肥胖基因hm(肥胖基因获得方法)

• 1、小瘦子的基因平平无奇，小胖子的基因千里挑一
• 2、临床进展 l 2023治疗肥胖的肠激素共激动剂：临床转化
• 3、【营养与健康】补充维生素D对肥胖患者减重效能和胰岛素抵抗的影响

小瘦子的基因平平无奇，小胖子的基因千里挑一

据《柳叶刀》相关研究显示，目前我国成年人的超重肥胖率已经超过50%，学龄儿童中约为20%，中国已经成为世界上超重和肥胖人数最多的国家。

而肥胖并非单纯是因为“吃得多、长得胖”，有些人整天胡吃海喝都不胖，还有些人天生就“喝凉水都长肉”。

也就是说，肥胖是遗传与环境相互作用的结果，而且遗传因素的影响占40%-70%。

如果我们找到这些肥胖基因，并针对性地进行靶向治疗，是不是就可以战胜肥胖了？但实际上，情况可能没这么简单。

与肥胖有关的基因

2018年，一项发表于《Nature Genetics》（自然遗传学）杂志的文章，确定了13个基因中的14种基因突变和肥胖息息相关。

（图源：Nature Genetics）

该研究数据囊括了70多万人，全球超过250个研究机构参与其中，研究人员从全基因组关联研究确定的250个和身体质量指数（BMI）有关的基因入手，最终找到了和人类肥胖密切相关的基因。

（影响肥胖的基因/图源：参考文献[2]）

以上这13个基因中的14个突变位点都会导致人的肥胖，其中在MC4R和KSR2中的基因突变会导致人的极度肥胖——存在这类突变的人群，体重普遍比正常人多15磅（约13斤）。

今年7月份，发表于《Science》（科学）杂志的一项针对肥胖基因的研究同样发现了16种与肥胖高度相关的罕见基因编码变体。

（图源：Science）

研究人员对来自英国、美国和墨西哥的64.5万名个体的外显子基因组进行了测序，并估计了罕见基因编码变异与身体质量指数（BMI）的关联，最终发现16种与肥胖高度相关的罕见基因编码变异，确定其中的GPR75与肥胖关系最密切。

该研究认为，抑制GPR75活性可能为人类肥胖症的治疗提供新的思路。

此外，其他一些针对肥胖的研究都表明，人的胖瘦与遗传基因的联系是十分密切的。

不过，即使是肥胖基因突变，出现的几率也是很低的，比如MC4R基因突变的频率是1/5000，GPR75基因突变的概率是1/2500，都是比较少见的。

敲掉这些基因就能治愈肥胖吗？

如果只是这样的话，减肥就不是世界大难题了。

近日，Metafact平台公布了一个问题：Is there an ‘obesity ’gene（是否存在“肥胖”基因）？在参与回答的5位科学家中，有3位科学家倾向于否定答案。

不过，他们的意思是，肥胖确实与基因有关，但单个的基因或独立的基因突变点，很难起到决定性的作用。

（图源：图虫创意）

南非西北大学的营养学专家Cornelie Nienaber-Rousseau教授认为，“对于一般人群来说，体重是一个复杂的表征，环境与基因都对其有影响，它们之间的相互作用会使情况变得更为复杂。”

澳大利亚新南威尔士大学悉尼分校的生物信息学和遗传学专家Richard Edwards博士也认为，“没有‘肥胖基因’绝对会让你变胖，或者不会。肥胖是一种极其复杂的性状，由许多遗传和环境因素之间的相互作用控制。”

Edwards博士指出，“最大的遗传因素很可能是‘表观遗传’因素——与你有哪些基因无关，而是与这些基因的表达和控制方式有关。”

英国朴茨茅斯大学的神经科学专家Ivor Ebenezer博士同样认为，“没有单一的基因与肥胖有关，体重的调节取决于我们的生活方式、我们的基因构造和我们的肠道微生物组之间的复杂相互作用。”

Ebenezer博士进一步解释说，“环境因素，如母体饥饿或食用高糖含量的食物，可以在胎儿中产生表观遗传变化，从而导致后代的肥胖。”

“最近，人们发现肠道微生物组通过调节相关的激素和神经递质在控制饥饿和饱腹感方面发挥着重要作用。因此，单一基因不太可能导致肥胖。”

（图源：图虫创意）

因此，肥胖的遗传学机制更为复杂，如今关于肥胖与基因之间的科学研究，只是为肥胖症的治疗或预防提供方向，而非简单地应用在临床中，敲掉几个基因就能实现快速瘦身。

如何预防肥胖?

尽管对我们的祖先而言，拥有容易存储脂肪、不易消耗脂肪的基因更能存活下来，但时至今日，我们很轻松就可以获取到高蛋白、高热量的食物，并且不必付出太多体力劳动，这使得我们从祖先继承下来的肥胖基因在现阶段是有害的。

我们身体燃烧热量有三种主要的方式：

1.基础代谢：身体为了维持基本运转而消耗的能力，即活着所需的基本能量；

2.食物热效应：食物在你体内分解时所需的能量；

3.体能运动。

因此，我们预防肥胖，或进行减肥，也要从控制饮食及适当运动入手，一方面避免每日摄入能量过剩，另一方面运动可帮助改善睡眠、舒缓压力、提高抵抗力等，并消耗一点点热量（身体能量的10%-30%）。

另外，有一些肥胖并非是先天基因使然，而是有基础疾病，如皮质醇增多症、胰岛素瘤、甲状腺功能减退等疾病，这类患者要先针对病因进行治疗。

（图源：图虫创意）

总之，如果再有人嘲笑你太胖，“喝凉水都长肉”，你可以自我安慰：“他们的基因都平平无奇，而我的基因有所突变，几千个人里面才有1个我，可以算是独一无二了。”

（好像也没有安慰到）

当然，如果已经是超重或肥胖了，为了身体健康，最好在医生的指导下，制定减肥方案，进行科学系统的减肥治疗。

参考文献：

[1]Pan XiongFei,Wang Limin,Pan An. Epidemiology and determinants of obesity in China.[J]. The lancet. Diabetes & endocrinology,2021,9(6).

[2]Turcot V, Lu Y, Highland HM, Schurmann C, et al. Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity. Nat Genet. 2018 Jan;50(1):26-41. doi: 10.1038/s41588-017-0011-x. Epub 2017 Dec 22.

[3] [1]Akbari Parsa, et al."Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity.." Science (New York, N.Y.) 373.6550(2021): doi:10.1126/SCIENCE.ABF8683.

