2型糖尿病并发症(2型糖尿病并发症能活多久)

• 1、2型糖尿病患者有哪些并发症？应该如何避免？
• 2、不同阶段的2型糖尿病患者有哪些并发症？应该如何控制病情？
• 3、2型糖尿病出现血管并发症的原因是什么？有哪些危害？

2型糖尿病患者有哪些并发症？应该如何避免？

2型糖尿病是一种以血糖增高为特征的慢性炎症性病症，到2045年全球患病人数预计达6．29亿。大血管病变和微血管病变是糖尿病的主要并发症。

大血管病变表现为动脉粥样硬化性病症，是2型糖尿病患者致残、致死的主要原因。

研究表明，有糖尿病无冠心病史的患者与有冠心病无糖尿病史患者有相似的死亡风险。

体内和体外研究证实，糖尿病患者血小板活性明显增高，包括血小板黏附、聚集以及血栓形成增强，血小板膜蛋白表达以及血小板更新速度增快。

Gremlin-1作为一种新型分子，具有广泛的生物学功能，最近的研究报道称激活的血小板可分泌Gremlin-1,而Gremlin-1与激活剂协同作用能活化血小板，并在2型糖尿病患者血浆中明显增高。

通过研究Gremlin-1在糖尿病患者中对血小板高活性的影响，以寻找更好的抗血小板治疗策略。

有学者从爪蟾蜍中枢神经脊中克隆出Gremlin基因，该基因可编码Gremlin-1、Gremlin-2、Gremlin-3三种蛋白。

Gremlin-1是一种在结构上十分保守的分泌型糖基化蛋白，位于染色体15q13–q15，与转化生长因子-β、血管内皮生长因子等多种蛋白同属于半胱氨酸结家族成员，最早发现表达于肿瘤内皮细胞、神经元、肺泡上皮细胞、单核细胞及巨噬细胞。

Gremlin-1是一种骨形态发生蛋白(BMP)拮抗剂与BMP-2、BMP-4和BMP-7结合起作用。

在胚胎发育时期，Gremlin-1通过抑制BMP介导的信号通路在胚胎发育和器官发育中发挥作用，特别是在肺、肾、心脏以及体轴和四肢的形成中。

Gremlin-1与血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)结合，介导VEGFR-2依赖的血管生成；可与酪氨酸中的单加氧酶及色氨酸中的单加氧酶作用激活蛋白ETA(YWHAH)发挥作用，影响人类肿瘤的发生发展；与Slit蛋白(一种分泌性细胞外基质蛋白)结合，介导神经发育。

Gremlin-1的异常表达与多种纤维化性疾病的发生发展有密切的关系，，如肺脏的纤维化，肝脏的纤维化，胰腺的纤维化，肾纤维化，心肌纤维化，晶状体及视网膜纤维化密切相关。

此外，Gremlin-1也在肉瘤和乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌、肾癌和结肠癌的发生发展起重要作用。

相关实验研究表明Gremlin-1在调节血管炎症、急性心肌梗死、心肌纤维化中起重要促进作用，这些疾病过程都离不开血小板的参与。

最近研究发现血小板作为Gremlin-1的另一重要来源，静息状态下Gremlin-1与P-选择素共同储存于血小板α颗粒中，在血小板活化剂如ADP的刺激下血小板激活释放Gremlin-1表达于血小板表面并进入到血液循环中。

血小板作为血栓形成和止血的关键介质，血小板颗粒库中含有广泛的促炎和抗炎的血管生成因子，这些因子同时能够调节血管损伤，从而将血栓的形成和血管炎症反应联系在一起，血管炎症常伴随着血小板活化和随后导致的血栓可能导致冠心病发生与发展。

巨噬细胞移动抑制因子（MIF）不仅在结构形态上独特也参与细胞免疫调节，具有类似于趋化因子功能，在炎症反应中起重要促炎作用。

动脉粥样硬化是一个多态因素影响的慢性的炎症性的病变过程，MIF在动脉粥样硬化进展中起重要调节作用。

MIF可调节动脉斑块的细胞构成而影响其稳定性，从而在急性血栓事件中十分关键。

Gremlin-1已被描述为MIF的内源性生理抑制剂，拮抗MIF的炎症调节作用，可调节MIF依赖单核细胞的黏附、迁移、分化、和存活。

有学者通过构建ApoE(-/-)小鼠冠状动脉粥样硬化模型，证实了Gremlin-1与MIF具有高度亲和力，能减轻MIF诱导的巨噬细胞分泌炎症因子TNF-α，抑制斑块的增长。

