MIF肥胖

• 1、打亮丙瑞林会让我变胖吗？
• 2、外泌体--肿瘤转移的帮凶
• 3、如何生个健康的宝宝？首先要治好这些妇科病

打亮丙瑞林会让我变胖吗？

患者

您好，我打了三针亮丙瑞林胖了10斤，是正常的吗？停了药还能瘦回去吗？

爱美之心人皆有之，

如果因为使用药品导致自己变胖，

是否会影响您的用药意愿呢？

有一些疾病属于雌激素依赖性疾病，比如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌，如果把它们比作小草，那雌激素就像生命之源——水，只要有水小草就会郁郁葱葱，一旦缺水再顽强的小草也会干枯。

亮丙瑞林是促性腺激素释放激素类似物，它的作用是使卵巢暂时停止产生雌激素进而使这些依靠雌激素“滋养”的疾病萎缩、减轻。

比如在治疗子宫内膜异位症引起的盆腔疼痛时使用亮丙瑞林，可以使超过80%的人疼痛减轻，甚至包括那些患有严重疼痛的人。

虽然变胖和饮食运动都有着密不可分的关系，但是如果您在开始使用亮丙瑞林治疗的前后发现了自身体重的变化，还是可以考虑一下是不是这个药物引起的。

因为在大量使用本药的人群中发现了有关体重的变化，有≤13%的患者出现了用药后体重增加，而恰巧也有≤13%的患者出现了用药后体重降低。通常我们认为体重降低可能和药物影响食欲有关，而体重增加的可能和水肿相关（因为也有5-21%的人会发生不同程度的水肿）。这样看来，貌似在停药后我们增长的体重还能自行掉下去。

上涨的体重都是水而不是肉吗？

还真有位学者对此做了研究，他观察到使用亮丙瑞林治疗的患者出现肥胖和BMI增加的现象还挺普遍，因此他对超重和不超重（BMI是否大于30）的患者做了一项研究。

他将使用亮丙瑞林的患者按照是否超重分为两组，由于MIF基因是提示肥胖的一个有效基因，他为两类患者都做了这个基因的检测，看看他们骨子里是不是带着肥胖的标签。

研究结果显示亮丙瑞林能使本来肥胖的患者（体重和基因）体重增加的更多，并且能增加肥胖相关疾病的风险。这意味着亮丙瑞林带来的体重增加不仅仅是水肿，而还有脂肪的增加。

所以使用亮丙瑞林确实会让一部分人变胖，尤其是本来体重就偏大的人群，而这个胖在停药后仅可能有一部分能自行恢复（水肿的那部分），而实打实增加的脂肪还是需要通过合理的饮食和加强运动来减下去。

如果您很在意自身体重的变化，建议您在使用亮丙瑞林期间不要暴饮暴食。更重要的是，为了不增加您和肥胖相关的风险，比如血糖、血压、血脂异常进而导致心血管疾病，无论是否使用亮丙瑞林，您都应该通过健康的生活方式控制体重。

作者：首都医科大学附属北京妇产医院药事部 周博雅

审稿专家：首都医科大附属北京妇产医院 冯欣

外泌体--肿瘤转移的帮凶

今天与大家浅谈下外泌体与肿瘤转移的关系

依据文章是Exosome-Mediated Metastasis: From Epithelial–Mesenchymal Transitionto Escape from Immunosurveillance，发表期刊为影响因子10.158的Trends in Pharmacological Sciences。

外泌体是在正常的生理环境下广泛产生的、介导真核细胞间沟通的细胞外信号小体。在恶性肿瘤中，调控通路被共同选择激活，而促进癌症细胞的生存和生长。肿瘤来源的外泌体（TDEs）承载着EMT（上皮间质化转变）的程序蛋白，包括TGF- β、小窝蛋白-1，HIF1α（低氧诱导因子）和β-catenin等。它们可以提高对受体细胞的侵袭和转移能力、参与基质重塑和转移灶的形成。TDEs中的整合蛋白显示优先被特异性器官的细胞吸收，这暗示了在器官趋向性的转移中此途径起着关键作用。通过免疫调节分子的表达例如CD39和CD73，TDEs可调节肿瘤微环境的免疫组成，通过这点可将外泌体应用到免疫治疗之中。