[4]Is there an 'obesity' gene?https://metafact.io/factchecks/285-is-there-an-obesity-gene

临床进展 l 2023治疗肥胖的肠激素共激动剂：临床转化

近30年前，纽约市洛克菲勒大学的分子遗传学家Friedman等发现，有缺陷的基因编码了瘦素，这是一种由脂肪组织产生的激素，能引起饱腹感【 Zhang, Y. et al. Nature 372, 425–432 (1994)】。给缺乏瘦素的老鼠补充瘦素可以减少它们的饥饿感，降低体重。这彻底改变了对肥胖和食欲调节的生物学基础的思考。这激发了大量研究投入到肥胖根源及其药物治疗领域。但早期药物所带来的的体重减轻似乎相当有限，而严重的副作用成为这些减重药物的重要阻碍，尤其是心脏；同时，瘦素相关的研究在喧嚣一段时期后也逐渐沉寂。

在瘦素所奠定的饮食调控机制之前，研究人员就已经发现了一种叫做GLP-1的激素，它可以调节血糖水平。GLP-1似乎与2型糖尿病的病理相反——能促进胰岛素分泌，降低血糖【 FEBS Lett. 211, 169–174 (1987)】，这使它成为一种有希望的方法。

21世纪起始，美国食品和药物管理局（FDA）开始批准GLP-1类似物作为2型糖尿病的治疗（见“体重克星”）。但科学家们注意到，临床试验的参与者体重也减轻了，因为GLP-1影响大脑中控制食欲和肠道中减缓消化的受体。随着时间的推移，公司开始试验用这些糖尿病药物来减重。到2010年代中期，其中一种名为利拉鲁肽的药物能够使体重平均下降约8%，比服用安慰剂的人多5个百分点【 N. Engl. J. Med. 373, 11–22 (2015)】——临床上有意义，不过还不至于惊人。

来源：nature

但在2021年初，当时科学家们被一项研究同类新药司美格鲁肽的III期临床试验【N. Engl. J. Med. 384, 989–1002 (2021)】所震惊；也引发针对肥胖治疗的胃肠激素的研发热潮。这种分子是利拉鲁肽的改良版，作用于相同的途径，但在体内保持完整和活性的时间更长。该药物可能还能更好地接触到控制食欲的大脑区域。

每周注射司美格鲁肽的患者在16个月的治疗后体重平均下降了14.9%；服用安慰剂的人平均减少2.4%。在批准治疗糖尿病四年后的2021年，FDA批准了司美格鲁肽用于成人肥胖患者的减重。

从历史上看，通过药理学方法安全地将体重降低10%以上是不可能的。但这些新的治疗方法也能改善心血管健康，这与过去的方法正相反。

而后，一种更有效的药物可能出现了：tirzepatide。tirzepatide不仅靶向GLP-1受体；它还模仿了另一种参与胰岛素分泌的激素，即葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）。这种由美国礼来公司开发的治疗方法于2022年被批准用于2型糖尿病，在最高剂量下，平均体重下降了21%，而安慰剂效果为3%[N. Engl. J. Med. 387, 205–216 (2022)]。

目前对于双激动剂会优于单激动剂的原因尚未完全清晰，但tirzepatide可能是GLP-1受体更有效的激活剂，GIP可能有助于使GLP-1的副作用更可耐受，从而允许更高的剂量。也有可能GIP本身带来了一些减重效果。

尽管存在不确定性，但使用tirzepatide后的减重水平能接近通常只有通过减重手术才能达到的水平。手术方法在六个月后可使体重减少高达30%以上，并且这种减重效果会持续一两年。

近日，礼来公布了其GIPR/GLP-1R/GCGR三激动剂retatrutide，也即下文中所涉及的LY3437943(1、4 、8或12mg)的 II 期试验详细数据，受试者每周一次，持续 48 周，皮下注射retatrutide或安慰剂，24 周后，最高剂量 12 毫克的患者体重平均减轻了 17.5%；第 48 周时，体重减轻 24.2%。相比之下，安慰剂组在 24 周时体重平均减轻 1.6%，在 48 周时体重减轻 2.1%。最常见的不良事件仍是胃肠道反应。这些事件与剂量相关，严重程度大多为轻度至中度，并且通过较低的起始剂量（2 mg 与 4 mg）部分缓解。此数据是截止目前减重效果最强的药物。同时2期试验研究结束时，接受retatrutide治疗的参与者“尚未达到体重平台”，因此更长的试验可能会显示出更多的体重减轻。

另外，包括勃林格殷格翰/Zealand Pharma的GLP-1R/GCGR激动剂survodutide /BI456906，II期)、礼来的口服 GLP-1R激动剂 Orforglipron（II期）、诺和诺德的口服semaglutide（III期）等也有新的数据公布。

临床进展 l 2023

治疗肥胖的肠激素共激动剂

临床转化

编译/陈康

作为一类治疗糖尿病和肥胖症的新药，所谓的肠激素共激动剂的发现和开发被认为是该领域的一个变革性突破。将多种胃肠激素的作用特征结合在一个分子中，这些新疗法可实现协同代谢益处。2009年报道的第一种此类化合物基于胰高血糖素和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体的平衡共激动。如今，几类肠激素共激动剂正在开发中，并通过临床试验取得进展，包括双重GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)共激动剂(于2013年首次描述)和三重GIP/GLP-1/胰高血糖素共激动剂(最初设计于2015年)。而后，美国FDA于2022年批准使用GLP-1/GIP共激动剂tirzepatide治疗2型糖尿病，与基础胰岛素或选择性GLP-1受体激动剂相比，该药可显著降低HbA1c。tirzepatide还在患有肥胖症的非糖尿病患者中实现了前所未有的高达22.5%的体重减轻(与某些类型的减重手术取得的结果相似)。另外，新的双激动剂和三激动剂也再不断涌现，其疗效也在加速着这个领域竞赛的激烈程度。

背景

肥胖已经在全球范围流行，但肥胖人口比例仍在上升。

• 根据世界卫生组织的数据，自1975年以来，全球肥胖人数增加近两倍；2016年的统计，超过19亿成年人超重，超过6.5亿人肥胖。

• 与这些数字一致的是，全球39%的成年人超重，13%的成年人肥胖【World Health Organization. Obesity and overweight (2021)】，

• 根据世界肥胖联合会的估计，2020年肥胖(体重指数(BMI)≥ 30 kg/m2)的人数已增至7.64亿【World Obese Federation. World Obesity Atlas 2022. (2022)】。

胃肠道是内分泌信号的来源，内分泌信号的功能包括调节能量平衡。减重手术是在肥胖个体中诱导体重减轻的最有效的干预，并且变得越来越普遍，因为它被认为是相对安全的，并且显著的体重减轻通常持续许多年【JAMA Surg. 151, 1046–1055 (2016)】。除逆转肥胖，该手术还可缓解2型糖尿病(T2D)并减少其他心脏代谢风险因素。

减重手术有不同类型，疗效不同，而减重更主要是由于调节体重的生理变化【Endocr. Rev. 43, 19–34 (2022)】。减重手术的机制是复杂和多因素的，但尚未完全理解【Obes. Rev. 23, e13500 (2022)】，但是能量摄入的减少、食物选择的改变以及不同激素和胆汁酸水平的改变肯定都参与其中。然而，在一些患者中，随着时间的推移，结果和获益存在相当大的异质性【Mol. Metab. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2022.101517 (2022)】；因此药物学方法的发展仍然有相当重要的地位。特别是，GLP-1的长效衍生物现在用于T2D伴肥胖症的药物治疗【Mol. Metab. 46, 101102 (2021)】；而最近，新出现的数据支持两种或多种肽受体激动剂的组合，即单分子多激动剂，这是本文的焦点。