MIF同样表达在血小板中并且在血小板的活化过程中表达和释放，同样值得注意的是，血小板中的Gremlin-1和MIF的表达与释放并不同步。

血小板释放MIF是由凝血酶、胶原触发的，而不是ADP触发的，在激动剂刺激2小时后在活化的血小板的上清液中可以检测到MIF高水平表达，而Gremlin-1在ADP、CRP共同刺激下释放的速率明显快于MIF单独作用。

这表明，无论是否存在促炎细胞因子MIF，血小板衍生的Gremlin-1都是一种潜在的血小板炎症活性介质。

虽然Gremlin-1是MIF天然的拮抗剂，但Gremlin-1除了拮抗MIF的促炎作用外仍有独立的其它生理作用。

在急性心肌梗死（ACS）和稳定冠心病（CAD）患者血清中Gremlin-1水平明显增高，可能与调节循环中血小板的激活状态相关，从而调节CAD患者的血栓形成。

ACS患者冠脉内血栓切片中可检测到Gremlin-1的沉积。Gremlin-1本身并不能直接诱导血小板活化，但它却能与血小板活化剂如ADP，CRP，TRAP等在血小板激活中发挥协同作用。

相关实验表明在重组的Gremlin-1作用的前提下，即使是低剂量甚至低于阈值的血小板活化剂也能充分活化血小板。

但在血小板活化剂存在的情况下Gremlin-1使血小板活化的具体机制有待进一步研究。

糖尿病患者有许多并发症如冠心病。动脉粥样硬化是冠心病的主要原因，明显特征是内皮功能障碍和血管炎症反应。

持续的炎症反应及高胆固醇积聚可诱导单核细胞的迁移及血小板激活，以及炎症介质如C-反应蛋白(CRP)、促炎细胞因子、粘附分子都可介导动脉粥样硬化进展，慢性炎症反应与糖尿病有关。

其特征是细胞因子增加，高血糖诱导炎性细胞因子的表达并导致其激活。近来临床研究发现冠心病患者血清Gremlin-1水平明显增高。

但不论患者为稳定性冠心病或急性冠脉综合征，在对T2DM患者的临床研究中，发现糖尿病患者血浆中Gremlin-1的总含量明显高于非糖尿病患者。

合并糖尿病的冠心病患者血清中Gremlin-1水平明显高于不合并糖尿病的患者。Gremlin-1可导致血小板活性增高，糖尿病患者血小板活性明显增高，不难推测Gremlin-1在糖尿病患者血小板高反应性十分重要。

氧化应激在糖尿病血小板反应性增高中起重要作用尤其是血小板糖蛋白VI（GPVI）受体介导的氧化应激。

血小板特异性受体糖蛋白VI（GPVI）作为潜在的抗血栓靶点。II型糖尿病患者的血小板表面受体GPVI高表达，GPVI表达增加与心血管事件的不良临床结局相关。

有学者通过动物实验证实高血糖通过GPVI依赖的方式导致血小板活性氧（ROS）增加，进而增加血小板的高反应性，而积极控制血糖能抑制这种作用。

糖尿病状态下GPVI介导的氧化应激是否促使血小板分泌Gremlin-1尚不确定。研究发现胶原通过GPVI受体激活血小板依赖于Rho家族的小GTP酶，其中Rac-1介导的IP3信号通路不可缺少。

Rac1(-/-)的血小板在胶原的刺激下不能形成血栓，我们可以通过体外研究Rac-1相关信号通路是否参与Gremlin-1的分泌，从而判断Gremlin-1的表达和释放是否依赖血小板GPVI，是否通过减少Gremlin-1分泌来抑制血小板活化达到糖尿病患者的抗血小板治疗。

活性氧(ROS)