Paget在上世界90年代提出了土壤种子学说，种子代表扩散的肿瘤细胞，器官微环境代表土壤，形象的说明了肿瘤与宿主的相互作用。最近，研究发现外泌体的外泌体在肿瘤的原发灶及转移灶中都有多种重要的角色，因此在肿瘤的预测、诊断和治疗方法中都开创了新的可能性。

Figure 1. Exosome-Mediated Metastasis.

正如图1所述，TDEs在肿瘤的侵袭和转移的各个过程中都扮演着关键角色。首先，TDEs在肿瘤的生态环境中提供自分泌和旁分泌信号激活瘤上皮细胞中的EMT程序，这样可以使瘤细胞具有侵入原发灶的周围组织并进入循环的能力。然后，TDEs被远侧的器官组织吸收并形成癌前病变，在该区域转移的细胞被捕获、渗出并于此定居。最后，TDEs通过调整宿主免疫而介导剧烈的疾病进展，并且甚至通过激活炎症反应通路而欺骗免疫细胞因子等物质而培育转移前的微环境。本篇综述通过最近的数据列举了这些转移情况，有望于未来形成抗癌药理治疗的新策略。

Figure 2.Biochemical Changes and Epithelial–MesenchymalTransition in Recipient Cells.

正如图2A所示，TDE运载物的分子特征的研究揭示了多种信号通路的转录调节的异常，例如Cell cycle: G2/M DNA damage checkpoint regula on和DNA methylaon and transcriponal repression signalling具有统计意义。而2B图显示，鼻咽癌细胞系CNE2 cells与外泌体共培养，会产生剂量依懒性的E-cadherin 量的下调，而EMT参考指标的Ncadherin and vimentin量上调。而该细胞系经MMP13 siRNA转染后分泌的外泌体中EMT效应减低。

不仅肿瘤细胞来源的外泌体可以促进肿瘤的侵袭转移，非瘤的细胞分泌的外泌体也可促进肿瘤的侵袭转移。例如，乳腺癌中miR-105外泌体下调了粘连蛋白ZO-1，使血管通透性增加、肺脑转移增加；而成纤维母细胞分泌的外泌体也通过PCP信号通路促进乳腺癌的转移。

Figure3.Mechanisms by which Tumour-Derived Exosomes Direct Organotropism.

图中，TGFβ代表转录生长因子β；MIF,巨噬细胞抑制因子； S100, 钙结合蛋白家族； BMDCs,骨髓来源的细胞

EMT虽然可以支持转移细胞的扩散，但是新入的肿瘤干细胞需要适应微环境并被微环境许可后才可增殖，并建立新的有效生长。最近研究表明，通过外泌体可使转移的肿瘤细胞获得适宜的地盘，而对于不同的靶向器官显示不同的亲和力。而它介导的靶向器官特异性的转移有三个方面：

第一，它是通过靶向细胞的特异性实现的。外泌体对于不同的靶器官的特异受体细胞的亲和力不同而产生不同的转移效力。如黑色素瘤的外泌体可以训导和动员血管形成和造血基质细胞的形成，从而促进血管增生和产生血管抑制作用，这在区域淋巴结中诱发转移前利基的形成至关重要。正如图3A介绍的表达β1、α6和β4的外泌体易转向肺组织，而表达β5和αv的外泌体易转移向肝脏组织。

