OP糖尿病(pbl糖尿病)

• 1、从机制、筛查到治疗，匡洪宇教授带您全方位了解糖网最新进展
• 2、年轻化的老年病，不只有糖尿病
• 3、骨质疏松症的共病研究与早期筛查

从机制、筛查到治疗，匡洪宇教授带您全方位了解糖网最新进展

编者按：糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，严重影响患者的生活质量和预后。然而，目前针对DR的有效治疗手段仍然有限，因此探讨其发病机制以寻找更好治疗靶点以及防控策略成为糖尿病研究领域的重要课题之一。近日召开的第57届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2021）专门设置了“认识DR”专题（OP 06），6项最新研究结果在此公布，本刊特邀哈尔滨医科大学附属第一医院匡洪宇教授对此介绍并予以精彩点评。

OP 06-31:使用SDRNT1BIO队列评估黄斑病变深度学习预测模型

背景和目的：DR和黄斑病变是糖尿病患者致盲的主要原因。目前，包括苏格兰在内的许多国家都有便于早期发现的基于眼底照相的筛查方案。在苏格兰，许多疑似黄斑病变患者从筛查项目转诊至专科医生诊治，但随后返回筛查项目中，这表明黄斑病变未得到专家确认。通过眼底照相准确预测黄斑病变，可减少人们不必要的就医。本研究旨在确定使用视网膜图像的深度学习预测模型能否预测苏格兰DR筛查项目中疑似黄斑病变被转诊至专科诊治且未返回筛查项目的患者。

材料和方法：研究人员训练了一个RegNetY016网络来预测糖尿病黄斑水肿（DME），数据来自DR临床研究网络以及Kaggle-EyePACS和Messidor数据集，使用了25 557张眼底图像。研究人员对本研究中的RegNetY016模型以及公众可用的DeepSeeNet和ARIANNA年龄相关性黄斑变性预测模型进行了评估。评估数据包含68 488张眼底图像（886张被转诊且未返回），这些图像来自苏格兰1型糖尿病（T1DM）生物资源中2005~2017年参加苏格兰国家筛查项目的5539例受试者。评价结局定义为图像被分级为可转诊且相应患者未返回筛查项目。评估排除2年内拍摄的最新图像和患者死亡前2年内拍摄的图像。

结果：RegNetY016模型识别的疑似黄斑病变图像且相应患者未返回筛查项目的AUC曲线下面积（AUROC）为0.85。DeepSeeNet预测模型识别这一结局的AUROC为0.75，而ARIANNA模型仅为0.60。

结论：深度学习预测模型能够根据眼底图像识别苏格兰筛查项目中因黄斑病变而被转诊治疗且后续未返回筛查项目的患者。这表明，深度学习模型可能是一个有效工具，以帮助减少不必要的黄斑病专家预约。

OP 06-32:全外显子组和全基因组测序揭示T1DM严重DR的新罕见遗传变异

背景和目的：遗传因素在DR的易感性中发挥作用，但旨在识别DR相关遗传因素的研究仍很少。本研究的目的是在芬兰糖尿病肾病（FinnDiane）研究中，通过全外显子组测序（WES）和全基因组测序（WGS）研究，发现T1DM中与严重DR（SDR）相关的罕见变异。

材料和方法：研究人员分别对大约600例和500例T1DM患者进行了WGS和WES。WES在Illumina HiSeq2000上完成，WGS在Illumina HiSeq X平台上完成，至少覆盖30倍，两者均与GRCh38参考基因组进行比对。SDR表型基于主治医生、医疗记录和截至2017年底的芬兰医院出院登记处提供的数据。SDR定义为出现首次激光光凝治疗事件或增殖性DR诊断。对照组至少20年无SDR。经过表型确定和质量控制，研究群体包括490例患者WES（390例）和583例患者WGS（405例）。对于WES和WGS的外显子区域，通过评分检验和METAL荟萃分析进行相关性检验；对于其他区域，用WGS的Firth回归检验相关性。利用WES和WGS对具有两个小等位基因频率阈值（5%和1%）的蛋白改变或截短变异进行SKAT-O基因聚合试验，以提高检测低频率和罕见变异关联的能力。分析中的协变量包括性别、发病年龄和测序数据集主成分1和2。

结果：单标志物荟萃分析显示，SDR有6个变异P<10-5，其中与LDB3上的同义变异rs372789789（MAF=0.2%，P=4.6×10-7）和PASK上的同义变异rs56043607（MAF=0.6%，P=8.2×10-7）的相关性最强。在外显子外，SDR的11个位点变异P<10-5，其中与1个基因间变异rs9940767的相关性最强（MAF=22%，P=5.7×10-7）。在WGS中蛋白截短变异负担最强（MAF<5%和MAF<1%）的基因为UACA（SKAT-O P=9.6×10-4），在WES中亦如此（P=0.02）。UACA是一种具有螺旋结构域和锚蛋白重复的葡萄膜自身抗原，与全葡萄膜炎有关。在既往发现与SDR相关的CACNB2基因上，研究人员发现1个与SDR相关的内含子变异（rs4747341，WGS P=8×10-4）。WGS未发现与CACNB2基因聚合试验相关的信号，但CACNA1C的蛋白改变变异与SDR相关（MAF<1%，SKAT-O P=0.001），而CACNA1C与CACNB均为同一钙通道的一部分。

