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• 1、高强度间歇训练改善肥胖患者认知功能的线粒体机制研究进展
• 2、李燕虹教授｜超重/肥胖CPP患儿的诊治有何不同？
• 3、低容量高强度间歇训练对肥胖或超重人群心血管疾病风险因子影响的Meta分析

高强度间歇训练改善肥胖患者认知功能的线粒体机制研究进展

2021年12月发布的《第五次国民体质监测公报》显示，我国成年人（14.6%）和老年人（16.7%）的肥胖率增长幅度明显加快[1]。预计到2025年，肥胖率将达到23.1%[2]。肥胖不仅是高脂血症、高血压、胰岛素抵抗、2型糖尿病等代谢性疾病发生的主要诱因[3]，其负代谢后果更是损害认知功能的重要风险因素[4]。研究发现，肥胖啮齿动物脑内线粒体去极化、肿胀、含量减少，三磷酸腺苷（ATP）产能下降以及过量活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成[5]，导致能量危机，是认知损伤的重要诱因[6]。而既往研究也证实了脑内线粒体功能障碍与神经退行性疾病之间的高度相关性[7]，在肥胖阶段，靶向治疗线粒体稳态受损通路可能是一种有效的恢复神经元功能的策略。

近年来临床研究发现，高强度间歇训练（high-intensity interval training，HIIT）在提高超重/肥胖患者认知功能方面有较为显著的效果[8,9]，是肥胖患者健康管理的有效康复策略之一，但目前尚不清楚HIIT改善肥胖认知损伤的神经生物学机制。运动产生的有益生理效益常伴随线粒体数量的增加、线粒体活性的提高以及适应力的增强[10]。基于线粒体和肥胖、HIIT之间的相互联系，脑内线粒体生物发生的信号上调、线粒体功能提高可能是HIIT改善肥胖认知损伤的重要作用途径。

本文以"肥胖、认知损伤、认知功能障碍、高强度间歇训练、线粒体功能、线粒体功能紊乱、线粒体生物发生"为中文关键词检索中国知网、维普网、万方数据知识服务平台等数据库，以"obesity、Cognitive dysfunction、Cognitive function impairment、High-intensity interval training、Mitochondrial function、Mitochondrial dysfunction、Mitochondrial biogenesis"为英文关键词检索PubMed 、Web of Science、Embase等英文数据库；检索时间为建库至2021年12月；文献的纳入标准：肥胖损伤认知功能的脑线粒体机制与高强度间歇训练改善作用相关的临床研究、基础研究和文献研究；文献的排除标准：无法获取全文和数据的文献、内容或观点重复发表的文献、质量较差及陈旧的文献等。

线粒体是满足机体能量需求的重要细胞器，其结构和功能表现出与代谢的高度适应，在能量代谢中起核心作用[11]。除了合成ATP供细胞利用、支持细胞功能外，线粒体还参与了ROS的产生和清除[12]。线粒体功能的破坏会导致ATP减少，ROS水平过高，影响能量内稳态[13]。神经元中线粒体影响神经传递、钙稳态控制、短期和长期神经可塑性等，为学习、记忆的形成、巩固提供能量保障[14]。肥胖啮齿动物脑内常会发生线粒体功能障碍〔如线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）降低、ROS过多、线粒体耗氧量减少、ATP生成减少等〕，并伴随突触可塑性降低和记忆能力衰退[15,16]，这是因为线粒体功能缺陷会导致葡萄糖、脂质、氨基酸在脑内代谢受阻[17]，能量代谢紊乱进一步加重了神经元损伤，加速认知障碍的病理发展[11,18]。基于此，了解和揭示影响大脑线粒体能量代谢的过程，恢复线粒体的结构和功能，将为肥胖认知损伤提供一个重要的治疗靶点。

肥胖导致的认知功能衰退是多因素作用的结果，但无论是高脂膳食还是脑内胰岛素抵抗、炎症、氧化应激、内质网应激（endoplasmic reticulum stress，ERS），最后均指向于线粒体功能受损（图1）。

