自体干细胞治疗糖尿病(自体干细胞治疗糖尿病的临床研究)

• 1、血液干细胞逆转Ⅰ型糖尿病
• 2、自动化为细胞治疗“提速”
• 3、朱大龙教授｜干细胞治疗糖尿病，在规范中不断前进

血液干细胞逆转Ⅰ型糖尿病

16日发表在《科学转化医学》杂志上的重要研究成果显示，美国波士顿儿童研究所科研人员，通过注入预先处理过的血液干细胞产生了更多的蛋白质PD-L1，抑制了机体自身免疫反应，成功逆转了小鼠模型Ⅰ型糖尿病的症状。

保罗·菲欧瑞纳说：“当注射这些细胞时，真的会改变免疫系统。”研究人员把来自胰腺的、能产生胰岛素的治疗用血液干细胞注射给小鼠后，几乎在短期内治愈了糖尿病，三分之一的小鼠在生命期内血糖也都维持在正常水平。

此前的研究尝试用自体骨髓移植等免疫疗法治疗Ⅰ型糖尿病，希望遏制自身免疫系统攻击人体胰岛细胞，但此类努力均以失败告终，患糖尿病的小鼠和人类血液干细胞的免疫调节能力受损情况并未好转。

此次研究证实，PD-L1蛋白质不仅能通过基因疗法起作用，还能通过小分子预处理方法产生并起作用。菲欧瑞纳率领的研究团队以无害病毒为载体，将健康的PD-L1基因导入干细胞，进而逆转了小鼠的糖尿病症状。此外，该团队还证实了，通过三种小分子“干扰素”处理细胞可以达到同样的效果。

这是一种治疗糖尿病的新型手段，其优点在于没有任何排异反应，因为病人用的是自己的细胞。现在，该团队正致力于优化用于调节血液干细胞的小分子“鸡尾酒”，并在与美国食品和药品管理局（FDA）的新药预研会议上，获得了在Ⅰ型糖尿病患者中进行临床试验的支持。（记者 房琳琳）

自动化为细胞治疗“提速”

■记者 张思玮

去年6月22日，国家药品监督管理局正式受理了复星凯特第一个CAR-T细胞治疗产品的上市申请。不久后，药明巨诺公司生产的瑞基奥仑赛注射液也获批上市，成为国内第二款获批上市的CAR-T细胞疗法产品。

就在今年年初，北京亦庄细胞治疗中试基地全面竣工。作为全国规模最大的细胞治疗产业专业载体、北京市首个精准定位发展细胞治疗产业的专业化载体，该基地将加快构建细胞治疗全产业链，助力北京生物医药产业高质量发展。

细胞治疗领域的好事连连再次激发业内热情。不过，这在上海市公共卫生临床中心外科主任医师、全国卫生产业企业管理协会细胞治疗产业与临床研究分会会长刘保池教授看来，实属意料之中的事。

“随着细胞工程、基因工程、组织工程、合成生物学等技术的飞速发展和相互融合，细胞治疗技术正试图改善尚无有效治疗手段的疾病治疗。”目前，刘保池带领团队创新性地通过B超引导，经皮肝穿肝内门静脉输注自体骨髓干细胞治疗肝硬化，经皮胰腺穿刺输注有核细胞治疗糖尿病，均取得良好疗效。此外，他的团队还应用自体骨髓干细胞治疗膝关节退行性变、股骨头坏死、卵巢早衰、恶性肿瘤。

细胞治疗时代已至

细胞治疗是指采用生物工程的方法获取具有特定功能的细胞并通过体外扩增、特殊培养等处理，使这些细胞具有增强免疫、杀死病原体和肿瘤细胞等功能，从而达到治疗某种疾病的目的。

目前，细胞治疗主要有免疫细胞治疗、干细胞治疗。从全球细胞治疗市场上来看，获批的细胞治疗产品中64%为干细胞治疗、36%为免疫细胞治疗。不过，全球在研的细胞治疗临床试验主要集中在CAR-T细胞和干细胞领域。

“可以说，我们已经进入了细胞治疗的时代。”刘保池说，包括肿瘤、神经系统疾病、自身免疫疾病、慢/急性肝衰竭等在内的多种疾病都有了细胞治疗“路径”。

而这其中，分离和获取高纯度的细胞，并有效扩增极其重要。据刘保池介绍，常用的细胞分选方法有免疫磁珠分选法、密度梯度分选法、全骨髓贴壁法、组织消化法等。不过，这些方法虽各有优势，但存在依赖人工操作耗时长，细胞活性、细胞增殖能力等细胞功能受影响，以及人工操作可能导致污染等风险。

以自动化技术确保品质

鉴于此，如何更好地获取和制备能够满足临床需求的高质量细胞治疗产品成为业内亟须解决的问题。

刘保池说，与一般药品不同的是，细胞是“活”的生物制剂。作为新型治疗手段，细胞技术在应用于人体时，细胞的质量尤为重要。制备过程中微小的偏差都会对最终细胞质量产生很大的影响，威胁到临床应用的安全性和有效性。

因此，要想获取及制备能够满足临床需求的高质量细胞治疗产品，标准化、规模化制备临床级细胞是关键。但若想实现这一目标，还有诸多环节亟待规范。

《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》中提到，细胞治疗产品的生产过程应遵从《药品生产质量管理规范》，研究者需建立细胞治疗产品的质量控制策略，应不断优化制备工艺，减少物理、化学或生物学作用对细胞的特性产生非预期的影响，尽量达到自动化、全封闭的生产。