胰高糖素原（proglucagon）基因由胰岛α细胞、肠粘膜的特定肠内分泌细胞(L细胞)以及孤束核内的一组离散神经元表达【Physiol. Rev. 95, 513–548 (2015)】。胰高糖素原基因编码结构相关的胰高糖素原衍生肽，包括胰高血糖素、GLP-1、胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)、胰高血糖素和氧化调节蛋白。这些肽在不同细胞类型中的相对量和形式取决于激素原转化酶进行的组织特异性翻译后修饰【Physiol. Rev. 95, 513–548 (2015)】。

相关胃肠激素概述

不同的胃肠激素对于机体的不同器官和组织发挥着不同的作用（图1），有时很难将此类不同激素见的作用看成是协同或相反，但近期对于共激动剂的动物和临床研究却得到了惊人的效果。以下分述各类激素的作用；这些作用理应成为当前临床医生理解双激动剂或多激动剂的基础。

图1:胰高血糖素样肽-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素的主要作用和靶组织概述

黑色箭头表示啮齿动物中的数据。红色箭头表示人体数据。星号表示可能对人类产生间接影响(例如，由胰岛素或胰高血糖素分泌变化介导)。匕首表明人类没有证据。

胰高血糖素

胰高血糖素是一种由胰岛α细胞分泌的肽激素，对空腹或低血糖有反应【Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 1, 22–31 (2005)】。其主要生理作用是通过不同机制防止血糖过低，包括将糖原转化为葡萄糖(糖原分解)或刺激肝糖生成。由于肝细胞上大量存在胰高血糖素受体，胰高血糖素还调节肝脏脂肪酸代谢，因为它刺激脂肪酸氧化，同时抑制脂肪生成，从而减少肝脏脂质累积和分泌。胰高血糖素分泌受到胰岛素作用的相互抑制，因此，在大多数形式的糖尿病中，在人和动物模型中观察到高胰高糖素原血症【Diabetologia 59, 1372–1375 (2016)】。

实际上，对胰高血糖素作用于其受体的药理学抑制有效地降低啮齿动物【Diabetologia 59, 1372–1375 (2016)；J. Clin. Invest. 113, 1571–1581 (2004)】和T2D的个人中的血糖水平【Diabetes Obes. Metab. 17, 414–422 (2015)】。除对葡萄糖稳态的影响外，胰高血糖素还刺激能量消耗，因为其输注会增加人类的耗氧量【J. Clin. Endocrinol. Metab. 64, 896–901 (1987)】，这种效应似乎与棕色脂肪的激活无关【Diabetes Obes. Metab. 18, 72–81 (2016)】。此外，胰高血糖素还在包括人类在内的几种物种中引发脂肪分解【Hepatology 13, 1126–1130 (1991)】；并且，最近，已经证明胰高血糖素可以激活β细胞上的胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)(与它与胰高血糖素受体的相互作用相比具有较低的效力)，其可以在胰岛素分泌的旁分泌刺激中起重要作用 (图1)【Cell Rep. 25, 1127–1134 (2018)】。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽

GIP是一种42-氨基酸肽，由近端小肠(十二指肠和空肠)的肠K细胞因进食而产生和分泌【Can. J. Biochem. 49, 867–872 (1971)】。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIP-R)在胰腺β细胞中大量表达，与GLP-1相似，GIP以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌【Clin. Endocrinol. 3, 489–493 (1974)】。而GIP在T2D个体中的分泌一般没有差异【Diabetes Care 36, 3346–3352 (2013)】，这些个体中GIP的促胰岛素作用降低【J. Clin. Invest. 91, 301–307 (1993)】。在啮齿动物中，下丘脑弓状核、背内侧核和室旁核中表达GIP-R的神经元参与食物摄入的减少【Cell Metab. 30, 987–996 (2019)】，外源性GIP可减少雄性小鼠的食物摄入【Cell Metab. 33, 833–844 (2021)】。

尽管有所有这些临床前证据，但在人类中，急性输注GIP不会对食欲、能量摄入或能量消耗产生任何显著影响【Clin. Endocrinol. 71, 195–201 (2009)；Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 298, E614–621 (2010)】。但是，有关GIP-R激动作用潜在治疗价值的临床前数据表明，拮抗作用【Nat. Med. 8, 738–742 (2002)；Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 293, E1746–1755 (2007)】和激动作用【Mol. Metab. 20, 51–62 (2019)】都可能减少肥胖。例如：

• GIP-R拮抗抗体可改善小鼠和非人灵长类动物的体重和葡萄糖控制【Sci. Transl. Med. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aat3392(2018)】。

• 与这些数据相反，在饮食诱导的肥胖小鼠中，过量表达GIP可改善体重和血糖【PLoS ONE 7, e40156 (2012)】。

此外，在高脂肪饮食喂养雄性小鼠后，中枢神经系统中小鼠GIP-R以及人源化GIP-R的缺失会降低体重并改善葡萄糖代谢【Cell Metab. 33, 833–844 (2021)】。这些小鼠的较低体重伴随着食物摄入的减少，而能量消耗没有变化【Cell Metab. 33, 833–844 (2021)】。同一项研究报告，在野生型饮食诱导的肥胖小鼠中，脂肪酰基-GIP的中枢和外周给药会急性和慢性降低体重、食物摄入量和血糖，但在脑中GIP-R耗竭的小鼠中，这些作用不存在【Cell Metab. 33, 833–844 (2021)】。

这些差异表明GIP的确切作用机制仍有待理解，其在人类中的作用也有待阐明(图1)。而更深入地比较GIPR激动和拮抗作用对于阐明胰腺外GIPR信号传导的影响是必要的（图S1）。

图S1. GIPR 拮抗剂及激动剂的潜在作用

在每一个有GIPR表达的组织中，GIPR拮抗剂的保护作用用红色表示，GIPR激动剂的作用以蓝色表示图片来源：

• 临床综述 l EndoRev2018 l 靶向肠促胰岛素/胰高血糖素系统的三受体激动剂治疗糖尿病*

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）

GLP-1是由以下机体内的细胞或组织产生并分泌：

• 肠道内分泌L细胞产生【Proc. Natl Acad. Sci. USA 86, 3953–3957 (1989)】，

• 脑干中的特定神经元(孤束核)【Neuroscience 77, 257–270 (1997)】

• 人胰岛内的α细胞亚群【Mol. Metab. 39, 101014 (2020)】

GLP-1调节血糖水平的作用主要是通过【Mol. Metab. 30, 72–130 (2019)】：

• 其对胰岛素的联合刺激和对胰高血糖素分泌的抑制(两者都高度依赖葡萄糖)、

• 胃排空的减速减少

• 食物摄入的减少。

GLP-1分泌的主要刺激是营养素的摄入，包括葡萄糖和脂肪酸。GLP-1还抑制健康个体以及肥胖和糖尿病患者的食物摄入并促进饱腹感【J. Clin. Invest. 101, 515–520 (1998)】(参阅图1；【J. Clin. Invest. 127, 4217–4227 (2017)】)。这些结果强调GLP-1R信号在减轻人类饥饿和减轻体重方面的重要性，并促使开发GLP-1激动剂。