流行病学研究表明，高脂饮食会增加肥胖患者发生认知损伤的风险[19]。动物研究表明，高脂饮食会损害脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）的表达[6]和神经元突触数量[20]，对调控大脑认知的功能性蛋白和结构造成损害，引起焦虑[21]、抑郁样行为[22]、视觉记忆丧失[20]、空间学习记忆能力受损[23,24]。MARQUES NETO等[25]研究发现，18周的高脂膳食会导致肥胖大鼠脑内线粒体肿胀，引起线粒体功能障碍。WANG等[15]研究发现，高脂膳食喂养小鼠20周后，其脑内MMP下降，ATP合成减少，ROS水平升高，而在改善小鼠脑内线粒体功能障碍后，认知缺陷的症状得到了缓解。上述研究表明，线粒体功能受损可能是高脂饮食损害肥胖患者认知功能的重要原因之一。

脑内胰岛素存在于嗅球、下丘脑、大脑皮质、小脑和海马等脑区，与胰岛素受体结合后可调控食物摄入、Tau蛋白磷酸化、淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）代谢、β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）清除、神经元存活及记忆[26,27]。肥胖会导致中枢发生胰岛素抵抗，还会引起胰岛素受体磷酸化水平下降，而胰岛素受体底物1 （insulin receptor substrate-1，IRS-1）磷酸化水平升高，磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B （phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/AKT）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）过度激活，会削弱胰岛素的敏感性，使胰岛素信号通路受损，从而损害认知功能[28]。既往研究表明，中枢胰岛素抵抗导致的认知障碍可能与线粒体功能紊乱关系密切[29,30]。首先，中枢胰岛素抵抗导致的胰岛素信号级联异常不利于神经元对葡萄糖、游离脂肪酸等能量底物的摄入，阻碍线粒体对神经元的能量供应，使大脑功能受损[6]。其次，中枢胰岛素抵抗也会直接造成线粒体肿胀、ROS产生增加、MMP去极化、ATP合成下降、耗氧量和CO2生成减少、氧化还原失衡等一系列线粒体病理性改变，引起线粒体功能紊乱，影响突触功能维护和重塑的基本进程[29,31]。BEIRAMI等[32]研究发现，改善大鼠海马内PI3K/AKT介导的胰岛素信号，可促进线粒体发生相关基因和蛋白的表达，改善工作记忆、学习记忆能力以及再认记忆障碍，提示线粒体可能是胰岛素信号传导的靶细胞器。

脑内炎症信号在肥胖的状态下会被激活，引发神经炎症，损害认知功能[33,34]。核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）在介导肥胖相关炎性信号和炎性反应中发挥了核心作用[35]。NF-κB可释放NOD样受体蛋白3（NOD like receptor protein 3，NLRP3）、白介素1β （interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性因子，阻碍长时程增强（long-term potentiation，LTP）和记忆的形成[36]。其中NLRP3可与半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteine-requiring aspartate protease-1，caspase-1）组成炎性小体，促进IL-1β、IL-18的成熟、释放，进一步加剧神经炎症[37]，抑制环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）磷酸化和BDNF的表达，损害突触可塑性[38]。既往研究发现，肥胖啮齿动物脑内发生神经炎症时会伴随线粒体功能抑制[5,39]，表明线粒体功能障碍在触发认知受损相关的炎症信号中发挥了重要作用。近期研究发现，线粒体功能障碍可通过多种方式强化炎症信号，改善线粒体功能可能是缓解神经炎症、治疗认知障碍的靶点[40]。受损的线粒体成分从神经元中释放是调控该炎症通路的前提，这种释放途径有两种，一种是细胞坏死或凋亡导致的神经元死亡[41]；另一种是"transmitophagy"，即受损的线粒体在神经元的轴突末梢释放后，被周围胶质细胞降解[42]。在这个过程中，受损的线粒体DNA（mtDNA）、线粒体损伤产生的高水平ROS均可刺激炎症小体NLRP3介导的炎症信号，促使炎性因子分泌，增强炎性反应[40]。

