肥胖加快衰老(肥胖加速衰老)

• 1、肥胖伤脑：科学家发现肥胖会诱导大脑细胞衰老
• 2、肥胖=衰老！《肥胖》杂志文章称：肥胖可导致慢病早发，寿命缩短
• 3、英国、芬兰联合研究：肥胖会让人身体比实际年龄老几十年

肥胖伤脑：科学家发现肥胖会诱导大脑细胞衰老

在上周的《细胞代谢》上，梅奥诊所衰老中心的James Kirkland博士团队，发现衰老细胞会导致小鼠焦虑，甚至还会对神经细胞造成损伤，而这些大脑特殊区域的衰老细胞就是肥胖导致的。

这时候梅奥诊所的“长生不老药”Senolytic就派上用场了，通过清除大脑特定区域的衰老细胞，可以减轻肥胖造成的这些不良影响[1]。肥胖会引起抑郁或焦虑等精神疾病[2，3]，这已经不是什么新鲜事了。但是其中的作用机制却一直没能搞清楚。

在这次的研究中，研究人员构建了两种肥胖小鼠的模型，一种小胖子是用高脂饮食（HFD）喂胖的，还有一种小胖子是瘦素受体突变造成的。两组的小胖子都进行了旷场实验和高架十字迷宫实验来测试行为和精神状态。

旷场实验（左）：焦虑小鼠更倾向于靠在场边；高架十字迷宫（右）：焦虑小鼠走向开臂的次数更少

结果不出所料，两组小鼠都表现出了明显的焦虑行为。但让人疑惑的是，小鼠的焦虑行为并没有和体重直接挂钩。我们都知道，肥胖对机体造成的影响涉及方方面面，体重和脂肪百分比只是肥胖最直观的的一种体现。研究人员发现小鼠的体重超过一定界限之后，焦虑行为就和体重或脂肪百分比就失去相关性了。

这就说明，有其他因素在影响着小鼠的焦虑行为。

作为梅奥诊所衰老中心的一份子，James Kirkland博士十分清楚，肥胖人群体内的衰老细胞积累程度远高于其他的健康人士[4]，而清除这些衰老细胞，可以缓解小鼠的神经退行性疾病的进展。神经退行性疾病和焦虑同属精神疾病，他马上就联想到，肥胖诱导的焦虑行为，会不会和衰老细胞有关系？

事实证明，研究人员的猜想是正确的。使用药物AP20187（简称AP）来清除小鼠体内的衰老细胞，不论是高脂饮食组的肥胖小鼠，还是基因突变组的肥胖小鼠，焦虑行为都明显得到了改善：不再可怜巴巴地躲在角落里画圈圈，开始能够走向旷场的中心，或者走上高架的开臂。这充分说明，肥胖小鼠之所以会焦虑，还真的和衰老细胞的积累脱不开关系。

第一行为正常饮食小鼠，第二行为高脂饮食小鼠，红色线条为小鼠运动轨迹， 高脂饮食小鼠在经过AP治疗之后，活动范围向中心扩展，表明焦虑行为减少。

在之前的文章中，奇点糕给大家介绍过，消除小鼠体内的衰老细胞可以延长小鼠寿命，而将衰老的脂肪细胞移植到小鼠体内，小鼠年纪轻轻就会表现出衰老表型。这一次，研究人员按照之前的思路进行实验，发现清除衰老细胞可以减缓小鼠的焦虑行为，但是将衰老细胞移植到年轻的苗条小鼠体内，只能看到年轻的小鼠变“老”了，却不能发现苗条小鼠变得焦虑了。

诶？同样的套路，怎么就不灵了？

研究人员很快就反应过来，在这次的实验中，AP用药是全身性的，并没有特异地靶向某一个器官或组织。显然，也不是随便某个部位的衰老细胞就能够导致小鼠焦虑的。

既然是精神相关疾病，首要的研究对象当然是大脑。研究人员评价了大脑不同区域神经元衰老标志物的水平，最终把目光聚焦在了杏仁核。

杏仁核是负责调节、控制情绪的大脑区域[5]，研究人员发现，肥胖小鼠的杏仁核，衰老细胞的数量显著高于苗条的小鼠，衰老标志物的表达水平也更高。使用AP治疗之后，果不其然，可以观察到杏仁核区域衰老细胞减少。

所以，肥胖引起了小鼠杏仁核区域衰老细胞的堆积，而这影响到了杏仁核的情绪调节功能，让小鼠产生了焦虑。

通过对肥胖小鼠大脑神经元的进一步分析，研究人员还发现，与正常饮食的小鼠相比，肥胖小鼠侧脑室区域的神经胶质细胞表达了更多的衰老标志物，并且脂滴包被蛋白（perilipin 2，Plin2）的表达也更多，说明肥胖不仅促进衰老细胞的产生，还促进这些衰老细胞积累脂肪。