GLP-1激动剂:2型糖尿病和肥胖症的当前药物治疗

美国FDA批准用于治疗T2D的GLP-1R激动剂：

• 首种为艾塞那肽（2005），

• 利拉鲁肽(2010年)

• 度拉糖肽(2014年)

• 利西那肽/ lixisenatide (2016年)

• 司美格鲁肽(2017年用于皮下给药，2019年用于口服给药)。

而用于治疗肥胖，利拉鲁肽是第一种GLP-1R激动剂，也于2014年获批；在临床试验中：

• 在超重并且具有BMI> 27 kg/m2以及至少一种合并症或肥胖(BMI> 30 kg/m2)的人中，每天一次3 mg利拉鲁肽在56周后实现了8.4 kg的体重减轻【N. Engl. J. Med. 373,11–22 (2015)】。

• 在另一项试验中，在接受3 mg利拉鲁肽每日一次治疗的T2D患者中，利拉鲁肽在52周内实现了6%的体重减轻【JAMA 314, 687–699 (2015)】。

最近，FDA批准每周一次的皮下注射司美格鲁肽用于治疗超重和肥胖。

• 在一项招募了1，961名肥胖或BMI> 27 kg/m2且有至少一种与体重相关的已有病症的成人的试验中，使用了69周的司美格鲁肽，最终剂量为2.4 mg。在接受司美格鲁肽治疗的个体中，平均体重减轻为16.9%，而安慰剂组为2.4%【N. Engl. J. Med. 384, 989–1002 (2021)】。

• 一项针对711名T2D患者的不同研究显示，与利拉鲁肽类似，口服司美格鲁肽剂降低HbA1c，但在第26周时与利拉鲁肽和安慰剂相比在降低体重方面更优越【Lancet 394, 39–50 (2019)】。

• 另一项试验招募了1210名超重或肥胖且患有T2D的成年人，每周皮下注射司美格鲁肽 2.4mg持续68周，司美格鲁肽组的平均体重减轻9.6%，安慰剂组为3.4%【 Lancet 397, 971–984 (2021)】。

• 在超重或肥胖成人(无糖尿病)中进行的进一步研究发现，每周皮下注射利拉鲁肽，连同饮食和体力活动指导，在第68周时比每天皮下注射一次利拉鲁肽具有更好的减重效果【JAMA 327, 138–150 (2022)】。

• 在纳入1，201名T2D患者的3期研究中，司美格鲁肽在改善血糖控制和减轻体重方面也优于度拉糖肽【Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 275–286 (2018)】。

这些结果使GLP-1R激动剂成为有效注射治疗T2D和肥胖症的重要类别(关于GLP-1激动剂的全面综述，见参见文献【Ther. Adv. Endocrinol. Metab. 12, 2042018821997320 (2021)；Mol. Metab. 46, 101102 (2021)】)。

胰高血糖素-GLP-1共激动剂

鉴于胰高血糖素的高血糖效应，将其给肥胖和/或T2D患者使用的想法乍看起来似乎违反直觉，但将胰高血糖素纳入组合候选药物是基于其被广泛忽视的产热、诱导饱食感和脂肪分解作用的原理，这些作用提供了与GLP-1R激动症的代谢益处的潜在协同作用。与此同时，一种与胰高血糖素在结构上基本相同的名为胃泌酸调节素（oxyntomodulin）的分子成为多项研究的主题，这些研究表明，在临床前模型和人类中，这种激素均可抑制食物摄入并增加能量消耗【Gastroenterology 127, 546–558 (2004)；J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 4696–4701 (2003)；Int J. Obes. 30, 1729–1736 (2006)】。然而，这种效应在胰高血糖素受体敲除小鼠中得以保留【Gastroenterology 127, 546–558 (2004)】，表明其体内缺乏胰高血糖素样活性。

2009年，报告发现了第一种完全活性的合成肠激素多激动剂，一种单分子胰高血糖素-GLP-1共激动剂【Nat. Chem. Biol. 5, 749–757 (2009)/此文描述一种双重激动剂在肥胖动物模型中的有益作用】。已测试了与GLP-1Rs和胰高血糖素受体相互作用的不同平衡。更平衡的化合物以前所未有的方式大量减少食物摄入和增加能量消耗，从而使饮食诱导的肥胖雄性小鼠中的肥胖症和葡萄糖耐量正常化【Nat. Chem. Biol. 5, 749–757 (2009)】。另一项研究证实了这一发现，再次表明同时激活GLP-1R和胰高血糖素受体会导致令人印象深刻的体重减轻、降脂活性和抗高血糖功效【Diabetes 58, 2258–2266 (2009)】。虽然尚未披露停用这些首个双激动剂的原因，但已在饮食诱导的肥胖小鼠和大鼠中检测了其他胰高血糖素-GLP-1共激动剂(即NN1177、NN1151和NN1359)，它们具有不同的GLP-1与胰高血糖素受体比值。结果表明，这些化合物的作用因物种、所用剂量和研究时间而异【PLoS ONE 17, e0264974 (2022)】。此外，对超重或肥胖个体每周皮下给药一次NN1177的安全性、耐受性、药代动力学和药效学进行研究的1期试验表明，尽管NN1177治疗与剂量依赖性体重减轻相关，但仍存在不可接受的安全性问题【Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2022.06.02.22275920 (2022)】。

此后，已开发了胰高血糖素-GLP-1共激动剂的不同变体，并在临床前和临床试验中主要针对其降低体重和抗高血糖作用进行了测试。在不同的试验中(见参考文献中的综述【Nat. Rev. Drug Discov. 21, 201–223 (2022)；Nat. Rev. Endocrinol. 15, 90–104 (2019)】)，已公布了两种胰高血糖素-GLP-1共激动剂(SAR425899和MEDI0382/cotadutide)的2期临床试验数据。结果证实了安全性以及显著的体重减轻和降糖疗效。

在一项2a期随机、安慰剂对照、双盲、多剂量递增(41 d时最大200 μg)试验中，纳入了51名T2D和BMI对照(27-40kg/m2)成年人，每天皮下注射一次Cotadutide58。Cotadutide显著降低血糖和体重，但也导致血脂显著改善。与选择性GLP-1R激动剂相比，副作用(尤其是恶心和呕吐)在Cotadutide中的发生频率并不高，且这些不良事件的严重程度大多为轻度或中度【Lancet 391, 2607–2618 (2018)】。同样，在亚洲受试者中进行的1期研究显示，Cotadutide降低葡萄糖浓度，且大多数事件为轻度“胃肠道”症状【Diabetes Obes. Metab. 23, 1859–1867 (2021)】。