ERS是内稳态失衡导致折叠或错误折叠的蛋白在内质网腔内积累引起的应激状态。前期研究发现，肥胖会引起大鼠海马、前额叶脑区葡萄糖调节蛋白78（glucose regulated protein 78，GRP78）蛋白表达、蛋白激酶R样内质网激酶（protein kinase R-like ER kinase，PERK）、肌醇酶1α（inositol-requiring enzyme 1，IRE1α）和真核细胞起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）的磷酸化水平升高，产生过度的ERS反应，诱导细胞凋亡并降低突触可塑性蛋白的合成[43,44]。而抑制高糖、高脂诱导的神经元ERS，能减少神经元凋亡并提高突触可塑性[45]。值得注意的是，长期的ERS一方面会使线粒体产生过量的ROS，引起氧化应激，损害线粒体功能[46]；另一方面会引起线粒体-内质网结构偶联（mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes，MAMs）作用增强，导致内质网到线粒体的钙通量增加，线粒体钙超载伴随着线粒体ROS产生的增加，进而使线粒体功能受损[47]。但在肥胖状态下，ERS对线粒体功能损伤有何影响，以及这些会对认知产生怎样的负面效应，目前还未见报道。在未来的研究中明确ERS与线粒体的相互作用将为研究肥胖状态下认知损伤的机制提供新的思路。

在肥胖的情况下，氧化应激已被证明会影响大脑线粒体功能和认知功能。氧化应激是由自由基的产生与抗氧化防御系统中的抗氧化物质生成之间的严重失衡引起[48]。核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，NRF2）是调节Ⅱ期抗氧化反应的调控因子，通过与抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）相互作用调控抗氧化信号，使大脑免受氧化损伤。FREEMAN等[49]研究发现肥胖小鼠海马和脑皮质区内ROS水平显著升高，谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）活性、抗氧化调控信号NRF2/Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1 （Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）降低。MORRISON等[50]研究亦表明，肥胖小鼠海马内NRF2活性下降，其下游应答蛋白血红素氧合酶1 （heme oxygenase-1，HO-1）和NAD(P)H：醌氧化还原酶1 （NQO1）表达均被抑制。MA等[51]研究则表明，尽管肥胖大鼠脑内还原型谷胱甘肽（reduced glutathione，GSH）水平、GSH/氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione，GSSG）下降，但为了应对氧化应激会提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性以及上调NRF2/NQO1信号。这种部分矛盾的研究结果可能是由高脂饲料配方、高脂干预时间、动物取材的组织、动物年龄、种属差异性引起的。PINTANA等[52]研究表明，通过减轻肥胖大鼠脑内氧化应激可以减少线粒体ROS生成、增强MMP以及修复线粒体结构损伤，改善线粒体功能障碍并逆转学习记忆能力的受损。因此，改善肥胖状态下脑内氧化应激，将有利于线粒体功能恢复及缓解认知损伤。

2018年美国体力活动指导咨询委员会（Physical Activity Guidelines Advisory Committee，PAGAC）指出HIIT在健康促进中的重要性。随后有研究强调了HIIT可以改善20~77岁人群的胰岛素敏感性、血压和身体成分[53]，降低肥胖等代谢性疾病发生风险[54]。与常规的有氧训练比，HIIT是控制肥胖更有效的运动策略[55,56]。

HIIT是一种重复多次、交替进行短期高强度和休息/低强度恢复的运动[57]。目前，根据HIIT的概念研发了多种训练方法，主要分为有氧HIIT和自重HIIT （抗阻HIIT）。HIIT训练可灵活根据肥胖个体的身体素质进行运动策略的修正，起到个性化运动处方的效果；且HIIT运动模式多样（包括骑行、游泳、水上训练、交叉训练等），可根据个人意愿进行选择。个性化的HIIT运动疗法更切合当下对肥胖的管理，有效纠正肥胖代谢紊乱，预防肥胖相关风险因素。