结论：WES和WGS的数据表明，UACA中罕见的蛋白截短变异与T1DM患者的SDR风险有关。通过对CACNB2基因的查找，研究人员发现CACNB2基因上的内含子变异与CACNA1C基因上的蛋白改变变异相关，二者均为同一钙通道的一部分。

OP 06-33:绘制糖尿病视网膜每日节律转录组

背景和目的：眼睛是一种有节律的器官，通过功能性生物钟专门进化出围绕光周期发挥作用的功能。据报道，糖尿病等疾病会破坏生物钟，而生物钟破坏成为影响疾病预后和治疗成功的重要因素。研究人员绘制了小鼠视网膜节律转录组，以了解糖尿病导致的生物钟破坏程度。

材料和方法：健康对照小鼠和Ins2Akita/J糖尿病小鼠在生理性12h:12h光暗周期下饲养至4月龄。在昼夜周期前后每4小时采集一次视网膜，进行深度mRNA测序。计算方法用于检测节律性（经验性JTK_CYCLE，P<0.05，fc>1.25）、峰值预测（谐波回归分析）、差异节律模式（DORD，P<0.05）、相集富集分析（P<0.05）和上游调控因子预测。在人视网膜内皮细胞的体外实验中进行验证。

结果：近10%的视网膜转录组被鉴定为有节律，具有明显的12小时转录活性轴，在中午和午夜达到峰值。尽管12小时转录轴保留在糖尿病视网膜中，但它大约提前了1~3小时。与对照组相比，共有478个基因在糖尿病中被鉴定为有节律性差异的基因。相移基因（405个转录本）多于振幅改变基因（154个转录本）。

糖尿病没有改变生物钟的相位。但相集富集分析显示，氧化磷酸化在糖尿病视网膜中提前近4小时。那时糖尿病小鼠血液中的葡萄糖水平达到峰值，可能驱动了视网膜中的代谢变化。下游分析确定氧感知机制和HIF1A是相移的主要上游调节因子。

结论：这是首次研究糖尿病对视网膜节律输出的影响。重要的是，我们已经开始剖析糖尿病视网膜中这种节律破坏的来源，并发现在糖尿病视网膜中生物钟被保留下来，但代谢紊乱改变了视网膜中的一组基因，这可能导致组织内部的时差反应。

OP 06-34:甲基乙二醛对人视网膜内皮细胞的转录和转录后影响：DR的新成员？

背景和目的：甲基乙二醛（MGO）是糖酵解的一种高反应性副产物，在糖尿病患者体内累积会对血管功能不利。MGO介导高糖诱导的大血管内皮细胞改变，但对人视网膜内皮细胞（hRECs）的影响尚未阐明。本研究评估了MGO在hRECs中的功能和分子效应，确定了DR内皮损伤的调控网络。

材料和方法：将市售原代hRECs暴露于500μM MGO 72小时进行功能测定（MTT、细胞迁移和成管）。转录组和miRNA组（miRNome）分析分别采用RNA-Seq（约60M双端测序读数/样本）和小RNA-Seq（10M单端测序读数/样本）。采用TopHat、RNA-SeqGUI和iSMART进行制图和数据归一化。差异表达（DE）基因的生物进程/通路（edgeR工具，FDR≤0.05）和miRNAs（NOISeq工具，Prob≥0.9）通过开源数据库/工具（KEGG、DAVID、Panther、miRPathDB、Reactome）进行鉴定。使用ENCODE ChIP-Seq工具和miRPathDB来选择DE基因中具有丰富结合位点的转录调控因子（TRs）和miRNAs。通过STRING和miRnet分析蛋白-蛋白和miRNA-基因的相互作用。

结果：MGO显著损害hRECs的细胞迁移和成管能力（P≤0.05），并诱导涉及基因表达调控（454个基因）、细胞周期（108个基因）、细胞增殖（104个基因）、细胞死亡（95个基因）、细胞粘附（79个基因）和血管形成（44个基因）的广泛基因转录干扰。神经元限制性沉默因子（NRSF/REST）是在约60%（1009个基因）的DE基因中具有丰富结合位点（Q≤0.05）的TRs之一。根据ENCODE ChiPSeq数据，NRSF/REST被预测能够调控涉及基因表达调控（约70%）、细胞周期（约78%）和细胞死亡（约74%）的大多数DE基因，表明其是MGO诱导hRECs失调的一个可靠中介物。值得注意的是，受限相互作用网络表明，NRSF/REST作为枢纽，连接多个已知在视网膜生成（如Hipk、Ngfr）、视网膜神经元细胞（如Jun、FosL2、Hes1）和/或DR（如p53、Vegfa、Sirt1）中起作用的失调因子。此外，分析显示，MGO导致83个miRNAs失调，并靶向大约75%的DE基因（1354个基因）。值得注意的是，参与NRSF/REST限制网络的上调因子是23个下调miRNAs的靶点。因此，研究人员重建了一个失调mRNA-miRNA相互作用网络，可能介导了MGO诱导的hRECs转录和转录后干扰。

结论：本研究揭示了MGO诱导hRECs的功能和分子效应，其代表了DR中主要事件的假定中介。MGO直接诱导视网膜内皮细胞的转录和转录后改变。NRSF/REST、其他关键蛋白编码基因改变和miRNAs失调之间的相互作用网络可能维持这些效应。针对候选mRNAs/miRNAs能否抑制MGO对hRECs的有害影响的实验分析正在进行，将揭示视网膜微血管细胞中糖毒性的分子介质。