另一项独立的2a期研究证实，在超重个体或肥胖患者及T2D(接受二甲双胍单一治疗)中，49 d后Cotadutide具有降糖作用，并提示这是由胰岛素分泌增强和胃排空延迟介导的【J. Clin. Endocrinol. Metab. https://doi.org/10.1210/clinem/dgz047 (2020)】。这些初步研究没有比较Cotadutide与其他抗肥胖药物的疗效。然而，另一项为期54周的2b期随机研究中，834名BMI≥ 25 kg/m2且T2D未得到二甲双胍充分控制的成人中被随机分配到双盲的100 μg、200 μg或300 μg的Cotadutide、安慰剂或1.8 mg利拉鲁肽组。与安慰剂相比，Cotadutide降低HbA1c和体重。此外，通过降低循环转氨酶、FIB-4指数和非酒精性脂肪性肝病纤维化评分评估，Cotadutide(300 μg)而非利拉鲁肽改善了肝脏参数和非酒精性脂肪性肝病相关纤维化。使用200 μg Cotadutide时的体重减轻与使用1.8 mg利拉鲁肽时相似，使用300 μgCotadutide时比使用1.8 mg利拉鲁肽时更大【Diabetes Care 44, 1433–1442 (2021)】。阿斯利康正在对Cotadutide进行临床开发，目前正在进行II期和III期临床试验，以评估其在患有非肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎伴纤维化的受试者中的安全性和疗效(NCT05364931)。

在另一项试验中，人类受试者接受单剂量0.05、0.075或0.1 mg SAR425899，每日一次，持续21 d，以评估较高剂量时的不良事件概况。报告频率最高且剂量最高的不良事件为呕吐【Diabetes Obes. Metab. 21, 120–128 (2019)】。在第二项试验中，超重男性和女性或肥胖男性和女性以及T2D患者在21 d内每天使用递增剂量的SAR425899 (0.03、0.06和0.09 mg，或0.06、0.12和0.18 mg)或安慰剂。同样，与健康志愿者相比，高剂量最常见的副作用是“胃肠道”症状和食欲下降，T2D患者的这种情况不太明显62。SAR425899显著降低了T2D患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平。此外，在非糖尿病志愿者中，SAR425899可使平均体重减少5.3 kg，在T2D患者中可减少5.5 kg【Diabetes Obes. Metab. 21, 120–128 (2019)】。在36名T2D超重或肥胖受试者中进行的后续研究发现，每日使用不同剂量的SAR425899或安慰剂28 d后，该药物通过显著增强β细胞功能和减缓葡萄糖吸收速率改善了餐后葡萄糖控制【Diabetes Obes. Metab. 22, 640–647 (2020)】。

在75名T2D超重或肥胖受试者中进行的2b期研究比较了26周每日一次SAR425899(每日0.12、0.16和0.20 mg)、利拉鲁肽(1.8 mg)或安慰剂的效果。结果表明，双激动剂比利拉鲁肽更能改善餐后血糖，这可能是由于与单激动剂相比，这种新型共激动剂诱导的β细胞反应性增强所致 (图2和表1)【Diabetes Obes. Metab. 23, 1795–1805 (2021)】。然而，2期试验的结果随后被赛诺菲中止，因为治疗引发的不良事件(主要是胃肠道疾病)发生率较高，导致多次治疗中止和参与者退出。

来自使用双激动剂和三激动剂的1、2和3期试验获得的结果。

图2:肠激素共激动剂的主要作用及靶组织

表1 在研究血糖控制中的选择性GLP-1R激动剂(司美格鲁肽)、双激动剂和三激动剂的临床试验中报告的主要原发性和不良作用

仅使用semaglutide的代表性试验用于总结其疗效(高于其他GLP-1激动剂)。

AUC，曲线下面积。

HbA1c:在所有使用剂量下，自基线至研究结束的最大变化。

体重:在所有使用剂量下，自基线至研究结束的最大变化。

不良反应:在所有使用剂量下，研究结束时恶心(作为主要治疗引发的不良事件)的最大百分比。

GIP-GLP-1共激动剂

基于GIP-R激动剂可提供额外作用特征并带来获益(包括食欲和食物摄入减少、体重减轻以及葡萄糖和脂质代谢改善)的假设，2013年开发了GIP/GLP-1共激动剂作为一个新类别。这些分子有希望的转化价值已在第一份文献中显示，该文献报告在小鼠、大鼠、猴和人类中使用第一种GIP/GLP-1共激动剂(RG7697，后来为NNC0090-2746)的研究数据，在两种受体上具有平衡的共激动作用。该分子以剂量依赖性方式降低体重，并改善葡萄糖和脂质代谢，比单激动剂更有效【Sci. Transl. Med. 5, 209ra151 (2013)】。

在一项双盲、安慰剂对照研究中纳入51名健康志愿者的1期试验中，使用了每日一次剂量高达3.6 mg的该药物，总体耐受良好，具有与选择性GLP-1激动剂类似的“胃肠道”不良作用【Diabetes Obes. Metab. 19, 1446–1453 (2017)】。

在随后的一项为期12周、随机、安慰剂对照、双盲2a期试验中，二甲双胍控制不充分的T2D患者接受1.8 mg NNC0090-2746或安慰剂皮下给药，每日一次，1.8mg利拉鲁肽也作为开放标签参考组给药【Cell Metab. 26, 343–352 (2017)】。与安慰剂相比，NNC0090-2746显著降低了血糖、体重和总胆固醇；然而，与利拉鲁肽相比，本研究中没有明显的令人信服的疗效差异67。NNC0090-2746的表现未超过利拉鲁肽，这一事实可能是2019年药物停止研发的原因。

另一种GIP-GLP-1共激动剂tirzepatide(原为LY3298176)也开始研发，并于2018年公布了首次结果【Mol. Metab. 18, 3–14 (2018)】。tirzepatide现在已经成为第一种被批准用于治疗T2D的单分子双激动剂(Mounjaro)。tirzepatide是一种39个氨基酸的肽，其大小与GLP-1和GIP非常相似，但有一条源自艾塞那肽的C末端尾。与利拉鲁肽和司美格鲁肽一样，游离脂肪酸(双)侧链可促进与白蛋白的结合，延长清除半衰期。与GLP-1R相比，tirzepatide优先激活人GIP-R(5:1比例)【Mol. Metab. 18, 3–14 (2018)】。

tirzepatide增强了小鼠的胰岛素分泌和改善的葡萄糖耐量，并且其长期给药显著降低饮食诱导的肥胖小鼠的体重和脂肪量，比司美格鲁肽更有效，这种效应可以通过食物摄入减少和能量消耗轻微但显著增加来解释68。此外，在健康受试者中，与度拉糖肽相似，在口服葡萄糖耐量试验期间，tirzepatide降低空腹和餐后血糖，增加胰岛素反应【Mol. Metab. 18, 3–14 (2018)】。然而，在29 d之后，最高剂量的tirzepatide比度拉糖肽实现了更大的体重减轻，而在T2D患者中，发现tirzepatide的体重减轻小于健康受试者【Mol. Metab. 18, 3–14 (2018)】。在一项双盲、随机、2期研究中，T2D患者每周接受一次皮下注射LY3298176 (1 mg、5 mg、10 mg或15 mg)、度拉糖肽(1.5 mg)或安慰剂，持续26周69与度拉糖肽相比，tirzepatide在体重减轻和葡萄糖控制方面表现出更大的疗效，总体上具有可接受的安全性和耐受性特征【Lancet 392, 2180–2193 (2018)】。

