较，糖尿病腹泻通常与便秘相交替，间歇期可能持续数天、数周至数月不等。

针对糖尿病引起的腹泻，目前仅有的治疗方法效果有限，主要是针对腹泻症状减轻以及经验性的治疗。如饮食及生活方式干预、控制高血糖、治疗自主神经病变等。粪菌移植是指将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建具有正常功能的肠道菌群，以实现对肠道内外疾病的治疗，针对糖尿病引起胃肠疾病，南京医科大学第二附属医院内分泌科已经开展了粪菌移植技术治疗上述疾病和临床症状40多例患者，获得很好的临床效果，改善了患者的生活质量。

克雷伯菌肺炎，糖尿病人身体里的常客，不可不查

一位美丽的女士，参加完朋友的生日聚会开车回家，路遇交警例行检查。

反正没喝酒，只是吃了点甜品，自信地猛吹一口，结果呆住了：酒精阳性！

啥？抽血确认她的乙醇浓度为1000mg/L，什么情况？仪器坏了吧？女士自己肯定没饮酒，也没喝含有酒精的饮料……

她并没有说谎，交警同志的酒精检测仪也没坏。

这位女士患上了一种自酿酒综合征（也称肠道酿酒综合征），她身体里有一种细菌发生异常，吃了某些不含乙醇的高糖甜品后，这些细菌会把肠道当作酒窖，把甜品发酵酿酒，产生内源性酒精，血液中酒精浓度会剧增，甚至有的病人会达到醉酒的浓度，可判定为酒驾。

而且，越来越多的研究证实这种微生物可能会导致非酒精性脂肪肝病（病人没有长期饮酒史，却查出脂肪肝），后来这位女士对交警的规范执法表示感谢，解决了自己多年的疑惑：女士平时身材保持很好，但数年前却查出比较严重的脂肪肝，一直找不到原因，自己并没有暴饮暴食，没有肥胖，也不酗酒，原来是这个细菌在身体里搞副业。

人体通常都会自发产生少量酒精，但这类病人的肺炎克雷伯菌在体内产生的酒精量是正常人的4-6倍，摄入高糖食物后产生的酒精更多！

有研究者还做了个有趣的试验，他们选取了一些酒精肝病人的肠道菌群数据发现，非酒精性脂肪肝病患者中超过60%病人肺炎克雷伯杆菌阳性，而对照组人群中阳性率只有6%左右，相差10倍。

好了，有头脑灵活的人会说，以后被交警查到酒驾有借口了？

呵呵，想多了，这是个少见病，能治，而且医院能辨别出是否饮酒。不要以身试法心存侥幸，酒后莫开车！

是的，朋友们没猜错，这个细菌真的可以引起肺炎，尤其是糖尿病人，严重的甚至有生命危险。这种细菌最早是在1886年，从死于大叶性肺炎的病人肺中分离出来，归属变形菌门，肠杆菌目，肠杆菌科，克雷伯菌属，存在于健康人的呼吸道、胃肠道正常菌群中，在自然界水、谷物、肉类中也能分离到。

所以，尽管它能酿酒，却命名为肺炎克雷伯菌。而且它也不是专业的酿酒菌（酵母菌），酿出的酒并不好喝，口味比茅台、五粮液差远了，还能导致内源性酒精性脂肪肝病，要打压。

上面提到，这个肺炎克雷伯菌是个条件致病菌，在5-38%健康人肠道和1-6%健康人口咽部可以找到，不会引发健康人的肺炎（高致病力的菌株除外）。只有当身体免疫力下降，或者产生诱发因素的刺激才会引起肺炎，最常见的原因就是糖尿病，血糖控制不良。

当人体血糖长期处于高位时，一方面人体免疫监控会下降，免疫细胞受到糖衣炮弹的腐蚀，执法能力下降，会减弱吞噬某些病原菌的能力，平衡被打破；另一方面，坏细菌得到了大量糖水营养，就会趁机快速繁殖成群，到肺里搞事情，引发肺炎克雷伯菌肺炎。

肺炎克雷伯菌引发右肺大片炎症

这是一种非常聪明的细菌，它会用毛茸茸的菌毛和粘稠的荚膜多糖黏住人体细胞，同时粘稠的荚膜会阻挡住免疫细胞的吞噬，对抗血清杀菌；它的脂多糖成分能刺激身体产生炎症反应，引发脓毒症和脓毒性休克；这还不够，肺炎克雷伯菌具有铁载体系统，对铁的亲和力比人体细胞铁结合蛋白强，可以从人体正常细菌的铁结合蛋白中获取铁，而铁是细菌蛋白质的氧化还原剂，对细菌成长繁殖起重要作用。