第二，它促进是转移利基的形成。当外泌体到达靶向组织后，促进大量肌成纤维细胞的反应性激活，进而促进肿瘤形成过程中的细胞外基质重塑、增殖和血管生成等。正如图3B介绍的，肝脏和肺趋向性的外泌体诱导S100蛋白家族的下调，进而可发挥促进转移的作用。肝脏趋向性的外泌体表达MIF，进而诱导肝脏Kuffer细胞释放TGFβ，它可反式激活肝星状细胞产生纤连蛋白。这种纤维化的微环境会诱导迁移，使各种各样的有利于肿瘤形成的骨髓来源细胞停留与肝脏中，从而继续促进转移前利基的形成。

第三，介导直接恶性的转化和致癌病毒也可以促进癌症的转移。例如，肿瘤病人来源的脂肪干细胞（pASC）在前列腺肿瘤外泌体的促进下，可被诱导获得细胞基因的异常、EMT，形成进展性的类似前列腺肿瘤的继发肿瘤，这可以解释肥胖和前列腺癌症的关系。目前，人类肿瘤病毒例如EB病毒和卡浡氏肉瘤病毒，已经被证明可以利用宿主分泌的外泌体装备进行细胞内部的沟通，在受体细胞中产生促肿瘤基因的信号。

扩散的肿瘤细胞的有效扩增而产生逃离天然或治疗介导的免疫监视，这点已经得到了广泛接受。本节主要的目标是把一些新出现的信号收集起来，它们在癌症免疫编辑和破坏方面涉及到肿瘤外泌体。首先，通过钝化免疫效应细胞的反应和激活免疫抑制细胞的活化，TDEs产生了免疫抑制。其次，TDEs也通过使用诱导机制，帮助癌细胞逃避免疫识别，而它们这种有效结合及隔绝抗体的作用能力减弱了NK细胞介导的抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）。然后，TDEs促进转移前的炎症过程而使反应性基质浸润转换为恶性肿瘤的侵犯。大体而言，肿瘤外泌体在促进肿瘤远处转移和治疗失败方面有许多的致病性质。然后就出现一个相关的问题，是否在癌症中外泌体的异常调节的更好的理解对癌症治疗的发展有用。

因此，抗外泌体异常调节的药理作用在抗癌之路上异常重要。如图介绍，通过抑制和调节外泌体的生物起源、包装、迁移和受体细胞内化，在防御和治疗晚期癌症患者方面有一定的效果。

在本篇杂谈中，外泌体通过EMT、转移前利基准备以及免疫监视逃逸等作用促进肿瘤的转移和生长。这篇综述建立外泌体介导的转移的框架，并分析了其对抗的潜在药理策略。靶向TDEs将会为提高癌症病人的预后起着至关重要的作用。虽然一些已经实现了与传统药理抑制不同的RNA敲除为基础的策略，但通过TDE抑制和调节的抗肿瘤转移效应的依据也有很多。同时，利用外泌体的组织特异性，可以传送治疗的核苷酸药物到达肿瘤细胞。包括应用到液态活检在内的外泌体应用前景很多，例如描述和捕获到肿瘤的发生和进展及预测性的生物标志物。最后，这样一系列的研究发现促进了我们对恶性肿瘤中外泌体的交叉作用的理解，并且更好的转化到临床使更多晚期病人获益。

如何生个健康的宝宝？首先要治好这些妇科病

作者：黄光英

几千年来，中医药一直护佑着中华民族的繁衍和健康。而如今，中西医结合发展也到了一个非常重要的历史阶段，临床需要用新思路深入开展和拓展中西医结合研究，而妇科相关领域也在积极地进行着探索与融合，从而达到传承经典、推动中医药领域高质量发展。‍

下生殖道感染是妇科常见病多发病，因女性生理解剖结构特点和性行为的因素，反复发作是临床特点。阴道是多种微生物相互依存的场所，当局部定植优势微生物被非强势菌种所替代，或新的病原体的入侵（包括性传播病原体的感染等），致阴道局部微生态失衡，就会发病。