氧化应激在与慢性疾病相关的心血管疾病的发生和发展中起着关键作用，如糖尿病。

在糖尿病患者中氧化应激反应增加，其中主要影响物质为活性氧(ROS)，包括超氧化物歧化酶(O2—)、过氧化氢(H2O2)等在血小板活化中起重要作用。

在糖尿病患者中活性氧的异常积累导致了活性氧产生和清除的失衡。蛋白质糖基化、高血糖和糖代谢改变可导致糖尿病患者的氧化应激反应增强。

糖尿病可引起血小板功能改变，但其细胞内机制和活性氧在这些改变中的作用目前尚不清楚。

人类血小板中活性氧的主要来源包括NADH/NADPH氧化酶、超氧化物歧化酶和激活的环氧合酶以及磷脂酰肌醇相关代谢。

ROS，特别是超氧阴离子(O2—)和过氧化氢(H2O2)在人体静息状态下不断产生并被清除。

在糖尿病患者中大量的生理激动剂增加了人血小板中的活性氧，因此与血小板过度活跃相关的自由基的产生增加，这可能增加了糖尿病患者血栓形成的风险。

在糖尿病中，高浓度的活性氧可以通过不同的方式改变血小板的功能，包括钙动员的改变，酪氨酸磷酸化的增加和血小板膜糖蛋白的过度表达。

H2O2可通过刺激花生四烯酸（AA）和磷脂酶C途径的释放起到第二信使的作用，另外，H2O2还可通过激活几种激酶，如Bruton酪氨酸激酶(BTK)、MAP激酶、JAK和SRC家族的蛋白来刺激酪氨酸磷酸化。

已证实，与正常血小板相比，糖尿病患者的血小板对凝血酶的反应表现出内源性活性氧生成增加，细胞内Ca2 和酪氨酸磷酸活性氧的生成增加以及脂质过氧化增加了糖尿病血小板中微粒的形成而增强了血小板的活化。

NO/cGMP途径

NO/cGMP途径是血小板抑制的一个公认的机制，人类血小板有自己的一氧化氮合酶（NOS），它不依赖于钙离子。

一氧化氮(NO)通过增加胞浆鸟苷酸环化酶（cGMP）浓度抑制血小板活化和聚集。

糖尿病患者血小板NOS活性明显低于健康人，提示NOS活性降低可能在糖尿病血管并发症的发病机制中起一定作用。

已证实，在糖尿病患者血小板胞浆中的基础NOS活性降低。另外，发现在糖尿病和肥胖症患者中血小板cGMP活性和反应性降低，这可能与提高胞内钙离子相关。

与此相一致的是，高血糖可抑制血小板NO的生成。在糖尿病中，NO的耐药性很大程度上与O2—对NO的“清除”和可溶性鸟苷酸环化酶失活有关。

胰岛素的抗血小板聚集作用主要归因于NO介导的cGMP和腺苷酸环化酶（cAMP）的增加。

NO可通过NO依赖的鸟苷酸环化酶激活和cGMP介导的蛋白激酶（PKG）诱导血管扩张剂刺激磷酸化蛋白(VASP)磷酸化，NO依赖的VASP磷酸化在抑制血小板活化中起关键作用。

已有证据表明糖尿病患者表现出血小板高反应性，以及血小板活化参与糖尿病心血管并发症的发生，血小板形态和功能改变可能是糖尿病微血管病变和大血管病变发病加速的决定性因素。

因此，了解血小板高活性的机制对于开发降低糖尿病患者血小板高聚集性和心血管并发症的新策略是必要的。

不同阶段的2型糖尿病患者有哪些并发症？应该如何控制病情？

糖尿病(DM)是一种由遗传和环境等多种因素共同引发的以长期血糖高水平为主要特征的代谢性疾病，常因胰岛素缺乏和作用减退引起糖脂代谢紊乱造成器官及组织的损伤。

我国糖尿病患者数量庞大，患病率逐年升高，2010年中国疾控中心调查表明，我国18岁及以上人群糖尿病患病率为9.7%；2013年糖尿病标准化患病率为10.4%，到2017年上升至10.9%；2020年中华医学会糖尿病学分会将患病率更新为11.2%，且呈年轻化、城市化等趋势。