高脂饮食小鼠（下）的脂滴包被蛋白（红色）明显多于正常饮食小鼠（上）

这让研究人员不禁联想到了，在阿尔茨海默病（AD）患者和小鼠模型的大脑中，都发现了聚积脂滴的细胞数量增多的现象。而这些积聚的脂滴，已经被证明了会诱导神经干细胞功能障碍[6]，抑制成年人的神经发生，引起认知障碍。

一股不祥的预感有没有？

进一步的研究结果显示，不祥的预感是正确的。在肥胖小鼠中，神经元前体细胞、未成熟神经元的数量显著减少。肥胖诱导的衰老细胞从神经元的“源头”下手，对神经元的生成“釜底抽薪”了。

但幸运的是，药物治疗对大脑中的衰老细胞也能够起到清除作用。对小鼠使用AP药物，或者抵抗衰老的经典组合Senolytic（达沙替尼与槲皮素，D Q）[7]，都可以观察到肥胖小鼠的神经元前体细胞、未成熟神经元数量逐渐增加。

读完这个研究，奇点糕最深刻的一点体会就是：这帮坏家伙都是一伙的。无论是肥胖还是衰老，都是让科研人员无比头痛的问题，而肥胖中的衰老细胞导致焦虑并损害大脑神经发生，更是把这两个无比头痛的问题结合到了一起。

坏家伙们的联合，似乎更方便了我们将他们“一网打尽”。通过清除大脑中的衰老细胞来缓解肥胖引起的焦虑，或许是治疗肥胖的一条新途径；而清除衰老细胞，也是治疗神经疾病的一个新方向。

研究人员表示，衰老细胞的种类也挺多，下一步的研究重点，是找到究竟是哪一种衰老细胞诱导了焦虑，找到更加准确的作用机制。

肥胖=衰老！《肥胖》杂志文章称：肥胖可导致慢病早发，寿命缩短

《肥胖》杂志刊出文章指出，肥胖是一种加速衰老的疾病，应将肥胖视为一种衰老性疾病。作者称，肥胖和衰老是“一枚硬币的两面”。

研究表明，40岁以后，肥胖使男性预期寿命缩短5.8岁，女性预期寿命缩短7.1岁。肥胖患者也有其他衰老迹象，包括“生命时钟”端粒的缩短、全身炎症和器官功能的衰退。

作者指出，预期寿命的缩短可能是因为肥胖在多个层面上加速了衰老。

从分子水平分析来看，肥胖不仅损坏细胞核DNA和线粒体DNA的完整性，还会改变DNA甲基化模式，这均与不同组织的表观遗传老化有关。

作者指出，衰老和肥胖都可能导致与年龄相关的疾病。衰老和肥胖组成一个恶性循环，促进了与年龄相关的疾病的发生发展（图1）。

图1 衰老和肥胖导致年龄相关的疾病的机制

虽说岁数大了，脑子不好使了，腿脚不灵活了，心力跟不上了，这很正常。

作者称，肥胖进一步恶化了这些情况，而且很多疾病虽然传统认为随着年龄的增加，患病风险增加，但是肥胖与这些疾病的易感与早发都脱不了干系。

我国刚刚公布的《中国健康生活方式预防心血管代谢疾病指南》也指出，腰围是心血管代谢疾病的有效预测指标。

如图2所示，超重（紫色线）或肥胖（棕色线）人群发生年龄相关慢病的年龄要早于体重正常人群（蓝线），且更严重。肥胖/超除了促进年龄相关慢性疾病的早发，还会缩短健康寿命以及总寿命。肥胖加上不健康的生活方式，如久坐、吸烟（红色线），会进一步促进这些疾病的早发和加重。

图2 肥胖导致与年龄相关疾病发展的过程

1 流感

肥胖者更容易患感染性疾病。比如流感，除了老年人，肥胖者也是流感的易感人群。而且肥胖的人患流感的风险更高，接种疫苗的保护效力也低。

2 行动不便，肌肉减少

肥胖也与人的运动能力下降有关，越胖的人体力活动能力越低。

有研究提示，肥胖者即使经常运动，其运动能力与不运动但是不胖的人一样。

虽然肌肉减少症通常被认为是一种衰老性疾病。但肥胖时，骨骼肌结构和代谢的不良改变可能导致肌肉质量和功能下降。

肥胖患者体重标准化肌肉力量比正常人群要弱，此外，肥胖也会导致脂肪向肌肉的浸润，这可能是导致肌肉减少症早发的原因。

所以，肥胖患者的日常活动困难，而且更容易跌倒和骨折，这是肌肉减少和衰老的共同特征。 肌肉减少症很可能因肥胖而恶化。

这种肌肉减少和肥胖的结合被称为肌肉减少性肥胖，反映了肌肉减少和肥胖通过一种正反馈机制互相促进。

此外，肥胖与肌肉萎缩和肌肉代谢异常有关，这是衰老的特征。

3 糖尿病

65岁以上人群中，患糖尿病的人比较多，其中90%的2型糖尿病患者伴有超重/肥胖.