陈琢 教授

最新研究表明难治性女性下生殖道感染50%为混合感染，而非单一致病微生物所致。在患者突发症状需要立即控制时，联合用药需要阳性病原体检测结果作为依据，由于目前可供临床选择的针对下生殖道混合感染的化药制剂十分有限，外用消毒剂存在阴道粘膜刺激性的副作用，中药复方治疗下生殖道感染，抗菌谱广，控制症状疗效确切，常可在微生物培养结果出来前使用，已为广大西医妇科医师们接受。目前主张在症状消失后，致病微生物检测阴性，尚需重建阴道正常菌群与恢复阴道局部粘膜屏障功能，以减少再次感染和发作的风险。

下生殖道感染妇女呈现的外阴瘙痒、阴道分泌物多，或局部簇状疱疹、疣状赘生物等临床症状或体征属中医“带下病”“阴痒病”“阴疮”“骚猴”范畴，中医施治分为无症状感染或潜伏期，与出现临床症状发作期辨证分型论治。潜伏期治当扶正驱邪为主；发作期，即邪实阶段，清热解毒利湿为主。疾病的后期，如正虚邪恋阶段，针对其本虚标实的证候特点，采用扶正驱邪之法，祛湿解毒、扶正固本。

华中科技大学同济医学院附属同济医院黄光英教授团队长期致力于女性生殖道感染疾病的研究。研制中药复方洁泽系列制剂，将传统制剂工艺与现代制药技术相结合，对阴道常见的多种致病微生物包括生殖器疱疹病毒所致感染具有较好疗效，为传承创新祖国医药学治疗带下病做出了有益探索。

提高女性下生殖道感染疗效，当运用西医检测技术与中医辨证分型，明确单一感染还是混合感染，病证结合以提高诊断的精准性；采用内服与阴道纳药内外兼施，菌毒并治，是治疗混合性感染的优选方法；恢复阴道正常菌群和局部免疫屏障功能是减少再发的重要举措。

多囊卵巢综合征（PCOS）是以高雄激素血症、高胰岛素血症为特征的内分泌代谢紊乱性疾病。笔者团队研究发现，明确“肾虚证”“肝郁证”“痰湿证”“血瘀证”是PCOS的主要单证证型，“肾虚肝郁证”“肾虚痰湿证”“肾虚血瘀痰阻证”是PCOS的主要复合证型。

俞超芹 教授

基于上述建立的PCOS中医诊断分型标准体系，课题组招募“肾虚肝郁证”与“肾虚痰湿证” PCOS患者，深层次挖掘不同证型PCOS患者的证候特征和病理本质。研究结果显示：

肾虚肝郁型PCOS患者以多毛、痤疮、体质偏瘦等临床表现为特点，并具有高LH、高LH/FSH、高FT等为主的高雄激素血症生化特征。

肾虚痰湿型PCOS患者多以黑棘皮、肥胖等临床表现为特点，常出现高空腹血糖，高胰岛素血症、高Leptin水平等为主的胰岛素抵抗代谢特点及相对低LH、LH/FSH水平性激素特征。

同时，“肾虚肝郁证”及“肾虚痰湿证”PCOS患者均存在低度炎症状态，其血清炎症细胞因子CD40 Ligand/TNFSF5、CXCL1/GROα、IL-1ra/IL-1F3、IL-18/IL-1F4的表达量（灰度值）显著增加。其中“肾虚痰湿证”PCOS 患者血清IL-8、IL-16、MIF的表达量（灰度值）也显著增加。

研究初步形成了PCOS证候体系，解析主要证型特征和病理本质，为阐释PCOS中医辨证的科学内涵提供重要的理论依据。

卵巢储备功能减退（DOR）是指卵巢内可募集卵泡数量减少，卵泡发育障碍，并伴随卵母细胞质量降低，其发病率高达0.9%-3%，严重影响女性生活质量。DOR属于祖国医学“月经后期”“月经过少”“闭经”“不孕”等范畴，与肾虚、血瘀、肝郁密切相关。