OP 06-35:儿童T1DM患者视网膜神经退行性变两年进展：血糖变异性的作用

背景和目的：视网膜神经退行性变（RN）被认为是DR的早期标志物，先于血管损伤出现。在T1DM儿童中，关于血糖控制和每日血糖变异性（GV）对早期RN的影响和预测作用的数据很少。本研究旨在无任何并发症的T1DM儿童中，评估两年内视网膜神经结构改变以及GV对RN的预测作用。

材料和方法：入选25例采用持续葡萄糖监测（CGM）和持续皮下胰岛素输注且无任何并发症的T1DM患者（年龄10~20岁）以及18例年龄与性别相近的健康对照者，随访2年。所有受试者接受海德堡光谱光学相干断层扫描，分析所有黄斑神经视网膜层，测量中心凹下、内外象限的平均值。计算T1DM患者的HbA1c、GV和标准化CGM指标。收集基线、12个月和24个月时的数据。

结果：与对照组相比，T1DM患者基线时视网膜神经纤维层（RNFL）内段厚度明显变小（91.8±6.9 μm vs. 96.5±5.6 μm，P=0.02）；12个月和24个月时视网膜外网层（OPL）的内象限（12个月：152.8±9.4 μm vs. 163.9±12.8 μm，P<0.01；24个月：150.3±9.5 μm vs. 163.5±12.8 μm，P<0.01）和整个象限（12个月：257.1±12.6 μm vs. 286.4±66.5 μm，P=0.05；24个月：254.3±10.2 μm vs. 289.6±67.6 μm，P=0.05）均明显变薄；24个月时视网膜内层厚度（IRT）明显更薄（1201.3±40.5 μm vs. 1244.1±61.6 μm，P=0.04）。

T1DM患者在随访2年后，OPL和IRT呈进行性下降（P<0.05）。在T1DM患者中，基线时连续重叠净血糖作用（CONGA-1h）和RNFL内段呈负相关（r=-0.42，P=0.05）；24个月时平均绝对葡萄糖（MAG）和OPL内象限呈负相关（r=-0.53，P=0.04）；IRT δ厚度（24个月-12个月）与血糖不稳定指数（r=-0.64，P=0.01）、MAG（r=-0.61，P=0.02）呈负相关。HbA1c与黄斑层厚度无显著相关性（P>0.05）。在代谢指标中，甘油三酯水平与IRT δ厚度（24个月-12个月）呈负相关（r=-0.67，P<0.01）。

结论：在无血管视网膜病变和神经病变的T1DM儿童中，视网膜神经的早期形态学改变已经存在，支持RN发生在糖尿病早期的假设。GV似乎在T1DM儿童的神经感觉视网膜形态异常中发挥预测作用。将来需纵向评估以确定视网膜神经损伤是否可作为糖尿病神经病变的一种预测标志物。

OP 06-36:羟苯磺酸钙在亚临床糖尿病黄斑水肿患者中的作用：CADODIAME研究

背景和目的：羟苯磺酸钙（CAD）在多个国家被批准用于DR治疗，多项随机安慰剂对照临床试验证实了其对延缓早期DR进展的疗效。然而，在CALDIRET研究中，CaD并未降低临床显著黄斑水肿（CSME）的发生风险。总的来说，这些研究数据表明，CaD用于早期DR有益，但还需更多临床证据支持。视网膜厚度（RT）似乎是DME的一个良好预测指标，亚临床DME患者是评估预防CSME治疗策略的良好目标人群。在此基础上，本研究旨在检测CAD用于DR早期的作用，包括对亚临床DME到CSME进展的影响。

材料和方法：在这项随机、多中心、安慰剂对照、平行组研究中，60例符合条件伴亚临床DME的2型糖尿病患者以1:1比例随机接受CaD（1000 mg bid）或安慰剂治疗，为期1年。主要终点是确定CaD能否预防RT增加。次要终点是评估CaD能否阻止：①亚临床DME到CSME进展；②ETDRS进展（≥1步）；③神经退行性变进展；④视力下降；⑤中心凹无血管区（FAV）扩大。

结果：共有50例患者完成1年随访。CaD患者RT平均降低2.5 μm，而安慰剂组平均增加3.8 μm，但差异无统计学意义（P=0.26）。关于次要终点，唯一差异是CaD对ETDRS进展的影响：与安慰剂组的3例相比，CaD组的9例患者ETDRS有所改善（37.5% vs. 12%，P=0.05）。在校正年龄、高血压和平均HbA1c（检测4次）的logistic回归分析中，CaD治疗与1年随访结束时ETDRS改善独立相关（P=0.03）。安慰剂组和CaD组之间未发现任何不良反应差异。

结论：在本研究中至少1年随访后，CaD治疗对RT进展无任何显著影响。然而，ETDRS改善的结果表明，CaD是一种安全有效的治疗DR早期微血管损伤的方法。未来有必要在更大规模患者中开展更长期随访的研究。