我国2型糖尿病(T2DM)患者占糖尿病总数的90%以上，其多种慢性并发症，尤其是血管并发症。

包括糖尿病肾病(DN)、糖尿病视网膜病(DR)、糖尿病大血管病变等，可导致多组织及器官系统的功能障碍甚至衰竭，也是糖尿病致残、致死的主要原因。

T2DM与肥胖的关系毋庸置疑，一些研究表明，T2DM患者伴有肥胖者大多合并脂代谢紊乱，即“脂毒性”学说，其特征是血浆游离脂肪酸(FFAs)浓度全天升高。

游离脂肪酸是甘油三酯(Triglyceride,TG)的分解产物，并在脂肪代谢和细胞能量代谢中起到枢纽作用。

游离脂肪酸以磷脂的形式参与构成所有细胞膜和细胞器膜，也是多种激素信号传导分子的前体，FFAs水平升高时就会造成细胞和细胞器的结构损伤和功能障碍以及多种信号调节通路中断，构成多种疾病的病理基础。

机体摄入的FFAs以甘油三酯的形式储存在脂肪细胞中，当FFAs升高超过脂肪细胞储存能力后，脂肪细胞增生肥大甚至破裂，导致FFAs在非脂肪的组织器官处异位沉积，干扰肌肉、肝脏、胰腺等组织的代谢作用。

造成脂肪性肝炎、胰岛素抵抗(IR)和β细胞功能受损等异常，升高的FFAs同时会引起β细胞凋亡，使胰岛素的合成和释放减少，同时还会抑制胰岛素受体组织对葡萄糖的利用。

脂肪细胞除了作为FFAs的储存库外，也是人体最大的内分泌器官，可以产生多种细胞因子.

在2型糖尿病患者中，脂肪细胞合成的血管紧张素、纤溶酶原激活物抑制剂-1、肿瘤坏死因子α等炎症因子释放加速，促成了慢性炎症反应状态，加速了胰岛素抵抗的发展。

与此同时，上述多种机制参与了氧化应激、内质网应激、炎症等，共同引起血管内皮细胞损伤，构成动脉粥样硬化斑块和血栓形成的基础，进而加速了糖尿病血管并发症的发生发展。

然而FFAs在上述致病过程中的作用并不简单，FFAs主要分为饱和脂肪酸(SFA)和不饱和脂肪酸(UFA)，后者依据双键数目进一步分为单不饱和脂肪酸(MUFA)和多不饱和脂肪酸(PUFA)，血清中FFAs的成分也受地区、人种、饮食构成的影响。

有研究报道不同类型FFAs与糖尿病的利害关系不尽相同，如SFA比例升高不仅可以抑制胰岛素的合成和释放，也导致胰岛细胞调亡加速胰岛素抵抗，并可诱导血管内皮细胞单核细胞趋化蛋白-1和细胞间黏附分子1的聚集，导致对血管内皮的损伤，进而加重血管并发症的发生发展。

但有研究指出也不是每一种的SFA都具有相同的效应，可能与SFA碳链的长短有关，具体的证据并不充分，还有待进一步研究。

相反，一些长链PUFA尤其是w3不饱和脂肪酸可能具有对抗炎症及减轻胰岛素抵抗的作用，但至目前为止，相关研究数量较少，且结论不一。

越来越多的证据表明关注单个脂肪酸对于T2DM及其并发症的影响比关注总脂肪酸或者某一类的脂肪酸更重要。

代谢组学是研究机体内小分子代谢物的热点技术，可以明确代谢物含量的变化和代谢通路的作用机制，糖尿病作为一种典型的代谢性疾病，代谢组学的发展推进了糖尿病患者的早期诊断和治疗。

液相色谱质谱联用技术(LC-MS)是常用的代谢物分析鉴定技术，可以对血液样本中的游离脂肪酸成分进行定量检测，有助于进一步探究每一种FFA对T2DM的影响。

随着医疗水平和人们意识观念的提升，人们对于糖尿病、高血压(hypertension,HBP)等慢性疾病的关注度日益提高，面对群众对健康问题更高的期待，糖尿病及其并发症的早期诊断、早期预防成为临床和科研工作的重中之重。

糖尿病血管并发症包括糖尿病大血管并发症和糖尿病微血管并发症，是导致患者残疾、死亡的重要原因，这意味着减少糖尿病血管并发症的发生，延缓其发展，减轻其危害对T2DM患者的治疗和改善预后及提高生活质量的重要性。