临床研究表明，HIIT可通过提高脑内氧合功能[58]和分泌神经营养因子[8,9]两方面，提高肥胖患者的认知功能，是肥胖个体提高认知功能的有效运动康复策略。DRIGNY等[58]通过使用近红外光谱技术发现，中年肥胖患者在经历4个月的HIIT后脑血氧饱和度明显提升，同时伴随短期记忆、言语记忆和注意力等认知功能的提升。而与常规有氧训练相比，HIIT可在很短的时间内促进肥胖人群分泌神经营养因子。例如，一次性的HIIT结合抗阻训练可刺激超重青年人产生较高水平的BDNF、神经营养因子3 （neurotrophin-3，NT-3）、NT-4/5[9]。且相比一次性常规有氧训练，青年肥胖患者BDNF对HIIT更敏感[8]。动物研究表明，HIIT能促进肥胖大鼠的脑微循环，改善线粒体功能[25]。以上研究表明，HIIT可有效改善肥胖患者认知损伤情况。

运动能在细胞水平上对脑功能产生有益影响，而线粒体是其首选的目标细胞器[59]。运动对脑线粒体的影响在于能增强线粒体适应性[60,61]，提高抗氧化能力和改善氧化应激[62]，促进线粒体功能[63]。临床研究发现，仅一次性21 min的HIIT就能显著提高受试者脑内谷胱甘肽的水平[64]。动物研究表明，6周的HIIT能促进啮齿动物海马内丙二醛（malondialdehyde，MDA）等氧化产物的清除[65,66]和减少ROS的生成[67]，且能显著提高皮质、海马、纹状体脑区中超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC）、GSH-Px、过氧化氢酶（catalase，CAT）的活性[65,66,67]。而12周的HIIT能通过减轻阿尔茨海默病小鼠海马内线粒体氧化应激损伤，修复线粒体的形态、结构、功能，促进小鼠的认知功能恢复[68]。本研究团队前期研究也发现，6周的HIIT能通过调控健康小鼠海马内的线粒体动力学和线粒体生物发生，改善线粒体质量，提高能量代谢效率，增加BDNF表达和CA1区树突棘密度，促进突触可塑性[69]。以上研究表明，HIIT能改善脑内氧化应激，促进线粒体网络的稳态平衡，这有利于保证线粒体的质量，增强线粒体功能。而MARQUES NETO等[25]研究发现，仅4周的HIIT就能减轻肥胖大鼠脑内线粒体的肿胀程度，并增加其脑毛细血管密度，进一步验证了HIIT可能会通过靶向促进线粒体功能对肥胖相关认知损伤产生正面效益。

线粒体生物发生受应激刺激、细胞能量需求而触发，以应对细胞内的环境变化[70]。线粒体生物发生与mtDNA的复制、线粒体动力学相偶联，用自身的基因组产生具有功能性的新线粒体[71]，表现为线粒体数量增多、体积增大、特异性荧光信号增强、相关蛋白表达上调[72]，对线粒体功能的维持尤为重要。

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α （peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α）是调控线粒体生物发生的主要刺激因子[73]，可与下游NRF1/2相互作用，促使线粒体转录因子（mitochondrial transcription factor A，TFAM）活化进入到线粒体内，诱导mtDNA的转录与复制，最终促进线粒体的复制[74]。研究发现AD小鼠海马内PGC-1α介导的线粒体生物发生信号通路受损[75]。而激活小鼠皮质神经元内PGC-1α-NRF1调控的线粒体生物发生后，可增加神经元内线粒体耗氧量和ATP产生水平，增强线粒体功能[76]，可以推测，上调线粒体生物发生信号通路是提高线粒体功能、靶向治疗神经退行性病变认知损伤的可行策略。目前证据仅表明，线粒体生物发生信号受损是引起肌肉[77]、肝脏[78]、脂肪[79]等组织器官线粒体功能障碍的重要机制之一。该信号是否关联肥胖患者脑线粒体功能障碍以及是否参与调控认知相关的信号、靶蛋白，仍有待于进一步研究。