专家点评

匡洪宇 哈尔滨医科大学附属第一医院

2021 EASD年会上关于DR的报道给我们带来了新的信息，从细胞、动物、人体研究等多维度探讨了DR的发病机制、早期筛查及治疗方法。①在细胞层面上，M. Aprile等人证实了MGO对人视网膜内皮细胞的转录和转录后影响，并构建了DR内皮损伤的mRNA-miRNA相互作用网络。②在动物层面上，H.R. Winter等人在生理性12h:12h光暗循环下分别饲养健康对照组和ins2kita/J糖尿病小鼠，发现视网膜转录组是有昼夜节律的，虽然12小时转录轴保留在糖尿病视网膜中，但其相位提前约1~3小时，这是首次映射糖尿病对视网膜节律性输出影响的研究。③在一项随机、多中心、平行、安慰剂对照研究中，证实CaD治疗随访1年对RT进展没有影响，但对早期微血管损伤有效。④ N. Vuori等利用全外显子组和全基因组测序揭示了T1DM中SDR的新型罕见遗传变异——UACA蛋白截短突变，此突变增加了T1DM患者的SDR风险。⑤ Menduni等人对25例接受CGM及皮下胰岛素输注治疗的T1DM患儿（无任何并发症）连续随访2年，证实血糖控制情况和每日GV对T1DM儿童患者早期视网膜神经变性体征的影响和预测作用。⑥ J. Mellor等人利用人工智能技术，建立深度学习预测模型（RegNetY016）甄别黄斑病变患者的眼底图像，该模型AUROC值为0.85，明显高于其他同类模型，有助于减少临床医生的工作量。

年轻化的老年病，不只有糖尿病

澎湃新闻记者 陈志芳 卫瑶 实习生格拉拉

“脆皮年轻人”已经成为网络热梗，描述的是年纪轻轻，却一身病的年轻人——诸如“上厕所起猛了膝盖骨折”“炫奶茶太多血糖飙升”“被恐怖游戏吓出高血压”等说法被频频提及。

但落到数据上，我们可以发现这些说法并不都是玩梗。11 月 14 日是世界糖尿病日。印象中，糖尿病是一种老年病——衰老后易出现胰岛素分泌不足而难以维持血糖正常，但事实是越来越多年轻人开始患上糖尿病。

更令人担忧的是，老年病年轻化的趋势不只出现在糖尿病群体中，像是痛风、中风等老年病都在逼近年轻人。在中国年轻人身上，到底发生了什么？我们通过全球疾病负担（Global Burden of Disease，GBD）数据库，来观察 20 至 35 岁年轻“糖人”的情况，以及背后的老年病年轻化趋势。该数据库由华盛顿大学健康计量与评估研究所（IHME）负责维护和更新，其研究成果经常被《柳叶刀》等国际医学期刊和全球公共卫生机构引用。

十年间，中国糖尿病年轻化趋势明显

在电脑前端坐一整天、中途喝杯奶茶、下班后瘫坐家中、深夜点上烧烤夜宵……这些情景或许是不少人忙碌生活的缩写，但这样的饮食和生活习惯却埋着地雷——腰围越来越粗的年轻人，病也越来越多了。

本应常见于老年人的 2 型糖尿病，如今就有越来越多的年轻人患上了。据全球疾病负担数据库，从 2010 年到 2019 年，中国 20 至 35 岁的 2 型糖尿病患者发病率明显升高，其中男性“糖人”在十年间每 10 万人增加了 142 名，而女性“糖人”每 10 万人增加了 33.7 名。

糖尿病年轻化的趋势不仅体现在年轻“糖人”数量增多，还表现在平均患病年龄的提前。北京大学公共卫生学院的研究者追踪了北京市 210.4 万人在 2007 年至 2018 年间的糖尿病患病情况，发现当地糖尿病平均患病年龄提前了约 6 岁，从 62 岁提前至 56 岁。

该研究还指出，在 40 岁以下的群体中，越来越多人患上糖尿病，发病率足足涨了 3 倍多，从 3%提高到 10.9%。

糖尿病年轻化，在全球都有类似情况。一篇在 2022 年发布于《英国医学杂志》的论文同样利用全球疾病负担数据库，发现全球在 1990 年至 2019 年整体都出现 2 型糖尿病年轻化的趋势。数据显示，在全球 15-39 岁人群中，2 型糖尿病发病率在 30 年间从每 10 万人 117.22 名患者升至每 10 万人 183.36 名患者。

然而，尽管患上糖尿病的年轻人越来越多，但相比老年人，年轻人对糖尿病的危机意识并不高。另一篇发表于《英国医学杂志》的论文显示，18-29 岁的年轻人对糖尿病的认识程度和治疗比例并不高，不过得益于较好的身体素质，该年龄段的年轻人获得治疗后的糖尿病控制率要达到 67.7%，远远高于老年人。

同济大学附属第十人民医院内分泌代谢科主任医师陈海冰就认为，年轻人群是可以通过纠正不良生活习惯，在不使用药物的情况下来改善糖尿病的，“最主要的治疗方式就是，在控制血糖的同时要进行减重，并且养成健康的生活习惯”。

复旦大学附属华山医院内科基地住院医师黄金雅就曾经在门诊时遇到这类情况，一位二三十岁的男性糖尿病患者在严格控制饮食和增强有氧运动的情况下，即使他没有吃药，血糖也完全恢复正常。

在糖尿病年轻化的背后，尽管社交媒体上常出现喝奶茶等含糖饮料太多容易患上糖尿病的说法，但更深层次的原因是饮食结构和生活方式的变化。

“糖尿病的发病机制很复杂，与遗传因素、饮食不当、缺乏运动、肥胖、睡眠及精神压力、吸烟、酗酒等诸多因素有关。过量摄入含糖饮料可能是糖尿病年轻化的一个潜在因素之一，长期摄入高糖高热量的饮食，会导致肥胖和胰岛素抵抗，这会增加糖尿病的患病风险，所以还是要控制糖的摄入量和热卡的摄入。”中华医学会糖尿病学分会候任主任委员郭立新说，不论是含糖饮料，还是所谓的“0 卡”“0 糖”甜饮料，都要减少摄入量。