糖尿病大血管病变指糖尿病导致的心脑血管病及周围血管疾病，是糖尿病致死的主要原因。糖尿病肾病是一种微血管并发症，我国DN患病率高达21.8%，且无法得到根治。

糖尿病视网膜病变也是糖尿病常见并发症，恶性发展将导致患者视觉减退甚至失明，是导致成人失明的首要原因。

大量研究表明，无论糖尿病微血管病变还是大血管病变的发生都与脂代谢紊乱、氧化应激(OS)、内质网应激(ERstress)、炎症和细胞凋亡、内皮细胞损伤等一系列生化和生理变化有关。

FFAs是脂质代谢的关键，同时也是信号传导分子，还参与组成细胞膜，在病理升高时不仅能诱发、加重T2DM，还能引起或加剧血管损伤、炎症、动脉粥样硬化(atheroscleROSis,AS)和心脏病等，并在上述机制中都起到一定作用。

游离脂肪酸的种类繁多，包括饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸，在糖尿病的发病和血管并发症发生发展中扮演的角色也并不同.

更值得一提的是，相比较总体游离脂肪酸水平对机体代谢的影响，研究其不同成分独立的FFA对于疾病病理生理的作用更具有意义。

有研究测定了T2DM患者体内23种游离脂肪酸的水平，发现T2DM患者血游离脂肪酸谱成分中亚油酸(占31%)、棕榈酸(占28%)、油酸(占15%)、花生四烯酸(占9%)、硬脂酸(占8%)为主要组成部分，这与国内外大部分报道一致。

随后将研究对象按T2DM合并血管并发症的情况分组，探究每一种游离脂肪酸对于T2DM血管并发症的影响。

研究发现，与单纯T2DM患者相比，不论合并哪种血管并发症的患者血棕榈酸、硬脂酸水平显著升高(P<0.05)，这与国内外许多相关实验的结果相印证。

棕榈酸和硬脂酸都是长链SFA，来源于饮食或内源性TC转化，棕榈酸在脂类膳食中占据很大比例。

SFA在机体中水平过高时将不能被彻底转化为TG或进行β氧化，反而与鞘氨醇酯化生成神经酰胺或其他有毒的复合脂质，导致活性氧增加，进一步引起内质网应激和线粒体功能障碍、OS等病理变化，加重IR。

棕榈酸的积累还导致胰岛素抵抗和棕榈酸盐长期暴露，会阻碍β细胞的分泌能力，增加β细胞凋亡。这些机制共同导致炎症、胰岛素抵抗和细胞凋亡，并促进了T2DM的发生发展。

此外，上述过程在T2DM病程时间长或者血糖管理不佳的患者体内的影响更大，会加重胰岛β细胞损失和随之而来的胰岛素分泌不足，并加重血管并发症发生发展的危险。

同时，有研究表明，棕榈酸不仅是AS的促成因素，还可以通过激活toll样受体4(TLR4)和NLRP3炎症小体来增加线粒体功能障碍，导致慢性炎症并促进心脏成纤维细胞的衰老和凋亡，还可以影响心房肌结构和电生理，导致心脏纤维化和肥厚及严重的心律失常。

此外，棕榈酸是活性氧(ROS)的重要来源，ROS介导的氧化应激反应在血管平滑肌细胞损伤中也发挥作用.

有助于动脉粥样硬化斑块和血栓的形成，还会影响肾素血管紧张素系统(RAS)，导致血压失调，并对肾脏造成损伤。

过量的棕榈酸通过上述不同机制诱导内皮功能障碍进而加重血管并发症的危害，另一方面，包括棕榈酸在内的SFAs会通过改变载体蛋白的构象而阻碍锌离子发挥凝血调节的作用从而促进血栓形成。

同时，在研究中建立的有序Logistics回归分析模型中同样证实，棕榈酸与患有更多血管并发症风险呈正相关(OR=1.001，P=0.006，95%CI=1.000～1.001).

每当棕榈酸增加1nmol/ml，发生多一种血管并发症的风险增加至原先的1.001倍。

有研究确定了高SFA饮食，如动物脂肪、加工肉类等，与高水平空腹血糖等T2DM生物标志物有关，说明了饮食摄入SFA对T2DM的发生的危险性。

同时，有研究分析了不论是饮食来源的棕榈酸，还是循环血液中的棕榈酸都与血管疾病风险相关。

结合实验结果，充分说明了棕榈酸对T2DM血管并发症的发生发展有一定的预测和诊断价值.