有研究发现，8周高强度运动能显著提高青年[80]和老年小鼠[74]脑内PRC mRNA、PGC-1α蛋白表达和mtDNA的水平。MARQUES-ALEIXO等[81]研究发现，12周跑台运动能激活大鼠皮质区域PGC-1α介导的线粒体生物发生，改善线粒体氧化应激，促进线粒体氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）相关的复合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ的蛋白表达，提高线粒体氧化磷酸化效率，促进突触可塑性蛋白的表达。STEINER等[82]研究发现，8周跑台运动能显著促进青年小鼠海马、皮质、下丘脑、小脑等脑区PGC-1α mRNA、mtDNA水平的表达，但是急性运动却不能对这些脑区PGC-1α和mtDNA的表达产生影响。而GUSDON等[63]研究表明，3周跑台训练不能对老年小鼠皮质、纹状体区域线粒体生物发生相关蛋白PGC-1α和TFAM表达产生影响。上述研究表明，运动对脑线粒体生物发生信号的刺激效应需要一定的周期。此外，运动强度也是激活线粒体生物发生信号的关键因素。HIIT作为一种高强度的运动，可显著刺激肌肉内的PGC-1α基因、蛋白表达，促进线粒体生物发生[83]。而本研究团队先前的研究也发现，6周的HIIT能提高健康小鼠海马内的线粒体生物发生[69]。因此，HIIT很可能会通过促进肥胖脑内的线粒体生物发生而提高线粒体功能，对认知功能产生显著的促进效果（图2）。当然，这其中需要涉及研究HIIT强度-剂量效应、运动周期对刺激脑内线粒体生物发生的影响。

由于相较常规有氧训练而言，HIIT每次消耗的总时间较少，不仅可高效率实现定期体育运动的健康效益，还有改善肥胖患者认知损伤的潜力，是一个极具吸引力的运动康复策略。但目前HIIT临床应用于防治肥胖患者认知损伤还有待于系统评估。第一，报告HIIT不良事件的研究比例较低，研究对象的数据也较少，大多数HIIT的干预周期较短，导致可获得的相关数据有限。肥胖患者在临床上心血管代谢适应的运动风险性和HIIT安全性未知。且患者长期坚持HIIT的意愿及运动能力目前也无有力的临床证据支持。第二，目前研究中使用HIIT相关锻炼方案和强度范围相对广泛，不利于医务工作者制定最佳的HIIT运动处方。未来还需要继续进行研究以评估、比较和系统地回顾特定类型的HIIT对肥胖患者认知功能损伤的保护作用。

本文无利益冲突。

参考文献略

本文来源：蔡明, 王晓军, 陈晓艳, 等. 高强度间歇训练改善肥胖患者认知功能的线粒体机制研究进展[J]. 中国全科医学, 2022, 25(29): 3702-3709.（点击文题查看原文）

李燕虹教授｜超重/肥胖CPP患儿的诊治有何不同？

近年来，全球均呈现青春发育年龄提前、中枢性性早熟（central precocious puberty, CPP）发病率逐年升高的趋势。2013年中国横断面研究发现2.56%的7岁女童出现乳房发育，0.61%的8岁男童睾丸体积≥4 ml。而2022年，我国7岁女童和8岁男童的性早熟发生率已经分别增加至9.20%和1.45%。

值得注意的是，超重/肥胖与CPP紧密相关。2022年我国研究表明，超重女童和肥胖女童的早发育风险分别是正常体重女童的2.67倍和3.63倍，男童中这一数值分别为1.22和1.35倍，且青春期不同发育阶段儿童早发育百分比随身体质量指数（body mass index, BMI）增加而增加。因此在CPP临床诊治中，关注超重/肥胖带来的诊疗差异至关重要。