陈海冰认为，除了荤食、精加工食物比例变高的原因之外，生活节奏快、工作压力大、昼夜作息紊乱等情况都使得更低年龄段容易出现肥胖、代谢紊乱的现象。

年轻化的老年病，不只有糖尿病

不只是糖尿病，像是中风、痛风、乳腺癌等老年病都出现了明显的年轻化趋势。

在全球疾病负担（GBD）数据库的 369 种疾病中，我们选取了多种常发于老年人的疾病进行观察。数据显示，在中国 20 至 35 岁人群中，中风患者、痛风患者、女性乳腺癌患者在每 10 万人中分别增加了 14.44 名、9.71 名、3.65 名，其中中风患者数量在不同性别都有明显增多的迹象。

多篇权威论文或报告的数据佐证了上述观点，这些老年病越来越逼近年轻人。

据柳叶刀子刊一篇发布于 2023 年的论文显示，过去 20 年，中国 35 岁以下人群的乳腺癌发病率不断增加，其中农村地区的发病率增长速度要高于城市地区。

相较于老年妇女，15 至 39 岁的年轻乳腺癌患者还可能面临更大的风险，如病情发展迅速，更易变成晚期疾病，使得患者的生存率降低。一篇在美国《肿瘤学实践》期刊上发表的文章发现，在早期乳腺癌患者中，青少年女性的死亡率显著高于老年女性，高出 39%。另外，青壮年女性在确诊后更容易出现恶心、呕吐、脱发等治疗的副作用，还会面临社会心理问题，如焦虑、抑郁等。这些问题不仅影响了她们的治疗效果和生活质量，也给她们的家人和社会带来了沉重的负担。

而像是中风、痛风都出现了平均患病年龄提前的情况。根据《中国脑卒中防治报告 2019》，中国的中风患者平均发病年龄为 65 岁，比发达国家的平均发病年龄要提早了 10 年。一篇来自南方医科大学研究者的论文则显示，痛风的发病率和患病率的高峰年龄都出现提早的迹象。

中国年轻人健康杀手：

吃太多盐和肉、久坐不起

为何本应常发于老年时期的疾病会出现在年轻一代？

我们翻阅了关于上述老年病的多篇论文，这些论文提到的原因中，很大的共同点就是饮食不当、缺乏运动、生活压力大。

对比中国和其他地区的饮食结构数据，我们发现导致中国 20-35 岁人群背上病债的饮食风险更多来自，高钠（盐）饮食和红肉摄入过多，而欧洲、美洲等地区的谷类和水果摄入不足情况对健康的影响更大。过多的钠（盐）摄入与高血压、心血管疾病等健康问题都有关系，而猪肉、牛肉等红肉的摄入过多，容易引发高血糖、糖尿病、高 BMI 等健康问题。

在当前社会，快餐和外卖往往是年轻群体解决三餐的方式，而这些难以保证营养的均衡。中国疾病预防控制中心营养与健康所的研究者曾发表一篇相关论文，研究 2018 年我国 15 省（自治区/直辖市）18 至 35 岁青年食物摄入特征，发现动物性食物摄入量过剩、植物性食物摄入量不足，是这类人群的饮食特征。

实际上，对饮食问题的解决不能只聚焦在某一类食物的摄入上，一个全面、均衡的饮食体系才有助于人类的健康。《柳叶刀》杂志上一篇研究全球饮食结构的论文指出，过去 20 年各国的饮食健康政策争议总是聚焦在高钠、高糖、高脂肪，而像是谷类、水果、坚果等食物的摄入不足也同样需要获得重视。

另一方面，缺乏运动增加了年轻人超重的可能性，快节奏、高竞争的现代生活又使得许多年轻人承受着一定的精神压力。

而这些变化都容易指向，超重或肥胖问题的增多。据最新的中国肥胖患病率统计数据显示，中国有 34.8%的人超重，还有 14.1%的人有更严重的肥胖问题，其中男性比女性更容易遇到发胖问题。这些在无形中都提升了高血脂、高血压、糖尿病、低骨密度等疾病发生的可能性。

参考资料

1. 《柳叶刀》- Global， regional， and national burden of diabetes from 1990 to 2021， with projections of prevalence to 2050- a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021，https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)01301-6/fulltext

2.Jinchi Xie 等人 - Global burden of type 2 diabetes in adolescents and young adults， 1990-2019: systematic analysis of the Global Burden of Disease Study 2019，https://www.bmj.com/content/379/bmj-2022-072385

3.JCO Oncology Practice - Breast Cancer in Adolescent and Young Adult Women Under the Age of 40 Years 17, https://ascopubs.org/doi/10.1200/OP.20.00793

4.梁珊珊等人 - 1990—2019 年中国糖尿病疾病负担及发病预测分析，https://www.chinagp.net/CN/10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0009

5.Zijing Wang 等人 - Trends in prevalence and incidence of type 2 diabetes among adults in Beijing， China， from 2008 to 2017，https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/dme.14487