同时，控制食物中棕榈酸的摄入或者通过运动等健康生活方式加速棕榈酸氧化等方法可能会减少糖尿病患者血管并发症的发生，或者延缓其不良事件的发展。

除上述棕榈酸和硬脂酸外，亚油酸、油酸等一些其他的FFA成分也被研究证实对糖尿病血管并发症有影响，可以看出他们在糖尿病血管并发症组中升高，但差异无统计学意义。

可能与研究对象服用降脂药、不同国家地区的饮食差异或者样本量有限等因素有关，研究结果缺乏普遍性。

FFA是较一般血脂指标更加敏感，对于血管并发症的预测意义更大的指标。

为健康查体人群或糖尿病高危人群完善血游离脂肪酸谱的测定有益于糖尿病和其血管并发症的诊断与预防，控制饮食中有害脂肪酸的摄入对疾病的预防和发展有利。

高血压是心血管疾病和糖尿病的共同危险因素，糖尿病患者60%-80%合并高血压，这类患者中风死亡和患有冠心病的风险大大提高，DN、DR的进展也加快了。

研究也证实了收缩压越高，患T2DM血管并发症风险越高，每增加1mmHg，患有多一种T2DM血管并发症可能性是原先的1.019倍。

但舒张压的影响并不显著，可能与患者的降压治疗或者单次血压的偶然性相关，进一步研究可以通过多次记录血压波动等方法完善实验。

血压对比其他危险因素更易于监测和控制，早期降压便可使糖尿病患者获益，同时具有降压和降糖作用的新型降糖药有很大的前景。

研究中还发现了T2DM微血管病变组HbA1C水平高于T2DM大血管病变组。

HbA1C反映了一段时间内血糖的控制水平，已被证实是T2DM的独立危险因素，并在2020年中国糖尿病防治指南中被列为T2DM的诊断标准之一。HbA1C也可作为DN患者病情恶化的指标。

2型糖尿病出现血管并发症的原因是什么？有哪些危害？

2型糖尿病(T2DM)是一种进展性疾病，其特征是由于胰岛素分泌改变、胰岛素抵抗(IR)疾病或两者兼而有之引起的高血糖。

全世界约有1/11的成年人患有糖尿病，其中90%患T2DM。采用世界卫生组织诊断标准，中国成人总糖尿病的加权患病率为11.2%，较前逐步上升。

T2DM作为一种常见的并且对患者生活质量具有严重威胁的慢性疾病,积极探索其发病机制，对于预防其并发症的发生、降低并发症导致的死亡率具有重要意义。

Asprosin是一种主要由白色脂肪组织分泌的新型脂肪因子，其可在多种器官及组织中表达，具有促进肝糖合成、抑制胰岛素分泌，刺激食欲以及保护心肌细胞、改善心功能等作用。

Asprosin的发现

Asprosin是一种禁食诱导的糖原激素，2016年由Romere等人在研究新生儿早衰症的发生机制过程中发现并首次描述了该激素。

新生儿早衰症患者的特点是极度消瘦、脂肪营养不良、低热量消耗和能量消耗，研究人员发现这些患者的凌晨空腹胰岛素(FIns)水平仅为正常人的50%左右，而血糖水平却表现正常。

继而研究者进一步通过实验发现，NPS患者表现出FBN1基因的突变，导致该基因编码的Asprosin水平显著降低。

Asprosin的结构分布及生理功能

Asprosin是一种大小为30kDa的小蛋白分子，它有三个潜在的N-糖基化位点(该蛋白的细菌重组形式为非糖基化，大小为17kDa)，循环浓度在纳摩尔水平。

Asprosin由FBN1基因的两个外显子(第65、66外显子)编码，该基因也编码原纤维蛋白前体。

原纤维蛋白前体经弗林蛋白酶裂解可产生一种含140个氨基酸残基的C末端蛋白片段分子，Asprosin即为该C末端蛋白片段分子。

中枢神经系统和外周器官如肌肉、大脑、肝脏等组织均可合成分泌Asprosin。此外，近期研究发现Asprosin还来源于小叶间条纹管、小叶间管颌下腺和腮腺等唾液分泌相关器官。

