肥胖受体(研究显示在肥胖的受试者当中存在代谢问题)

• 1、创新药为肥胖症患者带来福音
• 2、科学家揭秘人体细胞“信号兵” 有助治疗肥胖等
• 3、7大“致胖因素”你占了几个

创新药为肥胖症患者带来福音

近日，柳叶刀子刊EClinicalMedicine刊发了一项中国学者关于胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）/胰高血糖素受体（GCGR）双激动剂IBI362在中国超重或肥胖受试者中的随机、安慰剂对照、多次给药剂量递增Ib期临床研究。

研究结果显示，IBI362在超重或肥胖的中国受试者中耐受性良好，具有显著的减重作用和代谢特征的综合获益。北京大学人民医院教授纪立农和河南科技大学第一附属医院教授姜宏卫为共同第一作者，纪立农为通讯作者。

减重需求呼唤创新药

中国是全球肥胖人口最多的国家，且呈现逐渐上升趋势。肥胖可以导致一系列并发症或者相关疾病，进而影响预期寿命或者导致生活质量下降。在较为严重的肥胖患者中，心血管疾病、糖尿病和某些肿瘤的发生率及死亡率明显上升。

“肥胖症是需要长期治疗的慢性疾病，目前缺乏长期有效且安全的治疗手段。”姜宏卫指出，生活方式干预是超重或肥胖者的首选和基础治疗手段，但是仍有相当一部分患者由于种种原因不能达到期望的减重目标，需用药物辅助减重。

而传统减肥药减重效果有限，且存在一定的安全问题。

IBI362是信达生物制药与礼来制药共同推进的一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），是具有同类最优潜力的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和胰高血糖素受体双重激动剂分子。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽，IBI362利用脂肪酰基侧链延长作用时间，允许每周给药一次。

研究发现，IBI362的作用被认为是通过胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)和胰高血糖素受体(GCGR)的结合和激活介导的，与OXM具有相似作用机制，因此预计其可以改善葡萄糖耐量并减轻体重。

除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用，IBI362还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。

能带来多重获益

“此项研究就是为了评估IBI362在中国超重或肥胖成人中的安全性、耐受性、药代动力学特征和疗效。”纪立农表示，这是首个在中国人群中评估周制剂GLP-1R/GCGR双激动剂安全性与疗效的临床研究。

据研究人员介绍，此次研究从6家研究中心入组超重（体重指数[BMI]≥24 kg/m2）并伴有食欲亢进和/或至少一种并发症，或肥胖（BMI≥28 kg/m2）成人受试者共36位，并分为3个队列。研究时间跨度从2020年6月15日至2021年1月15日。

合格的受试者分别在3个剂量递增队列中按2：1随机接受每周一次皮下注射IBI362或安慰剂治疗12周，并额外进行8周安全性随访。具体的剂量递增方案为：3.0 mg队列（第1~4周1 mg、第5~8周2 mg、第9~12周3 mg）；4.5 mg队列（第1~4周1.5 mg、第5~8周3 mg、第9~12周4.5 mg）；6.0 mg队列（第1~4周2 mg、第5~8周4 mg、第9~12周6 mg）。

研究的首要终点是IBI362的安全性和耐受性，次要终点包括药代动力学和药效动力学以及体重、腰围、BMI、血压和血脂水平较基线的变化。

“整个研究过程中，每个队列中受试者、研究者和负责治疗和评估受试者的研究中心人员对治疗分配保持盲态。”姜宏卫表示，无受试者因安全性原因终止治疗，未报告严重不良事件。其中，胃肠道不良事件和食欲减退是最常见的不良事件，且大多为轻度。

结果显示，除了显著的减重疗效外，IBI362还能带来血压、血脂、肝酶和血尿酸等多重代谢特征获益。

仍需深入研究

“这是中国代谢领域第一个在柳叶刀系列期刊发表的创新药物I期临床研究，既肯定了研究设计的科学性与创新性，更体现了中国内分泌代谢领域研究者在转化医学和早期临床开发的能力已经达到了国际水平，是我国代谢病领域创新药开发的又一个里程碑。”纪立农表示，在I期临床研究中，IBI362展现出了良好的安全性、超出预期的疗效，包括减重效果以及多重代谢特征获益，体现了IBI362作为新一代GLP-1药物的优势和潜力。