是的，不止儿童成长离不开铁，细菌也离不开，细菌还会从人体细胞里抢劫铁，关键我们还抢不过它。

所以，糖尿病人控制好血糖，很重要！不要让糖衣炮弹腐蚀我们的免疫细胞队伍，也不要给细菌提供糖分营养。

细菌培养是诊断肺炎克雷伯菌感染的金标准。这个细菌可以引起人类肺炎、脑脓肿、泌尿系感染、软组织化脓性炎等，所以取病人的中段尿、血液、脓液或脑脊液等，涂抹到血琼脂培养基上培养18-24小时，可以出现圆形、灰白色的黏液样菌落，有些比较黏，挑一下可以呈丝状：

实际上，很多糖尿病人因为咳嗽、发热就诊，从胸部CT片上也能看出肺炎克雷伯菌肺炎的很多特点，这种肺炎分吸入性和血源性感染两种类型，其中血源性感染的病人常常伴有肝脓肿，是由于肠道里的克雷伯菌流窜到肝脏，失去管制大量繁殖，再通过血液入肺引起肺炎：

这是一位中年男子，多年糖尿病，比较倔强，血糖控制不太好，还经常喝点小酒，因为发热、咳嗽5天发现右肺大面积肺炎，伴有多发小空洞，有些空洞里有黏稠的脓液，因为比较稠厚不太容易咳出来，这是典型的肺炎克雷伯菌肺炎的CT表现。后来从痰液培养中发现大量肺克。

不必惊慌，控制好血糖后，这个细菌有敏感的抗生素可以消灭它们。

不过我们上面提到，克雷伯菌是一种非常聪明的细菌，容易对抗生素产生耐药性（对氨苄西林和替卡新林天然耐药），且不同的菌株对抗生素的敏感性差异很大，需要根据药物敏感试验结果选用合适的抗生素。

对肝脓肿的病人，需要在抗生素治疗基础上实施经皮肝穿刺引流，及时排出脓液，缩短疗程并减少并发症。

我是影像科豪大夫，分享小病例，传递正能量，欢迎关注！

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新型益生菌制剂或可成为2型糖尿病的“绿色”治疗方案

大家都知道，中国的２型糖尿病发病率居高不下。虽然基因因素影响着患病易感性，但生活方式和饮食结构的改变在其中也发挥重要作用。大量研究已证实，２型糖尿病能够影响到人体中作为“特殊器官”存在的肠道菌群的结构组成，同时肠道菌群也已被证明能够反作用于２型糖尿病[1]。

这不，2020年BMJ子刊一项多中心，双盲，随机安慰剂对照试验表明肠道接触新型益生菌制剂可以改善2型糖尿病餐后血糖的控制，并且其安全性良好[2]。

该新型益生菌制剂为按照动态药品生产管理规范（cGMP）生产的两类新型益生菌制剂，即WBF-010（含三种菌株）或WBF-011（含五种菌株）；试验于2017年10月22日至2018年6月1日在美国的六个中心招募了76名受试者，随机分配26、27和23个人分别接受每日两次的安慰剂，WBF-010或WBF-011方案，试验进行了为期12周的平行、双盲，安慰剂对照，概念性研究。

试验结果显示，与安慰剂组相比，服用WBF-011（包含菊粉，艾克曼菌，拜氏梭状芽胞杆菌，丁酸梭菌，婴儿双歧杆菌和Hallerobutyricum hallii）受试者的主要指标明显改善，WBF-011组的总葡萄糖曲线下面积显著下降（−36.1mg/dL/180min；p=0.0500；）。葡萄糖增量曲线下面积也较低（-28.6mg/dL/180分钟），糖化血红蛋白（A1c）降低了0.6（p=0.0540）。

据统计，这是首次将五种菌株中的四种用于T2DM患者的随机对照试验。这项概念性研究（临床试验编号NCT03893422）表明，该干预措施安全且耐受性良好，补充WBF-011可以改善餐后血糖控制，从而在糖尿病的整体饮食管理中发挥重要作用。

一起来认识一下人体肠道菌群

在人类肠道中，有1000余种细菌（包括需氧菌和厌氧菌）与人类共生，其中厌氧菌占总数的90%以上[3]。

需氧菌包括肠杆菌、葡萄球菌、链球菌、肠球菌等；厌氧菌有双歧杆菌、乳杆菌、消化链球菌、梭菌属、韦荣球菌属、真细菌属、普雷沃菌属、脆弱拟杆菌等。这些细菌在胃、空肠、回肠、结肠中的含量依次递增，总数约为3.8×1013～４×1013，其总数与人体内细胞数量大致相同[4-5]。