肥胖会增加2型糖尿病风险。有研究利用体重指数评估糖尿病的终生风险，18岁时BMI为18.5，则2型糖尿病的终生风险为7.6%，若BMI＞35，则2型糖尿病的终生风险则高达70.3%。

此外，有研究提示，儿童和青少年时期的肥胖与成年肥胖和糖尿病的风险增加有关。儿童时期肥胖使2型糖尿病风险增加5倍，从儿童期开始一直肥胖则2型糖尿病发病风险增加12倍，儿童期超重但成年后变瘦的人也面临更高胰岛素抵抗和糖代谢受损风险，同样面临2型糖尿病的高风险。

4 心血管病

动脉粥样硬化是人类正常衰老的一种常见表现形式，也是心血管疾病的一种病理状态。而肥胖加速了这一衰老过程，使得肥胖者患心血管疾病的发病时间更早。腹型肥胖更是促进心血管病早期发生的催化剂。

此外，肥胖者患心血管病的风险更大。与正常体重者相比，即使是代谢健康的肥胖者患冠心病和心力衰竭的风险分别增加49%和96%。

5 高血压

据估计，60%以上的高血压是由肥胖直接引起的。

肥胖通过增强交感神经张力、激活肾素-血管紧张素系统、高胰岛素血症、肾脏的结构变化和循环脂肪因子比如瘦素的升高，增加高血压风险。

研究显示，高血压的患病率随着成人BMI分类的增加而显著增加。除BMI外，腹部脂肪面积大于100 cm的年轻成年男性患高血压的风险高达18倍。

因此，BMI和中心性肥胖都是高血压发展的关键因素。

6 阿尔兹海默症

虽说岁数大了，脑子不好使了！但是肥胖也与大脑中与年龄相关的功能下降有关，倒是执行功能下降、记忆丧失和处理速度受损。 此外，肥胖可能加速神经退行性变。

众所周知，年龄是导致阿尔兹海默症发生的最重要因素，但也有研究表明肥胖促进了阿尔兹海默病的发生。

研究数据显示，BMI≥30的35~65岁人群患痴呆的风险高出常人23%~47%。研究发现，肥胖导致β-淀粉样蛋白负荷、脑萎缩和神经变性，进而增加阿尔兹海默症风险。

7 癌症

虽然随着年龄的增加，癌症的患病几率显著增加，但是年龄等内因对癌症发展的贡献率仅占比10%-30%，而肥胖等外在危险因素则对癌症发展具有更大的影响。

流行病学研究表明，35%的癌症可归因于饮食因素和肥胖。过度肥胖会使癌症的相对风险增加1.1-7.1倍，包括甲状腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胆囊癌、结肠和直肠癌、脑膜瘤、多发性骨髓瘤、肾脏、肝脏、胃癌、食道癌和子宫癌。

相反，每减少10%的体重，所有癌症的风险降低10%。尤其是对于女性，研究显示，减重可降低44%的子宫内膜癌风险。

来源：

[1]Tam BT, Morais JA, Santosa S. Obesity and ageing: Two sides of the same coin. Obes Rev. 2020,21(4):e12991.【原文链接】

[2]中国健康生活方式预防心血管代谢疾病指南. 中国循环杂志, 2020, 35: 209-230.【下载原文】

转载：请标明“中国循环杂志”

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英国、芬兰联合研究：肥胖会让人身体比实际年龄老几十年

来源：环球时报

【环球时报记者 秉甘】英国和芬兰的一项联合研究显示，肥胖会让人的身体比实际年龄老几十年，严重超重者可能在55岁就要面临体重正常者75岁时才遇到的健康问题。

据英国《每日邮报》26日报道，研究人员发现，人们一次患有多个健康问题的可能性（多重发病率）取决于年龄和体重。研究团队对11.5万名芬兰人进行调查，发现不到20% 的正常体重者在75岁时出现了两项健康问题（简单多发疾病）。但在肥胖者中，比例达到55%。此外，研究团队在一项针对50万名英国人的研究中也发现类似趋势。

研究人员称：“与正常体重者相比，肥胖者患简单多发疾病的风险高5倍，患复杂多发疾病（四项及以上健康问题）风险高12倍以上。”该研究还发现，肥胖对死亡率的影响并不明显，这意味着严重超重者会在健康状况不佳的情况下挣扎多年，而非提前死去。