冯晓玲 教授

中药周期疗法针对不同生理阶段，选择不同的治法与方药，以调整肾-天癸-冲任-胞宫之间的平衡。经前期温肾通脉以健全黄体功能，经间期温肾助阳，调气养血以诱导排卵，行经期养血活血调经，经后期养血填精，滋补肝肾，以促进卵泡的发育。研究表明补肾活血、补肾疏肝等中药治疗可以改善激素水平，提高受孕率。

此外，针刺治疗以“补肾健脾、养血活血、调理冲任”之法，通过“神经-内分泌-免疫网络”调节机体免疫及卵巢功能。笔者针刺“太冲、血海、足三里、关元和廉泉”联合中药补肾活血方，对恢复部分卵巢功能取得了良好的效果。其他改善卵巢功能的常用穴位还有神庭、百会、天枢、关元等。中医治疗还包括按摩理疗、药膳滋膏、耳穴贴压等，均可以起到辅助治疗的作用。

现代医学治疗DOR有激素替代疗法、脱氢表雄酮、诱发排卵和辅助生殖技术。中西药联合治疗，可以改善卵巢功能，提高妊娠率。另外，中医药还在IVF-ET中应用广泛，术中滋肾助阳益气，术后滋肾安胎。Meta表明中药对提高IVF-ET的妊娠率、降低早期流产率、改善子宫内膜受容性等有明显效果。

DOR是多因素导致的生殖内分泌疾病，中西医结合治疗是阻止和延缓POF的有效途径，相辅相成，对临床诊治DOR有重要的意义。

随着我国辅助生殖医疗的迅速发展，中医药介入成为我国生殖医学领域新的亮点。我们继承中医药优质资源，经历20余年体外受精-胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技术的临床，探索中西医结合辅助生殖技术服务于民。

谈勇 教授

针对长方案：长方案分为卵泡期和黄体期两种，中医药辅治原则是固摄肾气，潜降相火，宁心安神。避免心肝妄动，扰动阴精，形成阴伏于阳的状态。总之降调节后启动促性腺激素(Gn)要配合运用益气养血、补肾填精、健脾益肾、滋阴补阳，使卵泡能够成为优势卵泡，完成助孕的首个环节。

针对GnRH拮抗剂方案：固定方案在月经来潮第2～3 d开始应用Gn，Gn应用第6天开始应用促性腺激素释放激素(GnRH-a)拮抗剂时，常用方剂为补天种玉丹合参苓白术散加减。灵活方案运用时根据患者的卵巢反应调节Gn和拮抗剂的用量，当卵泡募集到一定量时，促黄体生成素（LH）的水平是拮抗剂的调节杠杆，一般可以选择归芍地黄汤合参苓白术散加减。

针对微刺激方案：微刺激方案适用高龄、卵巢功能不全的患者，患者以肝肾不足为特征，治疗以滋阴潜阳为法则。该方案治疗在于阻止LH峰前移，促进卵泡发育成熟，常用固阴煎方（《景岳全书》）或六味地黄丸口服。

针对高孕激素方案：使用卵泡期高孕激素下促排卵方案的患者可能会出现如经前情志异常，乳房胀痛，头疼烦躁等类似经前期综合征的症状，中医药治疗以燮理阴阳，调和气血为基本原则，用药选补天种玉丹加减，中成药可选用配合逍遥丸、理中丸、归脾丸等。

胚胎移植后：胚胎移植可以分新鲜周期和冻融周期胚胎移植，即在取卵后3～14天时予以黄体支持方案。可以选用十全大补汤，毓麟珠，泰山磐石散或者寿胎丸等方药，连续服用14天，由于超促排卵前期降调药物的使用、多卵泡发育、雌孕激素比例失调以及穿刺取卵造成颗粒细胞流失，使得此期比自然周期更容易出现肾中气阳水平低下，黄体功能不全的情况，中药配孕激素健黄体治疗能够达到相得益彰的疗效。这一阶段我们通常采用益气温阳、温肾健脾、固摄助孕、改善子宫内膜容受性，促进孕卵着床。