而用qPCR法检测不同WT-C57Bl/6小鼠脏器中FBN1mRNA的表达，可观察到白色脂肪组织显示出最高的FBN1mRNA表达，这与RNA-Seq数据集的结果一致。

此外，研究显示3T3-L1脂肪细胞能够产生和分泌Asprosin，而前脂肪细胞C3H10T1/2则不能；且与野生型小鼠相比，脂肪组织基因切除的小鼠(Bscl2-/-小鼠)血浆中的Asprosin水平降低了两倍。

以上发现提示白色脂肪组织是Asprosin的主要来源。与Asprosin的合成分泌相对应，Asprosin的受体在中枢神经系统和外周器官中均有表达,如肝、大脑、骨骼肌，但Asprosin与相应的受体之间的具体作用机制尚不明确。

与经典的负反馈调节方式相同，血糖可作为负反馈回路中Asprosin分泌的负影响因素。

此外，机体的脂肪量、能量摄入的改变(禁食与进食)、性别、运动、及其他脂肪因子(如瘦素、鸢尾素)也可影响Asprosin的分泌。

基础研究和临床研究显示Asprosin具有促进肝糖合成、调节胰岛素分泌，刺激食欲的作用。此外，研究发现Asprosin还与多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝等代谢性疾病有关。

近年来研究表明Asprosin还具有保护心肌细胞、改善心功能，调节炎症以及促进胰岛β细胞凋亡的作用，提示Asprosin在能量代谢中可能发挥重要作用。

Asprosin与胰岛素抵抗

IR是T2DM重要病理特征之一，现有研究指出Asprosin与IR密切相关。Romere等研究发现在IR状态下，可观察到Asprosin水平升高和高胰岛素血症的代偿模型，但使用特异性抗Asprosin抗体可使上述效应正常化。

研究显示Asprosin还可通过炎症影响骨骼肌胰岛素抵抗。Jung等研究发现Asprosin通过蛋白激酶C-δ/肌浆网钙ATP酶2介导的内质网应激及炎症途径损害肌肉细胞对胰岛素的敏感性，导致骨骼肌IR增强。

研究显示，Asprosin可能通过G蛋白－cAMP－蛋白激酶A信号通路以竞争性饱和的方式与肝脏中的受体结合，刺激肝葡萄糖释放。

此外，Asprosin还可通过OLFR734受体发挥作用，在空腹和肥胖状态下诱导肝脏产生葡萄糖。多项临床研究证实Asprosin与IR密切相关。

Alan等招募了78名多囊卵巢综合征患者和78名年龄匹配和体重指数匹配的对照者，测定受试者的代谢和激素参数及Asprosin水平，结果显示与对照组相比，多囊卵巢综合征患者的循环Asprosin水平升高；Asprosin水平与IR、BMI和游离雄激素指数呈正相关。

另外，有研究发现，在T2DM患者中，研究显示循环Asprosin水平与空腹血糖、TG、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素分泌指数相关。

Asprosin与胰岛素分泌

多项研究显示Asprosin与胰岛素分泌有关，并可影响胰岛素分泌。

基础研究显示，对正常小鼠进行连续10天的rAsprosin或重组绿色荧光蛋白(rGFP)皮下注射处理后，测量两组小鼠禁食2小时后的血糖和胰岛素水平，结果显示rAsprosin皮下注射组的小鼠血糖升高，同时胰岛素水平出现代偿性升高。

Lee等以rAsprosin处理MIN6细胞和人原代胰岛β细胞，发现其以剂量依赖的方式减少胰岛素的分泌并促进炎症反应、细胞功能障碍和凋亡，并且提高了caspase3的活性。

同时该研究发现，Asprosin诱导炎症反应并促进小鼠胰岛素瘤细胞凋亡的作用主要由TLR4/JNK途径介导。此外，临床研究进一步证实了Asprosin与胰岛素分泌的相关性。

Wang等将受试者分为糖代谢正常、血糖调节受损组以及T2DM组，发现血糖调节受损组Asprosin水平明显升高；相关分析表明Asprosin水平与FPG、HbA1c、TG呈正相关；Asprosin浓度与多项第一阶段胰岛素分泌指标呈负相关。