更令人惊喜的是，研究进一步分析发现，IBI362能显著减低肥胖受试者的血尿酸水平，这是全球首个在早期临床研究中观察到血尿酸水平显著降低的GLP-1R激动剂药物。

信达生物制药集团医学科学与战略特病部执行总监钱镭期望，通过努力和扎实的临床研究和科学的开发，积极地推动这一创新性分子早日上市，力争早日为肥胖症患者带来更好的治疗选择。

“希望IBI362作为多靶点创新药物在后续的超重/肥胖受试者中的II期临床研究中展现出更加令人惊喜的结果。”纪立农说。(张思玮)

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2021.101088

来源： 中国科学报

科学家揭秘人体细胞“信号兵” 有助治疗肥胖等

A:两种不同状态的五羟色胺2C受体三维结构图, 橙色为激活状态，绿色为抑制状态。B：细胞膜外的差异 C：细胞膜内的差异 上海科技大学 提供

科学家揭秘人体细胞“信号兵” 有助治疗肥胖、精神类疾病

中新网上海2月2日电 (记者 郑莹莹)北京时间2月2日，国际顶尖学术期刊《Cell》在线发表了上海科技大学iHuman研究所在人体细胞信号转导研究领域的一项重大突破。该团队率先解析了与肥胖、精神类疾病密切相关的靶点——五羟色胺2C受体的三维精细结构，并以此为线索，揭示了G蛋白偶联受体(GPCR)家族多重药理学的分子机制。

人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体，其功能相当于细胞的“信号兵”，它们与人们的日常生活密切相关——比如眼睛能看到灿烂的阳光，鼻子能闻到花朵的芬芳，舌头能尝到食物的酸甜苦辣，其失调将导致疾病的发生。因此，GPCR是药物研发领域的“宠儿”，据介绍，目前市场上超过40%的在售药物都以GPCR为靶点。

论文第一作者彭瑶 上海科技大学 提供

作为GPCR家族的一份子，五羟色胺2C受体负责调控人体情绪、食欲、睡眠、疼痛、成瘾、记忆等多个重要生理和心理状态，同时也是抑郁症、精神分裂症、药物成瘾以及其他精神类疾病的潜在药物靶标。然而，基于五羟色胺2C受体的药物研发并不顺利，很多疗效很好的小分子药物有不同程度的副作用。究其原因，主要是由于五羟色胺受体家族成员间相似度很高，导致药物无法准确识别其作用靶标。

有鉴于此，2014年6月，iHuman研究团队决定以五羟色胺2C受体为研究对象，探索多重药理学药物设计的结构基础。随后，研究团队克服重重困难，在尝试了200多个克隆构建、多种蛋白质表达系统及纯化条件、结晶优化及数据收集实验后，最终同时解析了激动剂和拮抗剂结合的两种不同状态的受体结构。

论文第一作者彭瑶说：“激动和拮抗两种不同状态的受体结构，就好像一个人具有完全不同的双重性格。通过分析和比较两个结构及功能异同，为我们深入研究五羟色胺2C受体与药物分子的相互作用机制提供了极其宝贵的信息。”iHuman研究所刘志杰教授表示，这种尝试对未来药物研发有很好的启发意义。

据悉，上海科技大学iHuman研究所聚集了一批从事人体细胞信号转导的海内外知名学者。上海科技大学与中国科学院生物物理研究所联合培养博士生彭瑶为论文第一作者，iHuman研究所执行所长刘志杰教授，创始所长、特聘教授雷蒙德·史蒂文斯及美国北卡莱罗纳大学布莱恩·罗斯教授为论文共同通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。(完)

7大“致胖因素”你占了几个

来源：北京青年报

“夏天夏天悄悄到来胖的只有你，你闺蜜、你闺蜜瘦得像林黛玉……”听到这首歌，宅家少动却没少吃的你扎心了没？再告诉你个更扎心的消息，除了带来“三高”、慢病外，国外有研究者提出，肥胖甚至是新冠肺炎病情加重的危险因素之一。别人不胖就你胖是怎么回事？今天北京市疾控中心慢性病防治所和健康教育所的专家，就来帮你找找原因。

肥胖可能让新冠肺炎病情加重

北京市疾控中心慢性病防治所专家介绍，肥胖常常和血脂异常、脂肪肝、高血压、冠心病、糖耐量异常或糖尿病等疾病同时发生，还可伴随或并发睡眠中阻塞性呼吸暂停、胆囊疾病、高尿酸血症和痛风、骨关节病、静脉血栓、生育功能受损以及某些癌症等疾病。肥胖可能是这些健康问题的诱因和危险因素，也可能与这些疾病有共同的发病基础。