6.《柳叶刀》- Health effects of dietary risks in 195 countries， 1990–2017- a systematic analysis forthe Global Burden of Disease Study 2017，https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(19)30041-8/fulltext

7.王邵顺子等人 -2018 年我国 15 省（自治区_直辖市）18～35 岁青年食物摄入特征，https://www.jeom.org/cn/article/doi/10.13213/j.cnki.jeom.2021.21109

8.闵淑慧等人 - 1990—2019 年中国女性乳腺癌疾病负担及变化趋势分析，https://www.zgggws.com/article/doi/10.11847/zgggws1136776

作者：澎湃美数课

来源： 澎湃新闻

骨质疏松症的共病研究与早期筛查

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是指由于多种原因导致的骨密度（bone mineral density，BMD）和骨质量下降、骨微结构破坏，造成骨骼脆性增加，易引发骨折的全身性骨病。共病（comorbidity）由FEINSTEIN[1]教授于1970年首次提出，又称同病、合病，主要是指索引疾病患者伴有其他不同的疾病。OP作为一种全身性、代谢性疾病，与全身各个系统的多种疾病密切相关，一项大型调查显示约有95%的OP患者至少存在一种共病[2]。共病的存在可能会给OP患者带来严重不良影响，临床医生在诊治OP时，应对相关共病予以重视，提高相关科室医生的共病管理能力，改善患者的生活质量和生存率并减轻患者负担。因此，OP常见共病的流行病学、发病机制及早期筛查是亟待关注与研究的问题。

DM是一种常见的代谢性疾病，已被证明是OP的重要风险因素，可造成糖尿病性骨质疏松症（diabetic osteoporosis，DOP）。据统计，在1型糖尿病（diabetes mellitus type 1，T1DM）患者中OP患病率高达48%~72%，2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）患者的OP患病率为20%~35%[3]。T1DM对于骨骼的损害更为严重，该型患者的BMD降低、骨质量下降，骨折风险明显升高。挪威一项总计25 159名研究对象的研究表明，与无DM的对照组相比，T1DM患者髋部骨折风险增加了近18倍[4]。一项基于人群的研究评估了丹麦报告的所有骨折患者，T1DM患者骨折风险增加30%[4]。另有研究提示，T2DM患者BMD显示正常或增高，但骨折风险高于正常人，这可能与该类患者的骨质量下降有关。一项为期18年，纳入87 224例OP患者的随访研究显示，合并T2DM的OP患者骨折患病率比OP患者高出16%[5]。DM诱发OP风险的确切机制目前尚存争议，相关研究认为，T1DM、T2DM与OP的共同机制可能主要与高血糖、胰岛素水平、骨髓脂肪含量、全身性炎症、氧化应激以及DM并发症等有关[6，7]。不同机制在于T2DM患者前期出现胰岛素抵抗，导致BMD增加，再者T2DM患者服用的噻唑烷二酮类药物易使骨形成受损诱发OP[8]。

总结分析发现，目前仍缺乏专门针对DM患者OP筛查和骨折风险评估的指南。德国骨科专家协会2017年更新的OP指南建议对60岁以上女性或70岁以上男性DM患者采用双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）测量BMD[9]。既往研究提示T2DM患者BMD增加，可能无法通过DXA评估该类患者的骨量变化，因此需要其他反映DM患者骨微结构质量的参数评估[10]。从DXA图像的像素灰度分析确定的骨小梁评分（Trabecular Bone Score，TBS）是一种评估骨微结构的新方法，其可能有助于识别有骨折风险但BMD正常的患者。评估DM患者骨骼健康的其他方法包括通过定量计算机断层扫描（quantitative computed tomography，QCT）、高分辨率外周定量计算机断层成像（high resolution peripheral quantitative computed tomography，HR-pQCT）、高分辨率磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和微计算机断层扫描技术（micro computed tomography，Micro-CT）等进行微结构分析[9]。此外，骨折风险评估工具（fracture risk assessmenttool，FRAX）评分可能低估了T2DM患者的骨折概率，有学者也建议将DM作为骨质疏松性骨折的独立预测因素纳入FRAX中[11]。因此，未来对DM患者除了进行常规BMD筛查和采用FRAX进行骨折风险评估外，建议采用诸如TBS、QCT、HR-pQCT、Micro-CT、骨组织活检等方法分析骨骼的微结构和骨质量[6]。另外，Ⅰ型原胶原氨基端肽（procollagen type 1 N-terminal propeptide，P1NP）、骨钙素、骨特异性碱性磷酸酶等骨代谢标志物也已被发现在DM患者中呈降低趋势[12]，可作为DOP的预测指标。

HLP发病率高，不仅是导致动脉粥样硬化和血管钙化的危险因素，而且与OP存在密不可分的关系。早在1963年就有学者提出了脂质与生物矿化之间的关系[13]。国外调查数据显示，63%的OP患者同时患有HLP[14]。此外，双膦酸盐可逆转血脂异常，他汀类药物会导致HLP患者BMD升高，表明骨骼和脂质的代谢过程存在共同途径[15]。HLP诱发骨代谢异常/紊乱的机制仍不明确，主要集中在以下几个方面：脂质聚集、炎症、过氧化脂质、氧化应激、骨髓腔内微循环障碍[16，17]。

总之，HLP患者是OP的高危人群，应做好OP的早期筛查。目前仍缺乏相关指南，建议可通过DXA、QCT、定量超声（quantitative ultrasound，QUS）进行BMD和骨质量的定期监测；同时HLP患者在BMD检查正常的情况下，也应行骨钙素等骨代谢标志物检测并定期追踪，便于早期防治OP[18]。