针对tirzepatide治疗T2D(SURPASS)的有效性、安全性和耐受性的临床试验计划已有部分报告，但仍在进行中【Cardiovasc Diabetol. 21, 169 (2022).】。这些3期临床试验使用相同剂量的tirzepatide(5、10和15mg/周)，剂量从2.5mg/周开始，每4周逐步增加至2.5mg/周。在SURPASS中，将tirzepatide与安慰剂和其他降糖药物(包括选择性GLP-1激动剂司美格鲁肽或基础胰岛素制剂)进行了比较【Lancet 398, 143–155 (2021)；N. Engl. J. Med. 385,503–515 (2021)；Lancet 398, 583–598 (2021)；Lancet 398, 1811–1824 (2021)；JAMA 327, 534–545 (2022)；ancet Diabetes Endocrinol. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00243-1 (2022)】。

总体而言，这些研究显示，tirzepatide降低HbA1c和空腹血糖水平的效果优于滴定式德谷胰岛素【Lancet 398, 583–598 (2021).】和甘精胰岛素75,76或司美格鲁肽(每周1毫克，大多数T2D试验中使用的标准剂量)【N. Engl. J. Med. 385,503–515 (2021)】。HbA1c降低与年龄、糖尿病持续时间或HbA1c基线水平无关【Cardiovasc Diabetol. 21, 169 (2022).】。尽管tirzepatide在控制血糖方面疗效显著，但必须注意的是，约11%的患者对最高剂量无反应。

此外，在一项涉及296名T2D患者的试验中，tirzepatide还显示出可降低肝脂肪含量以及内脏和皮下脂肪组织【Lancet Diabetes Endocrinol. 10, 393–406 (2022).】；通过减慢肾小球滤过率估计值和降低尿白蛋白:肌酐比值，改善T2D患者(2，002名来自SURPASS-4)的肾脏结局【Lancet Diabetes Endocrinol. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(22)00243-1 (2022)】。与选择性GLP-1激动剂相似，在导致等效的血糖或体重控制的剂量下【Cardiovasc Diabetol. 21, 169 (2022).】，在这些试验中发现的tirzepatide的主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻和便秘，可能略少于度拉糖肽(2期)【Diabetes Obes. Metab. 21, 2048–2057 (2019)】或司美格鲁肽(3期)【N. Engl. J. Med. 385, 503–515 (2021)】。

最近在日本人群中进行了两项多中心、随机、3期试验(SURPASS J计划)。

• 其中一项研究(SURPASS J -mono)比较了替西帕肽与度拉糖肽的疗效和安全性，结果显示替西帕肽在血糖控制和体重减轻方面的效果更佳，且安全性特征相似【Lancet Diabetes Endocrinol. 10, 623–633 (2022)】。

• 在另一项研究(SURPASS J -combo)中，接受口服抗高血糖单药治疗的控制不充分的T2D患者每周接受5、10或15 mg的tirzepatide(与上述升级时间表相同)治疗52周【 Lancet Diabetes Endocrinol. 10, 634–644 (2022)】。tirzepatide在血糖控制和体重方面有所改善，独立于口服抗高血糖药物类型，且耐受性良好【 Lancet Diabetes Endocrinol. 10, 634–644 (2022)】。tirzepatide的其他一些额外作用是降低极低密度脂蛋白和甘油三酯的浓度，降低血压和增加高密度脂蛋白的浓度。

• 另外，在接受tirzepatide治疗的受试者中，SURPASS试验检测到体重减轻与HbA1c降低之间存在正相关【Cardiovasc Diabetol. 21, 169 (2022).】，表明所获得的体重减轻程度对代谢健康有影响。

考虑到该化合物在减轻T2D患者体重方面的疗效，还在SURMOUNT-1试验(SURMOUNT计划的一部分)中研究tirzepatide作为抗肥胖药物的作用。该3期双盲、随机、对照试验招募2539名BMI≥30、或27或更高伴至少有一种体重相关并发症(糖尿病除外)的成人，他们每周一次接受皮下tirzepatide(5、10或15 mg)或安慰剂治疗72周【N. Engl. J. Med. 387, 205–216 (2022).】。tirzepatide治疗后的体重减轻显示出高度的个体间差异。T2D患者(1)每周使用15 mg最高剂量的体重相对于基线的变化范围为低于肥胖但无糖尿病的个体(2)。在一项报告此类细节的T2D研究中【Lancet 398, 583–598 (2021).】，每周使用5、10和15 mgtirzepatide的体重减轻量分别为-7.5±0.4kg、-10.7±0.4kg和-12.9±0.4kg(均数± s.e.m.)，与基线相比，这些人群中的1.5%、1.0%和0.5%没有体重减轻，甚至体重增加，可视为无应答者。在无T2D的肥胖治疗中，这些数字分别为-15.4±0.5kg、20.7±0.5kg和-22.1±0.5kg，以及3.5%、2.5%和2.0%，且未出现体重减轻或甚至出现体重增加【N. Engl. J. Med. 387, 205–216 (2022).】。

相比之下，在T2D患者中，在T2D患者中，使用每周0.5 mg和1.0 mg剂量时，选择性GLP-1R激动剂司美格鲁肽分别导致平均体重减轻3.7±0.4kg和4.5±0.4kg，16%和15%的患者显示无体重减轻或甚至体重增加【Lancet Diabetes Endocrinol. 5, 251–260 (2017).】。在一项比较高剂量的司美格鲁肽(2.4mg/周)和利拉鲁肽(3mg/天)比用于治疗T2D的那些的研究中，对于治疗没有T2D的肥胖个体，体重减少分别为15.3±1.0kg和6.8±1.0kg，以及6.5%和17.5%未能实现任何体重减轻或显示体重增加【JAMA 327, 138–150 (2022).】。主要不良反应与在针对T2D患者的supership试验中报告的不良反应相似。

显然，当使用GLP-1R激动剂或双激动剂tirzepatide进行更有效的治疗时，例如，使用更高剂量的tirzepatide或使用更有效的药剂(tirzepatide与选择性GLP-1R激动剂相比)，体重减轻无应答者的比例往往更小。关于体重减轻无反应的概率，在比较T2D个体与无糖尿病个体的治疗方面没有明显差异(除在无糖尿病个体中总体疗效更好【Lancet 398, 583–598 (2021).；N. Engl. J. Med. 387, 205–216 (2022).】)。应当注意，就对血糖控制的影响而言，治疗反应的个体间可变性通常较低。体重反应的高个体间差异可能与GLP-1R激动剂给药后下丘脑对食物图像反应的个体倾向有关【Diabetes Care 36, 1933–1940 (2013)】。

这些发现表明，tirzepatide可能是肥胖患者的一种潜在治疗选择。实际上，在2022年10月6日，FDA批准了tirzepatide治疗成人肥胖或超重伴有体重相关合并症的研究的指定快速通道(图和表和)。