“自动化制备工艺是解决标准化、产业化、质量控制难题的关键。”刘保池说，传统的人工操作存在误差，难以保障不同批次细胞的稳定性和一致性，而通常细胞的提取对实验室环境的要求很高，这些恰恰是自动化技术能够弥补的。

据了解，刘保池团队使用的是博雅控股集团的全自动干细胞分离设备PXP。“这款全封闭设备保证了无菌环境，可以在手术室条件下操作，20~30分钟就可以完成干细胞分离，非常高效，细胞质量也稳定，而这最终的目的是让患者得到有效的治疗。”刘保池说。

仍需规范与引导

虽然自动化技术是未来细胞提取技术的必然趋势，但细胞治疗若想“开花结果”，还需从技术、监管以及市场等多个层面加以“打造”。

当前，细胞治疗针对的适应症仍然比较有限，比如上市的CAR-T免疫细胞治疗仅针对少数血液癌症，在实体瘤等患者群体庞大的疾病领域，其技术瓶颈仍有待突破。

在监管体系方面，我国尚未建立起成熟、稳健的细胞治疗监管体制。该如何进行高效监管，规范细胞治疗市场、保护患者安全和权益、推进新型药物和生物技术落地，需要进一步优化细化。

此外，近年来与细胞相关的疗法层出不穷，市场更是鱼龙混杂。“如何合理利用政策法规进行引导和管理，既给予新技术良性发展的市场空间，又避免野蛮生长带来的乱象，始终考验着市场管理方。”刘保池将细胞比喻成一颗具有魔法的种子，只要临床应用得当，它就能发挥意想不到的效果。

来源： 中国科学报

朱大龙教授｜干细胞治疗糖尿病，在规范中不断前进

编者按：2006年，亚洲首例尝试用自体外周干细胞治疗1型糖尿病工作在南京鼓楼医院进行。至今十三年过去了，干细胞在糖尿病治疗中的进展如何？针对于此，代谢网“专家面对面”栏目特邀专家刘建民教授（上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科主任医师、教授）有幸邀请到亚洲首例干细胞治疗糖尿病的专家——朱大龙教授，为大家讲述干细胞治疗糖尿病的最新进展。

受访专家：朱大龙教授

朱大龙教授：2006年我们开始做外周造血干细胞移植，最初干细胞治疗主要应用于1型糖尿病（T1DM），这主要是基于T1DM β细胞显著进行性衰竭的病理生理特点，干细胞则具有重建内源性胰岛素分泌系统的潜力。当时宁光院士和我们共同做了一些研究，其结果发表在Diabetes Care上。我们发现，对合并酮症酸中毒（DKA）与不合并DKA的糖尿病患者，用干细胞进行治疗的结果不一样；同时，对有残存胰岛功能与完全没有胰岛功能的糖尿病患者而言，干细胞移植后的疗效也不一样。

现在我们开始尝试移植不同种类的干细胞治疗糖尿病，如开始用自体造血干细胞，到骨髓造血干细胞、骨髓间充质干细胞，甚至是其他部位的干细胞。我们研究团队与上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士团队是国内最早开展非清髓性自体造血干细胞移植治疗T1DM的中心。但是目前对干细胞治疗的研究还只是冰山一角，为什么这么说呢？我们确实看到了干细胞治疗的疗效，使有些患者病情得到了缓解。汇总分析显示，移植后平均胰岛素停用时间为12~18个月，我们中心有1例最长停用胰岛素达10年以上（从2006年一直到现在）。但疑惑的是，我们也有许多患者经过治疗后效果并不好。除此之外，由于干细胞的生物学多样性，目前我们对它的生物学特性还没有厘清楚。

但是总体来说，无论使用哪种干细胞，患者血糖的波动明显减少，说明移植的干细胞对β细胞有一定恢复作用。同时，患者对胰岛素的用量也会下降。平行对照试验也显示，干细胞治疗可降低糖化血红蛋白（HbA1c）含量，更主要的表现在于血糖波动没有那么明显。所以我认为在干细胞治疗糖尿病方面还有很多值得研究的地方。

朱大龙教授：我也注意到现在开展干细胞治疗的研究越来越多，但它有一套管理体制，要求也越来越严格。为了进一步规范和促进干细胞治疗的发展，国家卫健委最近又发布了关于干细胞治疗临床研究和转化应用的管理办法。这个管理办法比之前的规定更加严格，我觉得这个对规范干细胞治疗是非常需要的。目前总体来说，干细胞治疗还处于临床前研究阶段，大家确实看到了患者病情的好转。针对大家提出的滞留性副作用问题，目前在我们这么多患者随访中没有发现一例病例发生滞留性副作用，可能会发生短期甲状腺功能减退，但两三个月后就自行恢复。

在干细胞治疗T1DM中，我认为它还有抗炎作用，可以再造血液系统，改善微循环。因为胰岛耗氧量非常大，稍微改善一下供养，就会增加β细胞的产出。另外，近两年我一直在探索干细胞联合治疗糖尿病，包括不同类型干细胞的联合、干细胞与降糖药物联合、干细胞与免疫调节剂的联合等，通过利用不同干细胞或药物的优势，有可能扬长避短。

至于将来，是不是还可以考虑不再使用干细胞移植治疗，直接移植胰岛细胞进行治疗？这些都是要考虑的。如何使临床疗效最大化，同时降低单一疗法的不良反应，会是我们团队的努力方向。