而国外有研究者提出，肥胖甚至是新冠肺炎病情加重的危险因素之一，特别在年轻患者中更是如此。美国和法国的数据显示，在新冠肺炎患者中，肥胖与更高的入院和重症可能性有关。

别人不胖就你胖？原因在这里

北京市健康教育所的专家介绍，其实人类的肥胖有70%要归结于遗传因素，不过只有在精神、饮食、环境等因素的共同促进下，肥胖才会悄然发生。为啥别人不胖就你胖？看看下面7个“致胖因素”，你占了几个。

遗传因素

父母双方如果体重正常的话，子女发生肥胖的概率只是8%～10%；双亲中一方肥胖，子女肥胖的概率是50%；而双亲都肥胖的话，子女发生肥胖的概率就到了80%。

精神因素

人体下丘脑内有两个分别管饥饿和饱食的中枢。研究发现，过度的精神刺激或是神经兴奋、疾病等因素，都可以让这两个中枢的功能紊乱，导致肥胖的发生。

内分泌因素

很多因素会促进胰岛素的作用不足或分泌过多，导致脂肪合成增加，导致肥胖。

饮食因素

首先，过食性肥胖是肥胖的主要类型，摄入的能量超过需求后就转化为脂肪储存起来，从而导致肥胖；第二是喜欢吃甜食。研究人员发现，随着食糖量的增加，体重超标的人的比例和糖尿病患者的比例会逐步上升；第三是进餐次数。研究发现，吃两次饭比吃三次饭的人发生肥胖、糖代谢异常、脂代谢异常、患心血管疾病的概率明显增加。适当地限制主食，将水果放到加餐里，这样会有利于能量的平衡，有利于胰岛素起效和代谢的进行。

运动不足

由于城市化进程的推进、以车代步，导致越来越多的人活动少。比如，宅在家里，坐在椅子上，没有参加有效的户外运动，这无疑使能量消耗减少，促进了胰岛素抵抗、受体抵抗的形成，导致能量代谢障碍。

缺觉和生物钟紊乱

研究发现，睡眠不足7小时的孩子肥胖率会明显增加。此外，昼夜节律也会影响人体的能量代谢和糖代谢。

不良生活习惯

尽管吸烟对体重的影响不大，但是吸烟会导致严重的胰岛素抵抗，促使如糖尿病、高血压和心脑血管疾病的发生。而饮酒，特别是在饮酒的同时吃大量的高脂类食物，也会导致肥胖。

别求快 每周甩肉一斤为宜

慢性病防治所专家介绍，肥胖开始于脂肪积聚，而脂肪积聚的原因是摄入的能量超过了消耗的能量。这也给了我们对抗肥胖的两个途径：减少热量摄入和增加热量消耗。简单说，就是“少吃多动”。

来自世界卫生组织的“甩肉”建议是：限制来自脂肪和糖的能量摄入；增加水果、蔬菜以及豆类、全谷物及坚果的食用量；定期进行身体活动（儿童每天60分钟，成人每周150分钟）。

此外，减重，不可急于求成。减重的速度不宜过快，减重目标不宜定得过高。在低能量膳食和适量增加运动的情况下，每周减重0.5公斤是健康减重的理想速度，一年之内比原有体重减少5%～10%会对健康有益。而且，要避免为追求“骨感美”而“减肥”，应将体重指数维持在正常水平（18.5～23.9kg/m2）。

早餐前 晨起空腹测体重比较好

吃完饭过秤、喝杯水过秤，甚至上完厕所也要马上称下自己“瘦”几两，说的是不是你？其实，测量体重并非越频繁越好，每周测量一次体重是比较理想的。慢性病防治所的专家介绍，体重在一周内有所波动，这属于正常现象。适当将测量体重的频率维持在每周一次，综合评估一个小周期的减重成果是相对准确的。

此外，测量体重应选择固定的时段。每次测量体重应选择在同一时段，身着相同的衣服，在相同的环境，并且身体健康状况没有很大差异时进行。如清晨起床后，早餐前空腹时是一个比较好的测量时段，这时受进食的影响较小，并且身体经过一夜的休整状况相对稳定。

文/本报记者 李洁