国内一项研究通过测定不同胰岛素水平下血清Asprosin水平，发现与对照组相比，高胰岛素血症组的血清Asprosin水平显著升高，且糖刺激后其Asprosin调节功能受损；空腹血清Asprosin水平与高胰岛素血症的发生独立相关。

T2DM大血管并发症包括冠心病等多种心血管疾病(CVD)，其病理基础为动脉粥样硬化，CVD是糖尿病患者死亡的主要原因。近年来研究发现，Asprosin与CVD密切相关。

Acara等对不稳定型心绞痛患者进行研究，发现血清Asprosin水平与冠脉造影Syntax评分存在显著正相关，证实Asprosin可作为预测不稳定型心绞痛与急性冠脉综合征患者病情严重程度的生物标志物。

而另一项临床研究，检测了281例行冠状动脉造影术检查的患者的Asprosin水平，发现稳定性心绞痛、急性冠脉综合组患者的Asprosin水平较正常组显著降低，并与冠心病的呈负相关。

在细胞水平上，Zhang等证实Asprosin通过激活ERK1/2和PI3K/AKT通路，上调SOD-2抗氧化酶的表达，抑制自由基的进一步产生，减轻自由基诱导的间充质干细胞损伤和凋亡。

Wen等进一步证明了Asprosin可通过缺氧诱导的凋亡来保护心肌细胞；在临床试验中，该团队证明，与Asprosin水平较低的扩张型心肌病患者相比，Asprosin水平较高的患者发生不良临床结局的风险较低。

进一步研究显示，Asprosin与糖尿病大血管并发症之间也存在较多联系。有研究显示T2DM合并颈动脉粥样硬化组的Asprosin水平显著高于对照组，这与夏虹等研究结果一致。

此外，研究发现，Asprosin与T2DM患者的IR和TC/HDL-C比值相关。上述研究提示均提示Asprosin可能参与动脉粥样硬化疾病的发生、发展。

由于Asprosin与肥胖、葡萄糖和脂质代谢等不利于心血管系统功能的因素有关，因此，在一定程度上，降低血清Asprosin水平有利于T2DM患者的心血管系统。

而在T2DM小鼠模型中，Asprosin可通过抑制心脏微血管内皮细胞内的氧化应激反应，改善T2DM模型小鼠心脏功能。

另有研究显示，Asprosin能够抑制高糖环境下氧化应激介导的心肌细胞凋亡，提示这可能糖尿病心肌病的一种自我保护机制。

需要注意的是，基础与临床研究结论的差异原因暂不明确，这可能需要进一步开展更多的研究证实Asprosin与CVD之间的关联。

近期一项研究评估了新诊断的T2DM患者接受SGLT2抑制剂治疗后血清Asprosin水平的变化，研究人员对实验开始时及治疗24周后结束时的患者的血清Asprosin都进行了测量，结果显示，接受SGLT2抑制剂治疗的患者与安慰剂治疗组相比，血清Asprosin中位数水平显著降低。

研究人员认为这一现象可能与以下原因有关：1.血清Asprosin与糖代谢直接相关，这在以前多项研究已经得到证实。

2.SGLT2抑制剂可以增加白色脂肪组织的利用率，其可能通过增加脂肪组织消耗，从而减少白色脂肪组织分泌的Asprosin的合成和释放。

既往研究表明，SGLT2抑制剂具有独特的降血糖作用和良好的心血管保护作用。因而，SGLT2抑制剂可能通过降低血清Asprosin水平从而保护心血管系统。

该研究间接性可以说明血清Asprosin对心血管系统可能不利，但这一作用尚不清楚，尤其是一些基础研究显示其对心血管系统有利，结论的矛盾性尚需大量实验证实Asprosin是否为心血管系统的保护性因素。

Asprosin与糖尿病大血管并发症密切相关，值得注意的是，Asprosin作为糖尿病大血管并发症的保护性因素或危险性因素尚无明确定论。

上述实验结论的差异可能与实验研究纳入的人群、样本量、检测方法及机体代谢状态不同有关。Asprosin与糖尿病大血管并发症之间的具体关系及相应的机制还需要进一步研究。