CHD是全球范围内的主要死亡原因，由动脉粥样硬化血栓性血管闭塞引起，动脉硬化（atherosclerosis，AS）是CHD的主要原因。OP与CHD的风险显著相关，一项队列研究结果表明，OP患者较非OP患者罹患CHD的风险更高[19]。CHD、OP是老年人的常见病、多发病，常共存于一体，国内研究发现OP与CHD在男性中的共病率为27.87%，而在女性中的共病率可达41.07%[20]。越来越多的证据表明，OP与CHD的发生、发展有许多共同的途径，主要包括过氧化脂质、氧化应激、血管钙化、全身性炎症增加，雌激素减少以及肾素-血管紧张素系统激活等方面[19，21，22]。

对于CHD患者OP风险筛查评估没有相应的指南，弗雷明汉CHD风险预测模型和相应的CHD风险类别可能有助于识别具有低BMD的患者，以及筛选应行BMD筛查的人群[23]。此外，研究发现，有心脏病史的患者比无病史的患者手腕骨（桡骨远端）皮质骨BMD大幅降低，通过HR-pQCT能更有效评估OP[24]。

HTN是心血管死亡、发病和致残的主要风险因素，全球成年人患病率为20%~40%[25]，随着经济发展和人口老龄化的加速，以及生活方式的改变，HTN患病率也在增加。HTN是OP及骨质疏松性骨折的独立危险因素，随着血压的升高，骨骼中矿物质的丢失率增加[26]。一项基于2 733例人群的大规模队列研究发现，HTN与股骨颈BMD降低和骨折风险增加相关[25]。HTN导致OP可能主要由肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、甲状旁腺激素增加、尿钙增多、细胞因子及免疫系统激活引起[25，26，27]。

HTN是引起OP的危险因素，但尚未有相关筛查指南。HTN人群要控制好血压，定期检测BMD；同时应对患者的骨代谢标志物和相关生化指标及时追踪，以防止OP和脆性骨折的出现。

以慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pneumonia disease，COPD）为代表的呼吸系统疾病居全球死亡原因第四位，40岁以上成年人中患病率为9%~10%[28]。COPD被认为是一种全身性疾病，且伴有多种共病，其中OP极其常见。国外研究调查显示，995例COPD患者OP发生率为16.9%，比14 828例45岁以上非COPD患者的OP发生率（8.9%）高1.9倍[29]。一项包括13项研究、共775例COPD患者的系统综述显示，OP总患病率平均为35.1%[30]。COPD合并OP的机制复杂且尚未明确[31，32]，其中COPD患者全身性炎症、氧化应激、肺功能障碍、维生素D缺乏以及糖皮质激素的应用在OP的发病过程中发挥重要作用。此外，COPD患者体力活动减少以及吸烟也是引发OP的主要因素。

尽管COPD患者发生OP和骨质疏松性骨折的风险较高，但在COPD的诊疗中常被漏诊。目前尚无COPD相关OP筛查的指南，因此，应对COPD患者及时进行DXA髋部BMD和骨代谢标志物的检查。COPD在临床上与BMD降低有关，但骨折风险很大一部分可能与BMD无关，故BMD不能有效评价COPD患者继发OP骨折的风险，建议采用TBS联合FRAX进行骨折预测[33]。

慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）在全球范围内影响约7.52亿人。CKD在OP的发生与发展中扮演着重要的角色。一项包含1 702例女性CKD患者的调查研究发现，CKD患者中OP发生率为47.1%，且发生率随肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降而逐渐增加，GFR<60 ml/min的患者OP发生率是GFR>60 ml/min患者的2倍[34]。另一项报告显示，CKD患者髋部骨折的风险显著增加，其发生率高达5.2%[35]。CKD共病OP的发病机制主要有继发甲状旁腺功能亢进、氧化应激和晚期糖基化终产物的积累、炎症、代谢性酸中毒、血清低钙高磷、硬化素和Dickkopf相关蛋白（DKK1）增加、维生素D缺乏等[36，37]。

CKD患者OP的早期筛查主要依据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）的指南建议[38]：每间隔6~12个月检查血清钙、磷、碱性磷酸酶、全段甲状旁腺激素、25-羟维生素D3〔25-（OH）D3〕等生化指标和相关骨代谢标志物；另外建议对CKD G1~G2期患者通过DXA定期测定腰椎及髋关节BMD以评估是否合并OP，其他检测手段还有QCT、QUS等。而对CKD G3a~G5D期有CKD证据和/或有OP风险患者测定BMD以评估骨折风险，并通过OP自我筛查工具（OSTA）和FRAX对CKD患者进行OP骨折风险预测。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种常见的免疫系统疾病，以局部和全身骨丢失为特征，影响全球0.3%~1.0%的人口。研究发现，在304例RA患者中91例（29.9%）存在OP，RA患者的OP发病率比非RA患者高90%[39]。此外，RA患者发生骨质疏松性骨折的风险增加，一项包含47 000例RA患者的队列中，骨质疏松性骨折风险约为非RA患者的1.5倍[40]。RA患者体内炎性因子、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-cyclic citrullinated peptide antibody，ACPA）、DKK1表达升高，以及维生素D缺乏和糖皮质激素应用等是导致OP发生的重要因素[41，42]。