表2 在研究非T2D患者体重控制中的选择性GLP-1R激动剂(司美格鲁肽)、双激动剂和三激动剂的临床试验中报告的主要原发性和不良作用

体重:在所有使用剂量下，自基线至研究结束的最大变化。

不良反应:在所有使用剂量下，研究结束时恶心(作为主要治疗引发的不良事件)的最大百分比。

临床试验中的GLP-1R-GIP-R-胰高血糖素三激动剂

关于三激动剂的基础和研发理念可见以下Endocrine Reviews的综述，其涉及理念见图S2：

• 临床综述 l EndoRev2018 l 靶向肠促胰岛素/胰高血糖素系统的三受体激动剂治疗糖尿病*

图S2 三激动剂的设计理念

a. 各个受体（蓝色，GLP-1R；红色，GCGR；绿色，GIPR）对其预测配体的应答；

b. 均衡融合结构由每个配体的肽链组成，可识别所有受体；

c. 均衡的杂交肽是一个与天然肽大小相当的序列杂交分子，在所有受体上具有同等活性

d. 不均衡的杂交肽是一种序列混合分子，优先激活某些亲和力强的受体。

2015年，在研制出第一种双激动剂后，报告了一种结合了GLP-1R/GIP-R/胰高血糖素受体活性的单分子三激动剂。在肥胖雄性小鼠中，这种三激动剂的代谢益处优于GLP-1/GIP共激动剂，表现出较高的体重下降率以及更显著的胰岛素和胆固醇循环浓度下降率【Nat. Med. 21, 27–36 (2015)】。随后的一项研究显示，在雄性和雌性小鼠中，三激动剂对体重的影响是同等有效的，但在雌性小鼠中，饮食诱导的脂肪性肝炎的逆转更为明显【Mol. Metab. 6, 440–446 (2017).】。相同团队使用具有优化受体效力比的GLP-1R/GIP-R/胰高血糖素受体三原体获得了相似结果，其在饮食诱导的肥胖小鼠中比GLP-1R单激动剂和GLP-1R/GIPR共激动剂更有效地降低体重【Mol. Metab. 63, 101533 (2022)】。

2022年初，发表了第一份关于GLP-1R-GIP-R-胰高血糖素受体三激动剂(即SAR441255)对肥胖糖尿病猴和从瘦到超重的健康人的影响的报告【 Cell Metab. 34, 59–74 (2022).】。7周后，SAR441255可使肥胖猴的体重下降12%。此外，一项纳入48名参与者的1期研究测试了单次皮下递增剂量的SAR441255 (3、9、20、40、80和150ug)或安慰剂，发现两个最高剂量降低空腹血糖水平和餐后循环葡萄糖【 Cell Metab. 34, 59–74 (2022).】。单剂量的SAR441255耐受良好，“胃肠道”症状是最常见的不良反应，与GLP-1R和双激动剂报告的情况相似【 Cell Metab. 34, 59–74 (2022).】。然而，SAR441255的开发计划已中止。

最近，在代谢综合征的不同模型(即db/db和饮食诱导的肥胖小鼠)中检测了一种新的GLP-1R-胰高血糖素受体-胃泌素三激动剂，表明该三激动剂的抗糖尿病作用优于cotadutide 和利拉鲁肽，而其抗肥胖作用与cotadutide 相当，但显著优于利拉鲁肽【Br. J. Pharmacol. 179, 4360–4377 (2022)】。最后，另一种GLP-1-胰高血糖素GIP三抗(LY3437943/Retatrutide)也降低饮食诱导的肥胖小鼠的体重增加、脂肪量、血糖和胰岛素水平【Cell Metab. 34, 1234–1247 (2022)】。这些影响至少部分是由能量消耗增加和脂质氧化介导的。同一研究还报告了一项1期研究，纳入了47名接受单次递增剂量LY3437943/Retatrutide (0.1、0.3、1、3、4.5或6 mg)或安慰剂的健康受试者【Cell Metab. 34, 1234–1247 (2022)】。空腹血糖水平自基线至第43天没有变化(因为这些受试者没有糖尿病)，但在第8天，3 mg和6 mg剂量组的空腹甘油三酯降低，体重也以剂量依赖性方式降低，与安慰剂相比，第8天至第43天的差异显著。根据食欲视觉模拟评分，0.3 mg及更高剂量的LY3437943/Retatrutide显示食欲下降，在给药后第2天和第3天最高。与安慰剂组的30%相比，随着LY3437943/Retatrutide剂量的增加，出现治疗引发的不良事件的参与者比例从16.7%增加到100%，最常见的事件是呕吐、腹胀和恶心等“胃肠道”疾病【Cell Metab. 34, 1234–1247 (2022)】。

另一项在T2D成人中1b期试验研究了接受每周一次皮下注射0.5 mg (n = 9)、1.5 mg (n = 9)、3 mg (n = 11)、3/6 mg (n = 11)和3/6/9/12mg(n = 12) LY3437943/Retatrutide、安慰剂(n = 15)；或度拉糖肽1.5毫克(n = 5)，持续12周【Lancet 400, 1869–1881 (2022).】。LY3437943/Retatrutide显示半衰期约为6 d，分别有63%、60%和54%接受LY3437943/Retatrutide、度拉糖肽和安慰剂治疗的受试者报告治疗引发的不良事件，其中胃肠道疾病最常见。第12周时，三个最高剂量组LY3437943/Retatrutide的血糖和HbA1c自基线显著下降。LY3437943/Retatrutide引起的体重减轻呈剂量依赖性(在3、6、9和12mg组中最高为–9.0kg；图和表)。

Hanmi制药已在T2D、非酒精性脂肪性肝炎和帕金森病的临床前模型中介绍另一种称为HM15211的三激动剂【American Diabetes Association’s 77th Scientific Sessions (2017)；American Diabetes Association’s 77th Scientific Sessions (2017)】。在小鼠中，与每日两次利拉鲁肽相比，每隔一天注射HM15211降低体重、降低高血糖和增加能量消耗92。HM15211显著降低高蔗糖喂养大鼠和蛋氨酸胆碱缺乏小鼠(两种非酒精性脂肪性肝炎模型)的血胆固醇和肝脂肪变性【 American Diabetes Association’s 77th Scientific Sessions (2017)】。1期研究旨在评估单次皮下给药HM15211对肥胖但其他方面健康的成人(41例成人，平均BMI33.6 kg/m2)的安全性、药代动力学和药效学。HM15211是安全、耐受性良好，无严重不良事件，无停药【Diabetes 68, 982-P (2019).】。在1期和2期还有其他GLP-1R-GIP-R-胰高血糖素受体三激动剂(NCT03661879)，但结果尚未披露。

另外，如前所述，在刚刚过去的第83届ADA年会以及新发表的重要文献中，一些新的数据公布涉及：

• 礼来公布了其GIPR/GLP-1R/GCGR三激动剂retatrutide，也即上文中所涉及的LY3437943(1、4 、8或12mg)的 II 期试验详细数据