那与非超重/肥胖患儿相比，超重/肥胖是否会影响儿童CPP的诊断结果？作为CPP临床治疗主要药物方案的促性腺激素释放激素类似物（gonadotropin‑releasing hormone agoni st, GnRHa）在超重/肥胖CPP患儿中是否同样安全有效？针对上述问题，学界展开了广泛研究，并积累了一系列有力证据。

超重/肥胖儿童CPP诊断：须警惕 “假阴性”结果

——超重/肥胖与青春早期GnRH激发试验中LH峰值较低有关

一直以来，促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone, GnRH）激发试验作为CPP诊断的主要标准之一，当激发试验促黄体生成素（luteinizing hormone, LH）峰值大于5.0 IU/L，LH峰值/促卵泡生成素（follicle‑stimulating hormone, FSH）峰值大于0.6，即可确定下丘脑垂体性腺轴已启动。但要注意的是，这并不意味着超重/肥胖CPP患儿的诊断可以简单地通过“依样画葫芦”的方式来进行。

2022年，Journal of the Endocrine Society期刊一项Meta分析检索了2000-2021年MEDLINE、EMBASE和Cochrane数据库中的CPP诊治相关研究。对于“超重/肥胖是否会影响CPP的诊断结果？”这一问题，该研究明确指出：超重/肥胖与青春早期GnRH激发试验中较低的LH峰值有关，这导致超重/肥胖患儿在CPP诊断中存在“假阴性”现象。

充分的研究证据支持了这一观点。2015年一项回顾性研究纳入了865名>6岁的特发性中枢性性早熟（idiopathic central precocious puberty, ICPP）女童，其中包括正常体重女童609人，超重女童168人，肥胖女童88人。该研究在静脉注射GnRH前及注射后30、45、60和90分钟分别检测LH和FSH样本。结果显示，与正常体重女童相比，月经初潮前的超重及肥胖ICPP女童的LH峰值水平及LH/FSH峰值比值显著更低（见表1）。

表1 正常体重、超重、肥胖ICPP女童基线时和GnRH激发试验中的激素水平

无独有偶，2018年一项回顾性研究纳入了234名ICPP女童（199名正常体重女童和35名超重女童）的数据。基线LH、FSH水平以及GnRH激发试验中的LH、FSH峰值测量结果表明，超重可导致ICPP女童的GnRH激发试验LH峰值明显降低（见表2）。

表2 正常体重和超重ICPP女童的激素水平

另有生理学研究表明，与非肥胖女童相比，青春期肥胖女童的睡眠相关LH上升幅度明显降低，青春期前和青春期早期（Tanner Ⅱ期）肥胖女童夜间LH脉冲频率明显降低（见图1）。

图1 不同Tanner分期下肥胖（实心方形）和非肥胖（空心方形）青春期女性的夜间LH数值

该结果表明肥胖可能对下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic‑pituitary‑gonadal axis，HPGA）存在影响，因此在CPP诊断中需考虑肥胖对诊断结果的影响。

此外，儿童群体中不同个体的骨龄（Bone Age, BA）与BMI标准差之间存在着不容忽视的相关性——超重/肥胖儿童的BA往往比非超重/肥胖儿童更为提前，高达33%的肥胖儿童BA提前超过两年。“超重/肥胖”的特征不仅弱化了青春期前与青春期儿童在BA方面的差异，还可能模糊了CPP与良性早期发育之间的界限，治疗较为棘手。因此，在诊断CPP时，我们或许同样需要特别关注超重/肥胖对BA这一指标的影响。

超重/肥胖CPP患儿治疗：应用亮丙瑞林3M效果更明显

——基线身高更高、骨龄更提前，而治疗结局与非超重/肥胖患儿一致

早在2009年已有开放性试验通过持续12个月的亮丙瑞林3个月剂型（亮丙瑞林3M，规格11.25 mg）治疗数据证实：亮丙瑞林3M可稳定抑制大体重CPP患儿的HPGA。2023年，Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism期刊中的一项单中心回顾性研究进一步表明：相比于非超重/肥胖CPP患儿，超重/肥胖CPP患儿应用亮丙瑞林3M治疗带来的变化更为明显。