RA合并OP早期易被忽略，故定期筛查非常重要。RA患者的OP筛查策略应包括临床和维生素D评估、骨重塑的生化标志物和骨成像评估[41]。特别是DXA检查，虽然腰椎和全髋关节是评估OP的常用部位，但在RA发生、发展及评估过程中，掌骨骨丢失水平也是值得关注的指标之一[43]。此外，QCT检查在RA与OP共病患者中具有一定优势，值得进一步研究和探讨，而FRAX、TBS、HR-pQCT可用于其骨折风险预测[44]。

骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是一种以软骨退变和继发性骨质增生为特征的慢性关节疾病，并伴有不同程度的滑膜炎症，通常发生在50岁以上的人群中，发病率高、致残风险大。研究表明OA与OP关系密切，两者之间可能存在某种内在联系，在临床中常同时出现，一项纳入3 985例亚洲成年人的抽样调查发现，OA患者更易合并OP[45]。欧洲的一项纳入5 006例患者的研究发现，OA患者的全身BMD比正常组低，OA患者发生OP骨折的风险比正常人高50%[46]。OP与OA的共病机制可能与炎症、氧化应激、一氧化氮、瘦素、骨髓间充质干细胞、雌激素和维生素D缺乏以及机械因素等关系密切[47，48]。

在OA患者中筛选并识别OP进行相关治疗具有重要临床意义，但目前尚无相关筛查指南。尽管DXA测得的BMD为诊断OP的标准，但其不便于携带，不能很好地应用于社区OA患者的OP筛查，而超声骨密度仪价格便宜，易于操作，便于携带，更适用于大规模的OP筛查。已有研究发现，跟骨QUS对OA患者的骨量降低和OP均有较高的诊断效能，因此可作为OA患者筛查OP的方式之一[49]。

抑郁症（depression，DP）是一种常见的神经系统疾病，也是导致残疾的主要原因，影响着全球至少1.2亿人。在美国约10%的成年人服用抗DP药物超过6个月[50]。OP在DP患者中较为常见，研究显示共病DP和焦虑症的患者患OP的风险是正常人的2.47倍，大约有45%的DP女性患者合并OP，其DP持续时间与BMD呈强负相关。此外，与轻度DP患者相比，中度DP患者有较高的髋部骨折风险，而重度DP患者有更高的髋部骨折风险[51]。炎症、氧化应激、下丘脑-垂体-肾上腺轴过度激活和胰岛素、瘦素、5-羟色胺、维生素D水平降低是DP导致OP的主要机制，另外DP患者体力活动减少，吸烟、饮酒增多以及抗DP药物的使用，在引发OP的过程中起着重要作用[51，52]。

目前对于DP患者尚无相应的OP筛查指南，建议对DP患者定期进行DXA、QCT、QUS测定以评估是否合并OP，此外通过应用实验室相关生化指标、骨代谢标志物进行早期筛查，为临床OP防治提供参考依据。

与此同时，慢性胃炎、肝炎等消化系统疾病，甲状腺功能亢进症等内分泌系统疾病，肌少症等肌肉骨骼系统疾病，阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病，血友病、贫血等血液系统疾病，以及艾滋病等传染性疾病，这些均有可能与OP共同存在，在临床诊治过程中要予以重视。

OP共病的发病率较高，常与多种老年慢性疾病共存，但目前临床上OP共病概念尚不够普及，缺乏特异性的共病患者OP筛查、评估工具及管理指南；临床诊疗模式尚未完善，仍以专科诊疗为主，各学科之间相互分离，难以实现及时有效的沟通，可能造成该类患者过度医疗、治疗中断、治疗不系统、不全面等相关问题。随着OP共病患者增多，以往单一OP诊治已不能满足临床需要，还需从以单一OP为中心的模式转变成以患者为中心的个体化管理；未来建议引入多学科综合治疗（multi-disciplinary team，MDT）理念，进一步加强OP共病患者的全面评估，完善相关筛查指标，及时发现OP并进行系统治疗。同时应积极开展OP共病的相关研究，以更好地服务临床。

OP共病研究是一项复杂的系统工程，正处于起步阶段。目前我国尚缺乏OP与相关共病的流行病学调查以及共病患者OP风险评估手段。因此在以后的OP共病研究中应对受试者开展远期随访研究，系统采集基本信息、影响因素信息、相关疾病与中医证候学相关信息，建立具有病证结合特点的临床生物样本库，从中获取OP常见共病人群及共病率，并分析共病患者出现OP的相关危险因素，探讨建立适宜的风险评估模型。同时借助基因组学、代谢组学、蛋白质组学等技术，探索OP共病患者的早期生物标志物或者差异性骨代谢标志物、易感基因等，对高危人群进行早期预警，从而选择适当的干预手段，降低OP共病发生率、延缓疾病进展。OP共病的发病机制较为复杂且尚未完全明确，因此深入研究了解OP共病的发生、发展机制可能为OP的预防和诊疗提供新思路，发现新靶点。综上，只有积极重视OP共病研究及早期筛查，才能实现OP共病的共防、共治，以预防或延缓不同疾病终点结局的发生，达到不同疾病之间管理的协调统一。

本文无利益冲突。

参考文献略

本文来源：魏戌,刘宁,章轶立,等. 骨质疏松症的共病研究与早期筛查[J]. 中国全科医学, 2022, 25(35): 4369-4374. DOI: 10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0425.（点击文题查看原文）