• 勃林格殷格翰/Zealand Pharma的GLP-1R/GCGR激动剂survodutide /BI456906，II期)、

• 礼来的口服 GLP-1R激动剂 Orforglipron（II期）

• 诺和诺德的口服semaglutide（III期）

结束语和未来展望

肥胖症及其并发症的药物治疗原理上已经可用。但毫无疑问，有限的有效性，以及相关副作用导致其广泛使用受限，并已有多重此用途的治疗退出市场。与此同时，减重手术作为最有效的减重手术，安全性显著提高，近年来应用更加广泛。然而，司美格鲁肽等新型药物以及最近的tirzepatide在降低体重和控制血糖方面的疗效可能开启了肥胖症和T2D治疗的新纪元。

目前，正在临床前模型中开发和研究双激动剂或三激动剂。通常，发现双激动剂比单激动剂更有效，而三激动剂甚至更有效，目前正在进入临床开发阶段。

尽管在肥胖领域，治疗方法有显著的增加，但仍有一些问题值得关注:

• (a)尽管tirzepatide在控制血糖方面疗效显著，但约11%的患者甚至未达到HbA1c < 7.0%。这表明T2D患者之间存在异质性，即使对这种有效治疗也有不同的反应。

• (b)特别是GIP-GLP-1共激动剂的作用机制尚不明确，尤其是关于GIP-R激动剂在改善血糖控制和体重调节方面的作用。

尽管对多激动剂如何触发其生物学作用的理解不完全，但在肥胖和T2D患者中的初步结果非常有希望，并可能有助于确定作为糖尿病管理一部分的抗肥胖治疗的新作用，或减少肥胖的其他不良后果【Diabetes Obes. Metab. 24, 148–153 (2022)；Diabetes Care 43, 1352–1355 (2020) 】，并导致更广泛的使用以有效对抗目前的肥胖/糖尿病流行。

鉴于青少年肥胖症的患病率不断上升，这些新型多激动剂是否对该人群有效也将是一个有趣的问题。从这个意义上说，已经对GLP-1R激动剂进行了检测:利拉鲁肽(3.0 mg)加生活方式治疗比安慰剂加生活方式治疗更显著地降低了BMI标准差评分【 N. Engl. J. Med. 382, 2117–2128 (2020).】；并且每周一次使用2.4毫克剂量的司美格鲁肽加生活方式干预的治疗比单独的生活方式干预导致更大的BMI减少【. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2208601 (2022)】。就T2D效应而言，单激动剂也显示出一些阳性结果:在T2D儿童和青少年中，二甲双胍中每日联合利拉鲁肽(1.8 mg)在52周内改善了血糖控制，但导致胃肠道不良事件频率增加【N. Engl. J. Med. 381, 637–646 (2019).】。度拉糖肽治疗(每周一次，0.75 mg或1.5 mg)也改善T2D青年患者26周的血糖控制【N. Engl. J. Med. 387, 433–443 (2022)】。然而，GLP-1R激动剂对青少年血糖控制的作用有限，因此多种激动剂在该人群中可能具有更大的潜力。鉴于Roux-en-Y胃旁路术或袖状胃切除术的作用机制存在一些相似性和重叠性【Endocr. Rev. 43, 19–34 (2022)】，激活两种或多种相关胃肠胰激素受体的单分子肽多激动剂可能通过提供具有相似代谢结果的高效药物治疗最终取代减重方法。

【营养与健康】补充维生素D对肥胖患者减重效能和胰岛素抵抗的影响

作者：

高新颖李周慧灵侯党敏杜美洋张艳菊王新诚李超张饰徐靖李春君

单位：

天津中医药大学研究生院，天津 301617；天津市人民医院健康管理中心内分泌科，天津 300121；天津市人民医院普通外科，天津 300121

通信作者：

李春君，Email：li_chunjun@126.com

引用本文:

高新颖, 李周慧灵, 侯党敏, 等 . 补充维生素 D 对肥胖患者减重效能和胰岛素抵抗的影响[J].中华健康管理学杂志, 2024, 18(11): 830-836. DOI: 10.3760/cma.j.cn115624-20240404-00270.

摘要

目的

探讨补充维生素D对肥胖患者减重效能和胰岛素抵抗（IR）的影响。

方法

本研究为随机对照试验，连续选取2023年3—12月在天津市人民医院肥胖门诊就诊的190例肥胖伴维生素D缺乏患者，根据随机数表法分为对照组和维生素D组（各95例）。对照组给予限能量高蛋白饮食联合中等强度运动，维生素D组在对照组基础上添加维生素D补充剂，14 000 U/周，干预时间持续24周。中途两组由于各种原因出组25例，最终对照组79例、维生素D组86例纳入分析。采用独立样本 t检验和秩和检验比较两组基线和干预后血清25-羟维生素D［25（OH）D］浓度、体重、体重指数、脂肪量、内脏脂肪面积、空腹血糖、空腹胰岛素及糖化血红蛋白（HbA_1c）等指标差异，采用稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）来评估IR程度，分析补充维生素D对肥胖患者减重效能和IR的影响。

结果

干预前两组血清25（OH）D浓度差异无统计学意义（ P>0.05）；干预后维生素D组血清25（OH）D浓度显著高于对照组［（30.90±7.55）比（16.00±4.34）μg/L］（t=-15.35；P<0.001）。干预后两组体重、体重指数、脂肪量、内脏脂肪面积、空腹血糖、空腹胰岛素、HbA_1c、HOMA-IR均显著低于干预前［对照组：（93.32±13.47）比（98.95±14.31）kg、（33.74±5.09）比（35.80±5.52）kg/m、（39.77±11.87）比（44.12±12.79）kg、（183.76±40.95）比（204.01±32.18）m、5.00（4.55，5.67）比5.24（4.68，6.42）mmol/L、16.78（13.94，24.30）比22.56（15.95，31.2）mU/L、5.55%±0.53%比6.05%±0.99%、4.11（3.14，5.57）比5.51（3.61，8.49）；维生素D组：（88.14±17.66）比（104.43±22.02）kg、（31.02±5.10）比（36.66±5.98）kg/m、（35.51±12.87）比（46.67±13.33）kg、（166.50±49.50）比（213.64±40.14）m、4.70（4.35，5.07）比5.17（4.77，6.30）mmol/L、13.18（9.87，18.84）比21.67（15.78，32.74）mU/L、5.43%±0.48%比6.21%±1.22%、2.88（1.99，4.21）比5.19（3.82，9.27）］，且维生素D组体重、体重指数、脂肪量、内脏脂肪面积、空腹血糖、空腹胰岛素、HOMA-IR均显著低于对照组［（88.14±17.66）比（93.32±13.47）kg、（31.02±5.10）比（33.74±5.09）kg/m、（35.51±12.87）比（39.77±11.87）kg、（166.50±49.50）比（183.76±40.95）m、4.70（4.35，5.07）比5.00（4.55，5.67）mmol/L、13.18（9.87，18.84）比16.78（13.94，24.30）mU/L、2.88（1.99，4.21）比4.11（3.14，5.57）］（均P<0.05）。干预后维生素D组IR缓解率显著高于对照组（37.3%比15.3%）（χ=8.071；P=0.002）。

结论

在限能量高蛋白饮食联合中等强度运动基础上补充维生素D，可显著提升肥胖伴维生素D缺乏患者的减重效能，并明显改善IR。

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