这项回顾性研究纳入了2004年1月-2023年1月接受亮丙瑞林治疗的ICPP女童的纵向数据。基线体重<30 kg的患儿接受规格为11.25 mg的亮丙瑞林3M治疗，基线体重>30 kg的患儿接受规格为22.5 mg的亮丙瑞林3M治疗。全部患者均每三个月肌肉注射一次亮丙瑞林，每三个月进行一次临床评估。

共有179名被诊断为ICPP的女童接受了纵向随访，这些患儿开始使用GnRHa的平均年龄为8.2±1.1岁，平均持续治疗时间为2.8±1.2年（范围：0.7-7.5年）。经过亮丙瑞林治疗，受试ICPP患儿的预测成年身高（Predicting Adult Heights, PAH）提高了3.5 cm。其中，超重/肥胖女童在开始治疗时身高更高，BA也更加提前：开始治疗时，超重/肥胖女童身高Z评分为0.7，BA与实足年龄（Chronological age, CA）的差值（BA-CA）仅为2.2岁。但停止治疗时，超重/肥胖女童的PAH与非超重/肥胖女童没有明显差异（见表3）。

表3 ICPP女童启动和停止亮丙瑞林治疗时的人体测量参数值

应用亮丙瑞林3M治疗后，相较于非超重/肥胖ICPP女童，超重/肥胖ICPP女童BA增长速度和生长发育速度减缓更明显。此外，较长的亮丙瑞林治疗持续时间可能带来更好的成年身高结果。

当前，中外权威指南均指出，在使用GnRHa（1M剂型）治疗CPP时，需要根据性腺轴的抑制情况来调整用量和给药间隔。对于骨龄偏大、病情快速进展且超重/肥胖的CPP患儿，无疑同样需要密切关注GnRHa在延缓性发育进程和延迟骨骼成熟方面的治疗效果。至于“大体重患儿使用GnRHa是否需要调整剂量？”这一问题，目前指南尚未给出明确的剂量调整建议，同时是否缩短给药间隔也尚需进一步的研究和探索。

安全性佳：无须担心CPP患儿经GnRHa治疗后会“变得更胖”

——权威指南及广泛研究表明GnRHa治疗不加重肥胖趋势

除了疗效以外，GnRHa在CPP患儿中的治疗安全性也同样备受关注。尤其是关于“GnRHa治疗是否会加剧CPP患儿的超重/肥胖趋势？”这一问题，一直是临床治疗CPP时关注的重点。幸运的是，多项研究以及我国的权威指南均表明，或许不必对此过于担心。

2021年，Clinical endocrinology一项Meta分析纳入了PubMed、EMBASE和Cochrane数据库中98项对照研究和单臂研究、5475名CPP患儿。结果表明，GnRHa治疗未增加CPP患儿超重及肥胖的风险。

2024年，Hormone research in paediatrics一项Meta分析纳入了PubMed、EMBASE和Web of Science数据库中2021年8月前发表的相关研究。其中受试CPP患儿分别使用曲普瑞林、亮丙瑞林1个月剂型（亮丙瑞林1M，规格3.75 mg）、亮丙瑞林3M和戈舍瑞林进行治疗。结果表明，GnRHa治疗虽然可能会在短期内增加超重/肥胖CPP患者的BMI，但当患者达到成年身高时，BMI或可恢复正常。

除此以外，我国《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》也指出，GnRHa治疗不会加重肥胖趋势（见图2）。这些证据均表明，超重/肥胖患儿应用GnRHa治疗CPP或许无需过于担心超重/肥胖情况加重。