近年来，许多研究者通过实验研究证明，２型糖尿病和肠道菌群之间可彼此影响。目前，国外多项研究表明，２型糖尿病患者均存在明显的肠道菌群结构失衡，肠内梭菌／厚壁细菌比值明显升高，大肠埃希菌等有害菌水平明显上升，益生菌-双歧杆菌数量则明显减少。并且，研究指出双歧杆菌极大程度上和葡萄糖耐受水平呈正相关，这也提示肠双歧杆菌增多使肠道吸收单糖的含量增加，进而提升机体对胰岛素的敏感度[6]。此外，肠道菌群还可以使AMP活化蛋白激酶的活性下降[7]，抑制周边组织的葡萄糖摄取。

总之，越来越多的证据表明，2型糖尿病患者肠道菌群数量及功能均有所下降，缺少能够帮助消化膳食纤维并产生丁酸的有益菌株，而丁酸对平衡胰岛素水平具有重要作用。

说到这里，目前调节肠道菌群治疗２型糖尿病的治疗方法又包括哪些呢？

毋庸置疑，首先是抗菌药物，短期使用抗菌药物确有调整肠道菌群结构的作用，但长期使用抗菌药物反而导致菌群失调的不良反应也是显而易见的。

其次是益生元，益生元是指各种功能性低聚糖，也是膳食补充剂的一种。益生元通过有选择地刺激人体肠道中某一种或某几种有益菌的增殖与活性，进而改善人体健康。益生元在被服用后，基本不会被消化，它们会被肠道菌群发酵，产生短链脂肪酸，从而促进乳酸菌与双歧杆菌等益生菌的增殖。

再者就是粪菌移植啦，在一项小型的T2DM个体试点研究[8]中，由1011名健康受试者的粪便微生物组的移植使患者代谢明显改善。尽管这项研究提供了肠道微生物组与T2DM之间因果关系的早期证据，但考虑到社会接受度，安全性，可制造性方面的挑战，粪便移植并未被视为广泛适用的治疗方法。而益生菌可以潜在地解决这些问题，对于市售益生菌来治疗T2DM，也已存在多项随机对照试验，并且多项荟萃分析发现特异性菌株和混合菌株。

既往的试验为证明益生菌的功效，使用了市面上可买到的菌种，而这些菌种在2型糖尿病患者体内是否缺乏或减少尚不明确；

2型糖尿病与肠道微生物组的异常相关，特别是与饮食纤维转化为丁酸和其他短链脂肪酸有关的艾克曼菌和微生物的丰度下降有关；

提出二甲双胍治疗引起的丁酸生成物和粘液性艾克曼菌数量的增加，被认为是这一关键的抗糖尿病药物疗效的支持机制。

与安慰剂相比，目前使用二甲双胍的2型糖尿病患者，在为期12周口服含有产生丁酸盐菌和黏液艾克曼菌的新型益生菌制剂后血糖控制得以改善；

通过标准的临床手段，对于稳定的一线治疗（主要是二甲双胍）受试者群体，短期（餐后葡萄糖耐量试验曲线下面积）和长期（A1c）血糖控制指标均得到了改善；

试验无明显益生菌补充相关副作用。

对于与疾病相关的微生物种类的管理可能是改善2型糖尿病血糖控制或延缓疾病进展的新型饮食管理方式；

这些发现支持了更多的试验，并且涉及到更大的患者群体，更长的干预时间以及新型或不同益生菌制剂。

小编认为，现有成熟的降糖药物结合肠道菌群的调整可通过减少化学性药物的使用而降低其对人体的不良反应，通过调整肠道菌群结构来治疗２型糖尿病或将成为新型的且更加“绿色”的治疗方案！！

参考文献：

[1]劳一,李萍,宁兴旺等.肠道菌群与2型糖尿病的相关性研究[J].国际检验医学杂志,2020,41(13):1648-1651.

[2]Fanny Perraudeau,Paul McMurdie,James Bullard,et al.Improvements to postprandial glucose control in subjects with type 2 diabetes: a multicenter, double blind, randomized placebo-controlled trial of a novel probiotic formulation[J].BMJ Open Diabetes &Care,2020,8(1).

[3]JIA W,LI H K,ZHAO L P.etal.Gut microbiota;a po-tentialnew territory for drug targeting[J].Nat Rev DrugDiseov,2008,7(2):123-129.

[4]SENDER R,FUCHS S.MILO R.Are we really vastly out-numbered?Revisiting the ratio of bacterial to host cells in humans[J].Cell,2016,164(3):337-340.

[5]SENDER R,FUCHS S.MILO R.Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body[J],PLoS Biol.2016.11(8):1-14.

[6]BÄCKHED F,MANCHESTER J K,SEMENKOVICH CF,et al.Mechanisms underlying the resistance to diet-in-duced obesity in germ-free mice[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(3):979-984.

[7]葛斌,谢梅林,顾振纶等.AMPK作为治疗2型糖尿病新靶点的研究进展［J].中国药理学通报，2008.24(5):580-583.

[8]Vrieze A,Van Nood E,Holleman F, et al.Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome[J].Gastroenterology2012;143:913–6.