图2《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2022）》原文表述

专家简介

李燕虹

中山大学附属第一医院儿科

● 副主任医师，硕导，医学博士

● 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组委员

● 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组-华南协作组组长

● 中国优生优育协会-儿童成长与特殊食品专业委员会副主任委员

● 广东省罕见病学会委员

● 广东省精准医学应用学会-儿童生长发育

低容量高强度间歇训练对肥胖或超重人群心血管疾病风险因子影响的Meta分析

文题释义：

低容量高强度间歇训练：指负荷强度保持在80%-100%最大摄氧量或最大心率之间，且在两次练习之间安排低强度的恢复性练习，全部高强度运动时间≤ 15 min。相比于传统高强度间歇训练，其最大特点是全部高强度运动时间较短。

心血管疾病：是指由心脏和血管疾患所引起的慢性疾病，包括冠心病、脑血管疾病及周围末梢动脉血管疾病等，在全球疾病死因中位居首位，其中不健康的饮食、年龄增长和缺乏身体活动是患病的重要因素。

目的：通过Meta分析综合定量评价低容量高强度间歇训练对预防肥胖或超重人群心血管疾病的效果，进一步验证低容量高强度间歇训练在肥胖等特殊人群中应用的可行性。

方法：在中国知网、PubMed、Web of Science、Cochrane Library和EBSCO-SPORTD运动科学全文数据库检索关于低容量高强度间歇训练相关研究的随机对照试验文献，检索时限为各数据库建库至2024年2月。由2名研究人员对所纳入的研究进行筛选、质量评价和数据提取，采用RevMan 5.4和Stata 17.0软件对结局指标进行Meta分析，包括合并效应量、亚组分析、Leave-One-Out敏感性分析以及发表Egger检验和绘制漏斗图。该方案已在国际系统综述前瞻性注册中心注册(CRD42024534409)。

结果：①最终筛选纳入符合要求的13项随机对照试验，共包含349例受试者，纳入文献整体质量较高。②低容量高强度间歇训练干预对心肺适能(SMD=-0.65，95%CI：-0.87至-0.43，P < 0.05)、收缩压(SMD=0.38，95%CI：0.11-0.65，P < 0.05)、舒张压(SMD=0.42，95%CI：

0.15-0.68，P < 0.05)和体脂百分比(SMD=0.25，95%CI：0.02-0.49，P < 0.05)4项指标具有改善效果。③低容量高强度间歇训练与中等强度持续训练相比在改善超重或肥胖人群心肺适能、收缩压、舒张压、体脂百分比、标准体质量、体质量指数、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白和总胆固醇指标方面干预效果相似(P > 0.05)，但在改善三酰甘油效果方面中等强度持续训练优于低容量高强度间歇训练(SMD=-0.30，95%CI：-0.57至-0.02，P < 0.05)。④亚组分析结果进一步显示，低容量高强度间歇训练和中等强度持续训练干预对各项指标的改善效果相似。

结论：当前证据表明，低容量高强度间歇训练可以有效提升超重或肥胖人群的心肺适应能力以及促进减脂和血压调控，且改善效果与中等强度持续训练相似。短时间的低容量高强度间歇训练相比于长时间的中等强度持续训练更具有时间效益。建议未来通过更多研究确定适用于超重或肥胖人群最佳的低容量高强度间歇训练运动处方。

https://orcid.org/0009-0001-5770-5031(李秀鹏)；https://orcid.org/0009-0000-8598-1351(苏玉莹)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 低容量高强度间歇训练, 中等强度持续训练, 心血管疾病, 心脏代谢, 血压效果, 体脂, 血脂, 肥胖, 超重, 随机对照试验, Meta分析

引用本文：李秀鹏, 苏玉莹, 王悦同, 彭 亮, 王艺达, 荆 雯. 低容量高强度间歇训练对肥胖或超重人群心血管疾病风险因子影响的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(12): 2590-2604.低容量高强度间歇训练对肥胖或超重人群心血管疾病风险因子影响的Meta分析